JPS5879971A - １−フエニルチオ−２−アミノプロパン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、すぐれた抗肥満作用および抗糖尿病作用を有
スる新規１−フェニルチオ−２−アミノプロパン誘導体
の製造法に関する。

さらに詳しくは、本発明は、式 〔式中、Ｒ１はハロゲンを、Ｒ２は水素またはハロゲン
を　Ｒ３はメチル、エチ／ｌ’またはヒドロキシエチル
を、Ｒ４はアシルをそれぞれ示す〕で表わされる化合物
を脱アシル反応に付すことを特徴とする式 〔式中の記号は−Ｆ記と同意義〕で表わされる１−フェ
ニルチオ−２−アミノプロパン誘導体の製造法である。

上記式（１）および（１）において、Ｒ１、Ｒ２で示さ
れるハロゲンとしてはフッ素、塩素あるいは臭素が挙げ
られ、Ｒ２がハロゲンであるとき、該ハロゲンはＲ１で
示されるハロゲンと同一でもあるいは異っていてもよい
。

本発明の方法を、その原料化合物の製造法とともに反応
式で示せば、下記のとおりである。

〔式中、Ｈｌ、　Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上記と同意義
であり、Ｘは脱離基を示す〕 上記式（１）、（ｆｉｌ）および（Ｖ）においてＲ４で
示されるアシルとしては、式 ％式％ 〔式中、Ｒ４′は低級アルギル、アリール、アラルキル
または一０Ｒｅ（Ｒ４“は低級アルキル、アリールもし
くはアラルキル）で示される基〕で表わされるものが好
ましい。Ｒ４’　、　Ｒ４／／　　としての低級アルキ
ルは、たとえばメチル、エチル、プロピル。

イソプロピル、ｎ−ヤ’：Ｉｒｖ　、　５ｅｅ−ブチル
、　ｔｅｒｔ−メチルなどの炭素数１−４のものが好ま
しい。

Ｒ４’　、　Ｒ４“　とじてのアリールはフェニルが好
−ましく、アラルキルはたとえばベンジル、フェネチル
、α−メチルベンジルなど炭素数７−８のフェニル−低
級（Ｃ１−２）−アルキルが好ましい。　４／もしくは
Ｒ４“がベンゼン環を含有する場合、該ベンゼン環上の
任意の位置にたとえばメチル、エチル、メトキシ、塩素
、臭素、二）ｐなどの置換基を有していてもよい。

〔ステップＡ）においては、２−アミノ−１−フェニル
チオプロ、パン誘導体（ＩＶ　）ヲ、Ｒ４，！＝しての
アシルに対応する酸ハライドもしくは酸無水物でアシル
化して化合物（Ｉ）を得る。このアシル化は、一般に溶
媒中で塩基の存在下に有利に進行する。かかる塩基の例
としては炭酸水素す）　ＩＪウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム。

トリエチルアミン、ピリジンなどが、溶媒の例とそれぞ
れ挙げられる。反応は通常−２０℃〜３０℃で有利に進
行するが、反応促進のために適宜加温してもよい。

Ｒ４が−ＣＯＯＲｅ（Ｒ’“は前記と同意義）で示され
る基である化合物（１）は、チオフェノール誘導体（Ｖ
ｌ）を化合物（Ｖ）と反応させる〔ステップＢ〕によっ
ても製造される。脱離基Ｘの好ましい例としては、たと
えば塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン；メタンスルホ
ニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシなどのアルキル−もしくはアリール−
スルホニルオキシ基などが挙げられる。化合物（ｖｌ）
と（Ｙ）の反応は、一般に塩基の存在下に適宜な溶媒中
で行なうのが好ましく、かかる塩基としては例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ［キシド
、ナトリウムエトキシドなどを好都合に用いることがで
きる。溶媒としては反応を阻害しないかぎりいかなるも
のでもよく、たとえばメタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドあるいはこれらの含水溶媒などを適宜選
択して行なうことができる。反応は０°−３０℃でも進
行するが、反応促進のためには溶媒の沸点付近まで加熱
して行なってもよい。本反応における（　Ｖｌ　）およ
び（Ｖ）の使用量はモル比で１：ｌでよく、いずれか一
方を適宜少過剰用いてもよい。

塩基の使用量は（■）１モルに対し１〜１．２モルを用
いるが、化合物（Ｖ）を酸付加塩（例、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩）の形で用いる時は、当該酸全
中和するだめの必要量を余分に加える。またＸが反応性
の比較的少ない塩素まだは臭累のときは、反応を促進す
るためヨー化ナトリウムまだはヨー化カリウムを化合物
（４）に対して０．１〜１モル当量を加えて反応を行な
ってもよい。

（ｓｔｅｐｃ）における化合物（１）のアルキル化反応
では、まず（ＩＩＩ）を無水の溶媒中適宜の塩基を用い
てアニオンとし、これに通常のアルキル化剤を反応させ
る。かかる塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
、カリウムｔ−ブトキシドなどが、また溶媒としてはジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエクンなどが適宜
用いられる。アルキル化剤としては通常のアルキル化反
応に用いられるものを使用することができ、たとえばＲ
３に対応するアルキルのハライド（例、クロリド、プロ
ミド、ヨーダイト）、硫酸エステル（例、ジメチルサル
フェート、ジエチルサルフェート）、スルホン酸エステ
ル（例、メタンヌルホネート、ベンゼンヌルホネート、
トルエンスルホネート）などが挙げられる。反応は通常
０〜４０℃で行なわれるが、反応速度をコントロールす
るためこれ以下あるいはこれ以上の温度で行なうととも
できる。

かくして生成した（１）はついで脱アシル反応に付すこ
とによυ化合物（’Ｉ）に導びくことかできる（　５ｔ
ｅｐ　Ｄ　）。本脱アシル反応は、酸（例、塩酸、臭化
水素酸、硫酸）まだはアルカリ（例、水酸化すトリウム
、水酸化カリウム、水酸化バリウム）による加水分解の
ほか、Ｒ４が一〇〇ＯＲ４“（Ｒ４“はアラルキルもし
くはｔ−ブチル）の場合は、それ自体ペプチド化学で公
知の脱保護反応を用いることにより容易に行なうことが
できる。すなわち臭化水素−酢酸を反応させることによ
りパ′がアラルキル基あるいはｔ−ブチＮ基のものが、
またｌ−ＩＪフルオロ酢酸あるいは塩化水素−有機溶媒
、塩化水素−酢酸を用いれば、Ｒがｐ−メトキシベンジ
ル基のものおよびｔ−ブチＮ基のものがそれぞれ除去さ
れる。なおこれらＲ４“がアラルキルまたはｔ−ブチＮ
基で示される場合の脱保護反応に際しては、副反応を抑
えるだめにアニソール、メルカプトエタノール、メチル
エチルスルフィドなどを加えて行なうと好結果が得られ
ることもある。

かくして生成される目的化合物（Ｉ）は、自体公知の手
段によシ遊離塩基の形であるいは酸付加塩の形で単離す
ることができる。たとえば遊離塩基は蒸留によシ、酸付
加塩は再結晶などにより精製採増することができる。酸
付加塩としては、生機酸塩およびたとえば酢酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、酸性フマール酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩
があげられる。

化合物（１）には、一般式（１）における※の給体配置
がＳ配置である光学活性体と、※の給体配置がＲ配置で
ある異性体とが存在するが、各異性体およびこれらの混
合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであ
り、所望により異性体を個別に製造することもできる。

たとえば、原料化合物（■）あるいは（Ｖ）として光学
活性体（Ｓ配置またはＲ配置）を用いることにより、対
応する異性体として（１）を得ることができるし、また
生成物が２種の異性体混合物の場合にはこねを通常の光
学分割方法、たとえば光学活性なカルボン酸（例、ｄ−
およびｅ−酒石酸、（１−およびｅ−リンゴ酸、ｄ−シ
ョウノウカルボン酸など）または光学活性なスルホン酸
（例、ｄ−ショウノウヌルホン酸など）との塩を生成さ
せ、再結晶により両異性体の塩に′まず分離し、さらに
遊離型の光学活性な（１）としだ後適宜の酸塩とするな
どの手段によシ、それぞれの異性体に分離Ｍｕすること
もできる。

かくして得られる光学活性な（１）のうち、一般にＳｌ
！！！ｉ３置の化合物の方が対応するＲ配置１ｑの異性
体に比較してより好ましい生理活性を示す。

本発明の化合物（１）およびその酸付加塩は、動物とり
わけ哺乳類（例、マウス、ラット、モルモット、ウサギ
、ネコ、イヌ、サル、ヒト）の摂食行動を抑制する作用
（摂食抑制作用）、耐糖力増強作用、インスリン過分泌
抑制作用、および炭水化物からの脂肪酸生合成を阻害す
る作用など、きわめて特異的な薬理作用を示す。肥満症
あるいは肥満を伴う糖尿病においては過食９体脂肪の増
加、高インメリン血症、耐糖力低下などが知られておシ
、したがって本発明の化合物はこれら肥満症および糖尿
病に対する有効な予防あるいは治療剤となる。また本発
明化合物は低毒性で、一般に摂食抑制剤に見られる重大
な副作用である中枢神経系の興奮作用も認められないの
で、長期にわたる治療にも安全に使用できる。また経口
投与でも吸収がよく、安定性にもすぐれているので、上
記の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬
学的に許賽される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末
、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの形態で経口的
または非経口的に安全に投与することができる。投与量
は哺乳動物の種類、状態、年令９体重ならびに投与ルー
トなどによっても異なるが、たとえば肥満症または糖尿
病予防治療剤として成人に経口投与する場合、１日祉約
０゜１〜６０ノＷ（／　／　ｋｇとりわけ約０．２〜２
０岬／１（ｇ程度が好ましく、この投与量を分割してほ
ぼ食事部間に服用するのが望捷しい。

なお本発明の化合物と類似の化合物として、ベルギー特
許Ａ　６５３１０１にはベンゼン環力硝Ｉ（置換の１−
フェニルチオ−２−アミノプロパン類（以下化合物（■
）と略記する）のみが具体的に記載され、血圧上昇作用
、血圧降下作用、抗てんかん作用を有すると記載されて
いるが、抗肥満作用、抗糖尿病作用については何ら記載
がない。捷だ南アフリカ特許Ａ　６７３１０８には下記
の式（Ｖｉｌｌ）テ示すレル１−　（４−クロロフェニ
ルチオ）−２＝アミノプロパンの Ｈ３ 抗抑うつ効果についての記載があるが、やはり抗肥満、
抗糖尿病作用については何ら記載されていない。本発明
者らの研究によれば、化合物（■）はまったく抗肥満あ
るいは抗糖尿病作用を示さず、また化合物（■）は、弱
い一過性の摂食抑制効果を示すのみで実用的価値がない
。しかるに、本発明の化合物（１）はベンゼン環のパラ
位という特定の位置にハロゲンという特定の置換基を有
し、かつ特定の２級アミン型構造を有することによシ、
強力でしかも持続性の抗肥満、抗糖尿病効果を奏するも
のである。

以下に本発明の化合物（１）のすぐれた有用性を示す薬
理試験の結果を例示する。

Ａ　マウスに対する摂食抑制作用 １日６時間の給餌（ＣＢ−２ｐｏｗｄｅｒ、日本タレア
）に７日間馴らし、摂食量が一定になった雄７週令のＮ
ＣＲマウス（１群６匹）を用い、８日目の給餌０．５時
間前に被検化合物５０ｑ／ｋｇを５％アラビアゴム溶液
に溶解して経口投与し、５％アラビアゴムのみを投与し
たコントロール群との間で摂食量を比較した。結果は第
１表に示すとお）であった。なお表中の数値はコントロ
ールを１００とした時の摂食率（パーセント）である。

第１表 表中、カッコの中にＮ８と示した丸のは統計学的に有意
差のないことを示す。その他の数１１αはすべてＰ＜０
．０２−０．００１で有意であった。

Ｂ　ラットに対する摂食抑制作用 ２４時時間音させた維７週令のＳｐｒａｇｕｅ　−Ｄａ
ｗｌａｙラット（１群６匹）に被検化合物２０１ｙ／ｋ
ｇを蒸留水にとかして強制経口投与し、０．５時間後か
ら給ｆｊｇ　（ＣＥ−２ｐｏｗｄｅｒ　）を開始、１お
よび２時間後の摂食軟を測定し、蒸留水のみを投与した
コントロール群と比較した。結果は第２表に示すとおり
であった。なお表中の数値はコントロールを１００とし
た時の摂食率（パーセント）である。

第２表 Ｃラットにおける耐糖力増強作用 ２４時間絶食させた７週令雄Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗ
ｌｅｙラット（１群５匹）に蒸留水に溶かした被検化合
物を経口投与し、３０分後にグルコース（３ｇ／ｋｇ）
を経口投与し、その３０分後に尾静脈から採取した血液
のグルコースを測定した。蒸留水のみを投与したコント
ロール群の値を１００として表わし、その結果を第３表
に示す。

第３表 ※※Ｐ＜０．００１　、※Ｐ＜０．０５Ｄ　ラットにお
けるインスリン過分泌抑制作用２４時聞納食させた７週
令雄Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙラット（１群５匹
）に蒸留水に溶かした（Ｓ）−１−（４ニクロロフェニ
ルチオ）−２−メチルアミノプロパン・フマールｍ１ｍ
ｋｌ、ｓ。

１０　、２０ｗｌ／ｋｇ経口投与し、３０分後にグルコ
ース（３ｇ／ｋｇ）を経口投与し、その３０分後に尾静
脈から採取した血液から血漿を分離しインスリンを測定
した。蒸留水のみを投与したコントロール群の値を１０
０として表わした。

第４表 Ｅ　脂肪酸合成抑制効果 １日６時間の給餌（（Ｊニー２　ｐｏｗｄｅｒ、日本タ
レア）に１０日間馴らした７週令の雄８ｐｒａｇｕｅ　
−Ｄａｗｌｅｙラット（１群５匹）に蒸留水に溶かしだ
１−（４−クロロフェニルチオ）−２−メチルアミノプ
ロパン・フマール酸塩ヲ２０４’／ｋｇ経口投与し、３
０分後にグルコース−Ｕ−Ｃ（８５μＣ１／３ｇ／ｋｇ
）を経口投与し、６０分後に層殺し、肝および副畢丸脂
肪組織中の脂肪酸への放射能のとりこみを測定した。被
験化合物の代りに蒸留水を投与した対照群に対する抑制
率は肝では、４６．６％、副畢丸脂肪組織では、５８．
８％であった。

Ｆ　急性毒性（ＬＤ５ｏ） ８週令雄ＩＣＲマウス（１群８匹）に（Ｓ）−１−（４
−クロロフェニルチオ）−２−メチルアミノプロパン・
フマール酸塩を水溶液として経［］投与（５００，７５
０，１０００，１２５０および１５００９／ｋｇ）した
。５日間飼育観察し、ＬＤｂｏ値をプロビット法により
計算した。

ＬＤ５ｏ＝　　１０７０！Ｉｖ／ｋｇ 以下に本発明を参考例および実施例によってさらに具体
的に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定されるも
のではない。

参考例／ （１）水素化ホウ素ナトリウム（１，３６ｇ）と乾燥ジ
オキサン（２０ｍｌ　）の混合物中に、水冷下かき混ぜ
なからＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン（４，
４６ｇ）の乾燥ジオキサン（１０１ｍｌ）溶液を滴加し
た。ついでこれに三フッ化ホー素エチルエーテル（６，
２ｇ／）の乾燥ジオキサン（１０ｇｌ）溶液を滴加し、
水冷下に１時間かき混ぜた。水および酢酸を加えて酸性
とした後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出しだ。酢酸エ
チル層は水、重ソー水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、氷冷したイソプロ
ピルエーテルから結晶化し、（Ｓ）−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノプロパノール（２６７０ｇ）を？４
た。イソプロピルエーテルから再結晶し、無色針状晶を
得た。融点７７−７８℃〔α〕甘せ４．７°（０＝２．
０．メタノール）元素分析値　Ｃ□、Ｈよ、ＮＯ３ 計算（１１ｉ　　Ｃ６３，１４，Ｈ７，２３，Ｎ　６．
６９実験ｆｉｌ　　ｅ　６３．０８．　Ｈ７，０９，Ｎ
　６．５４（２）（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノプロパノ−／Ｌ／（２，０９ｇ）、ジクロルメ
タン（２０ａ＋ｌ）、）リエチルアミン（１，６８ｍ／
）の混合溶液中に、メシルクロリド（０，９２ｍ／）を
氷−食塩で冷却下に滴加した。４０分間冷却下にかき混
ぜた後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去した。残留結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗
浄しく５）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（２−メ
シルオキシ−１−メチル）エチルアミン（２，４ｇ）を
得だ。メタノールから再結晶し無色プリズム晶を得た。

融点１（）４−１０５℃　〔α〕管−１９，３°（Ｑ−
２，１，メタノ−／Ｉ／） 元素分析値　Ｃ工、Ｈ１７ＮＯ５Ｓ 計算値　Ｃ５０，１６，Ｈ５，９６，Ｎ　４．８７実験
値　Ｃ５０，０４，Ｈ５，７１，Ｎ　４．５９参考例λ （１）　　Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−アブニンエチ
ルエステル（１８，９ｇ）のエタノール（１００ｍｌ　
）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４，５６ｇ）を加え
、室温で４時間かき混ぜた。アセトンを滴下して過剰の
試薬を分解後洗でん物が溶解するまで水を加え、さらに
酢酸を酸性となるまで加えた。溶媒を留去し、残留物を
水に溶解した後食塩を飽和するまで加えジクロルメタン
で抽出した。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、
（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノプロパノールの
油状物（１３，４ｇ）を得た。

（２）　　（１）で得た油状物（ｘ３．４ｇ）をジクロ
ルメタン１５０＋ｔに溶解し、トリエチルアミン（１４
ｄ）を加えた後氷−食塩で冷却し、かき混ぜながらメシ
ルクロリド（７，８ｇ／）を滴加した。４０分かき混ぜ
た後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留物をイソプロピルエーテルで結晶化させ（
Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−（２−メシルオキシ−
１−メチ／Ｌ／）エチルアミンの結晶を得た。収量１８
．３ｇ、一部イツブロバノールから再結晶し無色針状晶
を得た。

融点６３−６４℃、　ＣＱ’：Ｊ２ｒ）’　−３６，７
°（ｃ＝２．メタノ−／Ｉ／） 元素分析値　Ｃ７Ｈ１５Ｎ０５Ｓ 計算値　Ｃ３７，３２，Ｈ６，７１，Ｎ　６．２２実験
値　Ｃ３７，４７，ｆ（６，８２，Ｎ　６．３１参考例
３ （１）Ｌ−アラ二ノー／Ｌ／（１６ｇ）を４８％臭化水
素酸（８０ｍｌ　）に溶解し、油浴上反応液を徐々に蒸
留しながら加熱した。４時間で４５ｇｔが蒸留された。

４０ｄの４８％臭化水素酸を追加し、さらに６時間で２
０ｍ１を蒸留した。最後に減圧で反応液を濃縮乾固し、
アセトン（５０＋ｌ）およびペンを吸湿性の半固体状物
質として得た。収′Ｍ、３５ｇ。

氷晶はこれ以上精製せずにつぎの反応に用いた。

（２）ｐ−クロロチオフェノール（１４，５ｇ）。

メタノ−ｚＬ／（８０ｍ／）、２８％ナトリウムメトギ
シド・メタノール溶液（４５ｍｌ）の混合物中に、かき
混ぜながら上記（２）で得た（Ｓ）−２−アミノプロピ
ルプロミド・臭化水素酸塩（２８，４ｇ）のメタノール
（６０ｍｌ）溶液を滴加した。室ン晶でさらに２時間か
き混ぜた後溶媒を留去し、水（５０（１＋／）で希釈し
た。塩酸を加えて酸性とし、エチルエーテルで洗浄して
可溶分を除いた後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で強
アルカリ性としだ。

析出した油状物をエチルエーテルで抽出し、エチルエー
テル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去しく５）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニ
ルチオ）プロパンを油状物として得だ。減圧蒸留で精製
し、沸点１３５−１３７℃（０、５＋ｎｍＨｇ　）の油
状物を得た。収量１４゜６　ｇ、、Ｃａ３％”　＋３２
．３°　（ｃ＝２．）ＩＩ／　−／ｌ／）元素分析値　
Ｃ９Ｈよ、ＣｌＮ５ 計算値　Ｃ５３，５９，Ｈ６，０帆Ｎ６．９４実験値　
Ｃ５３，５９，Ｈ６，０３，Ｎ　７．０６実施例／ （１）ｐ−クロロチオフェノール（０，７２ｇ）。

（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（２−メシル
オキシ−１−メチル）エチルアミン（１゜４４８）ｌヨ
ー化ナトリウム（０，２ｇ）、メタノ−＃（１５ｍ／）
および２８％ナトリウムメトキシド／メタノール（１，
０ｇ）の混合物を室温で４時間、さらに還流下で２時間
かき混ぜた後メタノールを留去した。水を加え、エチル
エーテルで抽出し、エチルエーテル層は水酸化ナトリウ
ム溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、ヘギサンを加え（Ｓ）−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−クロロフェニ
ルチオ）プロパンの結晶（１，３０ｇ）を得だ。イソプ
ロピルエーテルから再結晶し無色プリズム晶を得た。融
点６６−６’１〔α〕皆＋５３．７°（Ｃ−２，Ｏｌメ
タノール）元素分析値　Ｃ１７Ｈよ８ＣＩＮＯ２Ｓ計算
値　Ｃ６０，８０，Ｈ５，４０，Ｎ　４．１７実験値　
Ｃ６０，８１，Ｈ５，２４，Ｎ　４．０９（２）（Ｓ）
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−ク
ロロフェニルチオ）プロパン（１，０ｇ）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（６１１１）溶液に、かき混ぜなが
ら水素化ナトリウム（６０％油性、ｏ、ｉ２ｇ）を加え
、４０分間かき混ぜた。ついでこれを氷冷し、ヨー化メ
チル（０゜２ｇ＋／）を滴加し水冷下に１５分、室温で
３０分かき混ぜた。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機
層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去すると（Ｓ　）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）メチルアミノ−１−（４−クロロフェニルチオ）プ
ロパンの油状物（０，９０ｇ）ｔ−得た。

（３）　　（Ｓ　）　−２−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）メチルアミノ−１−（４−クロロフェニルチオ
）プロパン（０，７ｇ）、酢酸（１ｍｌ　）　、アニソ
ール（１ｍ？）の混合物中に、水冷下かき混ぜながら２
５％臭化水素／酢酸（３，５ｍ１）を滴加した。２．５
時間かき混ぜた抜水を加え、エチルエーテルで抽出した
。有機層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去しく５）−１−（４−クロロフェニルチオ）−２
−メチルアミノプロパンの油状物（０，４ｇ）を得た。

本油状物をエタノール（５ｇ／）に溶解し、フマール酸
（０゜１２ｇ）のエタノール（３コｌ）溶液を加え、さ
らにイソプロピルエーテルを加えて析出結晶をろ取し、
（ｓ）−１−（４−クロロフェニルチオ）−２−メチル
アミノプロパン・フマール酸４（０゜５０ｇ）をｉだ。

イソプロパノ−ルーエチルエーテルから再結晶し無色結
晶を得た。融点１３８−１３９℃　〔α〕菅＋１２．４
°（Ｑ＝２．０．メタノール） 元素分析値　Ｃ１ｏＨ１４ｃｌＮＳ−％ｃ４Ｈ４ｏ４計
算値　Ｃ５２，６４，Ｈ５，８９，Ｎ　５．１２突験値
　Ｃ５２，５１，Ｈ６，０１，Ｎ　５．１２実施例λ （１）金属ナトリウム（０，４６ｇ）をエタノール（４
０＋ｗｔ）に溶解した後、これにｐ−クロロチオフェノ
ール（２，８９ｇ　）、（Ｓ　）　−Ｎ−エトキシカル
ボニル−（２−メシルオキシ−１−メチル）エチルアミ
ン（４，５ｇ）およびヨー化ナトリウム（０，３ｇ）を
加え室温で２時間かき混ぜた。

水を加えて析出結晶をろ取し、（ｓ）−１−（４−クロ
ロフェニルチオ）−２−エトキシカルボニルアミノプロ
パン（４，Ｉｇ）を得た。イソプロピルエーテルから再
結晶すると無色針状晶を得た。

融点６９−７０℃　Ｃａ〕２Ｄ’＋３７．１°（ｃ＝２
．メタノール） 元素分析ｆｌＩｔＣ１２Ｈ１６ＣＩＮＯ２Ｓ計算値　Ｃ
５２，６４，Ｈ５，８９，Ｎ　５．１２実験値　Ｃ５２
，８７，Ｈ５，７３，Ｎ　５．１４（２）（Ｓ）−２−
アミノ−１−（４−クロロフェニルチオ）プロパン（１
，０１ｇ）、ジクロルメタン（６４１／）、炭酸ナトリ
ウム（０，６ｇ）、水（６ｄ）の混合物に、水冷下にか
き混ぜながらクロル炭酸エチル（０−４９ｇｔ）を滴加
した。さらに水冷下に３０分かき混ぜた後ジクロルメタ
ン層を分取し、希塩酸９重そう水、水で順次洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去しヘキサンか
う結晶化して（Ｓ）−１−（４−クロロフェニルチオ）
−２−エトキシカルボニルアミノプロパンの結晶を得た
。収量１．０８ｇ　　一点７０３ −７０．５℃　（ａ）　Ｄ　＋　３６．９°（Ｑ＝１．
メタノール　） 氷晶は上記（１）で得た化合物とＩＲおよびＮＭＲスペ
クトルで合致した。

（３）　　（Ｓ　）　−１−（４−クロロフェニルチオ
）−２−エトキシカルボニルアミノプロパン（２，７４
ｇ）のＨ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液
に、かき混ぜながら水素化す）　ＩＪウム（６０％油性
、０．４４ｇ）を少しずつ加え、３０分かき混ぜた。つ
いでこれを氷冷し、ヨー化メチル（０，６８ｍ／）を滴
加し水冷下で３時間、室ｎ１＾で１時間かき混ぜた。氷
水（１５０ｍ／）中に注ぎエチルエーテルで抽出した。

抽出液は水洗後無水１ｉ４ｆｆ酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を留去すると（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル
チオ）−２−（Ｎ−エトキシカルボニル）メチルアミノ
プロパンの油状物を得た。

（４１（３）で得だ油状物全量に４８％臭化水素酸（８
ｓｌ）を加え１時間加熱還流後、減圧で臭化水素酸を留
去した。残留物は水に溶解し、エチルエーテルで洗浄後
水層を固体の重そうおよび水酸化ナトリウム水溶液を用
いてアルカリ性とし、工ｆｌＬ’エーテルで抽出した。

抽出液は水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去し、（ｓ）−ｉ−（４−クロロフェニルチオ）−２−
メチルアミノプロパンの油状物（１１，７１ｇ）を得た
。水油状物にフマール酸（ｏ、　　４６ｇ）のエタノ−
／Ｌ／（８ｍｌ）熱溶液を加えて溶解後ｍ縮し、イソプ
ロピルエーテルを加えて析出結晶をろ増し、（Ｓ）−１
−（４−クロロフェニルチオ）−２−メチルアミノプロ
パン・フマール酸塩（２，０３ｇ）を得た。

イソプロパツールから再結晶し無色結晶（１，８６ｇ）
を得た。融点１４０　１４２　Ｃ、（ａ）２Ｄ３＋１２
．２°（Ｑ＝２．メタノール） 氷晶は赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルで
、実施例／で得た化合物と完全に一致した。

実施例３ （１）　　（Ｓ）’−２−アミノー１−（４−クロロフ
ェニルチオ）プロパン（２，０ｇ）のピリジン（８ｓｌ
　）溶液中に、水冷下に無水酢酸（３ｍｌ　）を滴加し
た。混合物をついで室温で１時間放置し、氷水で希釈後
エチルエーテルで抽出しだ。エチルエーテル層は希硫酸
９重そう水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、ヘキサンヲ加よると（８）−
２−アセタミｌ’−１−（４−クロロフェニルチオ）プ
ロパンが結晶トして得られた。収量２．１８ｇ０イソプ
ロピルエーテルから再結晶し無色プリズム晶を得た。１
融点８８−８９℃、〔α〕着＋１７．６°ＣＣ＝２．メ
タノール　） 元素分析値　Ｃ１１Ｈ１４ＣＩＮＯ８ 計算値　Ｃ５４，２０，Ｈ５，７９，Ｎ　５．７５実験
値　Ｃ５４，２３，Ｈ５，７４，Ｎ　５．７１（２）（
８）−２−アセタミド−１−（４−クロロフェニルチオ
）プロパン（２，４４ｇ）のジメチルホルムアミド（２
０ｇ／）溶液に、かき混ぜながら６０％油性水素化ナト
リウム（ｏ、　４４ｇ）を少しずつ加え、室温で１時間
かき混ぜた。つぎにこれを氷冷し、かき混ぜなからヨー
化メチル（０゜６８＋ｗ／）を滴加し、さらに２時間水
冷下にかき混ぜた。反応液を氷水（２００ｇ／）に注ぎ
エチルエーテルで抽出しだ。エチルエーテル層は水洗後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して（Ｓ
）−２−（Ｎ−メチルアセタミド）−１−（４−クロロ
フェニルチオ）プロパンの粗油状物を得た。これに濃塩
酸（１５ｍｌ）を加え、かき混ぜながら２８時間加熱逮
流した。水で希釈し、エチルエーテルで洗浄後、水層を
水酸化ナトリウムでアルカリ性としエチルエーテルで抽
出した。抽出面は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を留去した。残留油状物（１，０９ｇ）にフマー
ルｄ（２９３〜）の熱エタノール（６ｍｌ　）溶液ヲ加
えて溶かし濃縮後、イソプロピルエーテルを加えて析出
結晶をろ取した。収量１．３９ｇ０これをイソプロパツ
ールから再結晶し、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル
チオ）−２−メチルアミノプロパン・フマール酸塩の無
色結晶を得た。収量１．２７ｇｏ融点１４０．５−１４
２℃　〔α〕曾＋１２．１°（ｃ＝２．メタノール） 水晶は赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルで
、実施例／で得だ化合物と完全に一致した。

実施例グ〜／２ 上記実施例／〜３と同様にして下記の化合物が製造され
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 〔式中、Ｒ１はハロゲンを、Ｒ２は水素またはハロゲン
   を　Ｒ３はメチル、エチルまたはとドロキシエチルを、
   Ｒ４はアシルをそれぞれ示す〕で表わされる化合物を脱
   アシル反応に付すことを特徴とする式 〔式中の記号は上記と同意義〕で表わされる１−フェニ
   ルチオ−２−アミノプロパン誘導体の製造法。