JPS5883695A - 純粋な６，６−ジヨ−ドペニシラン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６，６−ジヨードペニシラン酸を製造するため
の改良方法に関する。より詳細にはヨウ素の存在下に６
−β−アミノペニシラン酸をジアゾ化し、得られた生成
物をアルカリ金属ヨウ化物水溶液で洗うことからなる方
法に関する。純粋な６．６−ンヨードベニシラ／酸にも
関する。

もつともよく知られもつとも広く使用される抗菌剤群は
β−ラクタム抗生物實である。該〃−ラクタム抗生物質
、すなわちペニシリン類およびセファロスポリン類は広
く使用されているが、特定のペニシリンおよびセファロ
スポリンがβ−ラクタマーゼ、すなわちペニシリンおよ
びセファロスポリンのβ−ラクタム環を開裂して抗菌活
性に欠ｉ％生成物にする酵素を産生ずる微生物に対して
活性がないとと・う事実がなければもっと多く使用でき
るであろう。

β−ラクタマーゼ阻害剤として知られる特定の物質はβ
−ラクタマーゼを阻害する能カケ有し、ペニシリン又は
セファロスポリンと組合せて使用すると該ペニシリン又
はセファロスポリンのβ−ラクタマーゼ産生菌に対する
抗閑効カを増強させる。

Ｃ１ａｙｔｏｎ、　Ｊ　　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　Ｐ
ａｒｔ　Ｃ、２１２８（１９６９）に・はヨウ化ナトリ
ウムの存在下に６−β−アミノペニシラン酸ヲ・ジアゾ
化すると５５％の６，６−ジヨードペニシラン酸および
４５％の６−α−ヨードペニシラン酸からなる粗生成物
を生成することが報告されている。

°　英国特許出願第２．０５１，０４６Ａ号（１９８１
年１月１４日公告）は６−β−アミノペニシラン酸をヨ
ウ素の存在下にジアゾ化することによって６．６−ジヨ
ードペニシラン酸およびそのモルホリン塩を製造するこ
とを開示している。生成物をチオ硫酸ナトリウム水溶液
で洗うことによって未反応ヨウ素を除去し、得られた生
成物を約６０％の収率でそのモルホリン塩に転化した。

このようにして生成した６、６−ジヨードペ二シラン酸
モルホリン塩を６，６−ジヨードペニシラン酸ジメチル
スルホキシド溶媒和物に転化する−とも報告されている
。

純粋な６．６−ジヨードペニシラン酸自体の製造は上記
特許出願には開示されていない。

臭素の存在下６−β−アミノペニシラン酸をジアゾ化し
、この反応生成物から未反応および／または過剰の臭素
を除去することにより６．６−ジブロムペニシラン酸を
製】青することは１９８０年１１月５日に公告された英
国特許出願第２，０４５゜７５５Ａ！こ開示されている
。

もちろん臭素の代りにヨウ素を使用して英国特許出願第
２．０４５．７５５　Ａの方法の類似方法で６．６−ジ
ヨードペニシラン酸を製造しても収率は低い。最小限の
時間で重亜硫酸による処理を行うのに失敗すると生成物
の分解ヲ生せしめるたけである。

純粋の６．６−ジヨードペニシラン酸は、６−β−アミ
ノペニシラン酸をヨウ素の存在下にジアゾ化し、これ？
アルカリ金属ヨウ化物水浴液で洗うことにより該方法の
生成物から元素状ヨウ素を除去することによって４Ｊ！
！造できることが見出されたのは予期せざる驚くべきこ
とであった。

この発明の方法は６−β−アミノペニシラン酸Ｃ６−Ａ
ＰＡ）ｆ酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、ジエチ
ルエーテル、ジイングロビルエーテル等の反応不活性溶
媒中で約θ℃〜約ｌθ℃でヨウ素の存在下に硫酸および
亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾ化することからな
る。この亜硝酸す）　ＩＪウムは固体の形または水溶液
の形で使用できる。６−　Ａ　Ｐ　Ａ　：　ＮａＮＯ２
：　Ｉｔのモル比約ｌ：２：１〜約１：２：８が一般に
使用される。もつと高い比率でヨウ素を使用することも
できるが何の利益もない。所望の生成物の至適収量のた
めには上述の割合が特に効果的である。

ヨウ素は固体の形または溶液の形で酢酸エチル、ジエチ
をエーテルまたは塩化メチレン等の適当な反応不活性溶
媒中で添加できる。

ヨウ素の存在下に上記ジアゾ化の反応生成物は有機相を
分離しそれを蒸発させることによって反応混合物から回
収される。通常黄褐色ないし赤茶色の固体である残渣を
一般にヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムのような
アルカリ金属ヨウ化物の水浴液でスラリー化することに
より洗った。

コノ段階は所望の６°、６−ジヨート７ニシランｒｌｌ
の分解なしに未反、応および／または過剰のヨウ素全う
まく除去する。

充分なアルカリ金属ヨウ化物水浴液全使用して上記反応
生成物がすべての色がなくなることによって証明される
ようにすべてのヨウ素が反応生成物から完全に除去され
る。アルカリ金属ヨウ化物水溶液の濃度は臨界的ではな
い。５％〜２５％ｗ／ｖの濃度範囲はヨウ素を除去する
のに非常に効果的である。これよりもつと高濃度あるい
はもつと低い濃度も使用できるが、もつと為濃度を使用
するとさらに脱ヨウ素化生成物を洗う必要がある。

特に大きな規模の操作のために低い濃度を使用すると不
必要に大量の液体を使用しなければならな（ゝ０ アルカリ金属ヨウ化物水浴液による洗浄は一般（こ便宜
のために室温で行われる。しかし、温度は臨界的ではな
く、この段階は約θ℃〜１００℃のいずれかの温度で行
なうことができる。この範囲の上限または下限の温度は
便宜と経済的理由のために避ける。

Ｃ１ａｙｔｏｎＣ前出の文献））こよって生成された６
、６−ジヨードペニシラン酸とは反対に、この発明の方
法によって生成される６、６−ジョードペニシラン酸は
６−モツヨードペニシラン酸がな（・０さらに、本発明
の方法は上記文献に報告されたものより上記６，６−シ
ョート化合物の収率を改善したものである。

６．６−ジヨードペニシラン酸はベルギー特許第８８２
．０２７号（１９８０年９月８日月こ開示されたように
、トリ（ｎ−ブチル）錫ヒドリドのような有機錫水素化
物によって０°〜１１Ｏ℃の温度で還元することｌこよ
って６−β−ヨードペニシラン酸、すなわちβ−ラクタ
マーゼ阻害剤に転化される。

例　　Ｌ　　６，６−ジヨードペニシラン酸θ℃の酢酸
エチル（２８５ｍ／）中ヨウ素（１０５，６Ｆ、４１６
ミリモル）の溶液に２．５ＮＨ２ＳＯ＜　（１２４，５
ａｔ”）を１０分かけて添加した。

次（ζで亜硝酸ナトリウム（１９，１７Ｆ、２７９ミリ
モル）を温度を０℃に維持しながら２０分間かけて添加
した。６−β−アミノペニシラン酸（８０，Ｏｆｌ　１
８８．１ミリモル）を反応混合物に８０分かけて０〜５
℃で添加した。得られた混合物を１５分間０℃で奎拌し
、酢酸エチル（２８５ｍｌ　）を０℃で添加し、この混
合物を珪藻土を通して一過した。酢酸エチル層をＰ液か
ら分離し、硫酸マダネシウムで乾燥１〜、次いで真空蒸
発させた・固体残渣を２０分間室温で１０％ヨウ化ナト
リウム水浴液（５００ｉＪ）中でスラリー化し、固体を
　　　。

Ｐ取した。この固体を水（５００＋＋＋ｌ）中でスラリ
ー化し、スラリー１’過し、ヨウ１ヒナトリウムおよび
水による洗浄を繰返した。固体を室温で真空乾燥した。

収量−４４，５Ｆ　（収率７１％）；融点１２８〜１８
２℃ （８１１−Ｃｓ−Ｈ）、４．４５　（ｓ　、　Ｉ　　Ｃ
ａ−Ｈ）、１．７０および１．５５　（ｓ　、　６　Ｃ
Ｈｓ）例　　　２ ２７９ミリモル（７ｏ、４１のＩ２を１史用して上記方
法を繰返しても例１と実質的に同じ結果が得られた。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）６−β−アミノペニシラン酸をヨウ素の存在下に
   ジアゾ化することによって６．６−ジヨードペニシラン
   酸を製造し、得られた６、６−ジヨードペニシラン酸を
   アルカリ金属ヨウ化物水溶液で洗うことからなる純粋な
   ６，６−ジヨードペニシラン酸の製造方法。
2. （２）該アルカリ金属ヨウ化物がヨウ化ナトリウムであ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。
3. （３）　　該アルカリ金属ヨウ化物がヨウ化カリウムで
   ある特許請求の範囲第１項記載の方法。