JPH0310633B2 - - Google Patents
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- JPH0310633B2 JPH0310633B2 JP57153361A JP15336182A JPH0310633B2 JP H0310633 B2 JPH0310633 B2 JP H0310633B2 JP 57153361 A JP57153361 A JP 57153361A JP 15336182 A JP15336182 A JP 15336182A JP H0310633 B2 JPH0310633 B2 JP H0310633B2
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- Japan
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- acid
- iodine
- diiodopenicillanic
- alkali metal
- iodide
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は６，６−ジヨードペニシラン酸を製造
するための改良方法に関する。より詳細にはヨウ
素の存在下に６−β−アミノペニシラン酸をジア
ゾ化し、得られた生成物をアルカリ金属ヨウ化物
水溶液で洗うことからなる方法に関する。純粋な
６，６−ジヨードペニシラン酸にも関する。
するための改良方法に関する。より詳細にはヨウ
素の存在下に６−β−アミノペニシラン酸をジア
ゾ化し、得られた生成物をアルカリ金属ヨウ化物
水溶液で洗うことからなる方法に関する。純粋な
６，６−ジヨードペニシラン酸にも関する。
もつともよく知られもつとも広く使用される抗
菌剤群はβ−ラクタム抗生物質である。該β−ラ
クタム抗生物質、すなわちペニシリン類およびセ
フアロスポリン類は広く使用されているが、特定
のペニシリンおよびセフアロスポリンがβ−ラク
タマーゼ、すなわちペニシリンおよびセフアロス
ポリンのβ−ラクタム環を開裂して抗菌活性に欠
ける生成物にする酵素を産生する微生物に対して
活性がないという事実がなければもつと多く使用
できるであろう。
菌剤群はβ−ラクタム抗生物質である。該β−ラ
クタム抗生物質、すなわちペニシリン類およびセ
フアロスポリン類は広く使用されているが、特定
のペニシリンおよびセフアロスポリンがβ−ラク
タマーゼ、すなわちペニシリンおよびセフアロス
ポリンのβ−ラクタム環を開裂して抗菌活性に欠
ける生成物にする酵素を産生する微生物に対して
活性がないという事実がなければもつと多く使用
できるであろう。
β−ラクタマーゼ阻害剤として知られる特定の
物質はβ−ラクタマーゼをを阻害する能力を有
し、ペニシリン又はセフアロスポリンと組合せて
使用すると該ペニシリンン又はセフアロスポリン
のβ−ラクタマーゼ産生菌に対する抗菌効力を増
強させる。
物質はβ−ラクタマーゼをを阻害する能力を有
し、ペニシリン又はセフアロスポリンと組合せて
使用すると該ペニシリンン又はセフアロスポリン
のβ−ラクタマーゼ産生菌に対する抗菌効力を増
強させる。
Clayton.J.Chem.Soc.，Part Ｃ，2123（1969）
にはヨウ化ナトリウムの存在下に６−β−アミノ
ペニシラン酸をジアゾ化すると55％の６，６−ジ
ヨードペニシラン酸および45％の６−α−ヨード
ペニシラン酸からなる粗生成物を生成することが
報告されている。
にはヨウ化ナトリウムの存在下に６−β−アミノ
ペニシラン酸をジアゾ化すると55％の６，６−ジ
ヨードペニシラン酸および45％の６−α−ヨード
ペニシラン酸からなる粗生成物を生成することが
報告されている。
英国特許出願第2051046A号（1981年１月14日
公告）は６−β−アミノペニシラン酸をヨウ素の
存在下にジアゾ化することによつて６，６−ジヨ
ードペニシラン酸およびそのモルホリン塩を製造
することを開示している。生成物をチオ硫酸ナト
リウム水溶液で洗うことによつて未反応ヨウ素を
除去し、得られた生成物を約60％の収率でそのモ
ルホリン塩に転化した。このようにして生成した
６，６−ジヨードペニシラン酸モルホリン塩を
６，６−ジヨードペニシラン酸ジメチルスルホキ
シド溶媒和物に転化することも報告されている。
公告）は６−β−アミノペニシラン酸をヨウ素の
存在下にジアゾ化することによつて６，６−ジヨ
ードペニシラン酸およびそのモルホリン塩を製造
することを開示している。生成物をチオ硫酸ナト
リウム水溶液で洗うことによつて未反応ヨウ素を
除去し、得られた生成物を約60％の収率でそのモ
ルホリン塩に転化した。このようにして生成した
６，６−ジヨードペニシラン酸モルホリン塩を
６，６−ジヨードペニシラン酸ジメチルスルホキ
シド溶媒和物に転化することも報告されている。
純粋な６，６−ジヨードペニシラン酸自体の製
造は上記特許出願には開示されていない。
造は上記特許出願には開示されていない。
臭素の存在下６−β−アミノペニシラン酸をジ
アゾ化し、この反応生成物から未反応および／ま
たは過剰の臭素を除去することにより６，６−ジ
ブロムペニシラン酸を製造することは1980年11月
５日に公告された英国特許出願第2045755Aに開
示されている。
アゾ化し、この反応生成物から未反応および／ま
たは過剰の臭素を除去することにより６，６−ジ
ブロムペニシラン酸を製造することは1980年11月
５日に公告された英国特許出願第2045755Aに開
示されている。
もちろん臭素の代りにヨウ素を使用して英国特
許出願第2045755Aの方法の類似方法で６，６−
ジヨードペニシラン酸を製造しても収率は低い。
最小限の時間で重亜硫酸による処理を行うのに失
敗すると生成物の分解を生ぜしめるだけである。
許出願第2045755Aの方法の類似方法で６，６−
ジヨードペニシラン酸を製造しても収率は低い。
最小限の時間で重亜硫酸による処理を行うのに失
敗すると生成物の分解を生ぜしめるだけである。
純粋の６，６−ジヨードペニシラン酸は、６−
β−アミノペニシラン酸をヨウ素の存在下にジア
ゾ化し、これをアルカリ金属ヨウ化物水溶液で洗
うことにより該方法の生成物から元素状ヨウ素を
除去することによつて製造できることが見出され
たのは予期せざる驚くべきことであつた。
β−アミノペニシラン酸をヨウ素の存在下にジア
ゾ化し、これをアルカリ金属ヨウ化物水溶液で洗
うことにより該方法の生成物から元素状ヨウ素を
除去することによつて製造できることが見出され
たのは予期せざる驚くべきことであつた。
この発明の方法は６−β−アミノペニシラン酸
（６−APA）を酢酸エチル、塩化メチレン、トル
エン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル等の反応不活性溶媒中で約０℃〜約10℃でヨウ
素の存在下に硫酸および亜硝酸ナトリウムと反応
させてジアゾ化することからなる。この亜硝酸ナ
トリウムは固体の形または水溶液の形で使用でき
る。６−APA：NaNO2：I2のモル比約１：２：
１〜約１：２：３が一般に使用される。もつと高
い比率でヨウ素を使用することもできるが何の利
益もない。所望の生成物の至適収量のためには上
述に割合が特に効果的である。
（６−APA）を酢酸エチル、塩化メチレン、トル
エン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル等の反応不活性溶媒中で約０℃〜約10℃でヨウ
素の存在下に硫酸および亜硝酸ナトリウムと反応
させてジアゾ化することからなる。この亜硝酸ナ
トリウムは固体の形または水溶液の形で使用でき
る。６−APA：NaNO2：I2のモル比約１：２：
１〜約１：２：３が一般に使用される。もつと高
い比率でヨウ素を使用することもできるが何の利
益もない。所望の生成物の至適収量のためには上
述に割合が特に効果的である。
ヨウ素は固体の形または溶液の形で酢酸エチ
ル、ジエチルエーテルまたは塩化メチレン等の適
当な反応不活性溶媒中で添加できる。
ル、ジエチルエーテルまたは塩化メチレン等の適
当な反応不活性溶媒中で添加できる。
ヨウ素の存在下に上記ジアゾ化の反応生成物は
有機相を分離しそれを蒸発させることによつて反
応混合物から回収される。通常黄褐色ないし赤茶
色の固体である残渣を一般にヨウ化ナトリウムま
たはヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化
物の水溶液でスラリー化することにより洗つた。
この段階は所望の６，６−ジヨードペニシラン酸
の分解なしに未反応および／または過剰のヨウ素
をうまく除去する。
有機相を分離しそれを蒸発させることによつて反
応混合物から回収される。通常黄褐色ないし赤茶
色の固体である残渣を一般にヨウ化ナトリウムま
たはヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化
物の水溶液でスラリー化することにより洗つた。
この段階は所望の６，６−ジヨードペニシラン酸
の分解なしに未反応および／または過剰のヨウ素
をうまく除去する。
充分なアルカリ金属ヨウ化物水溶液を使用して
上記反応生成物がすべての色がなくなることによ
つて証明されるようにすべてのヨウ素が反応生成
物から完全に除去される。アルカリ金属ヨウ化物
水溶液の濃度は臨界的ではない。５％〜25％ｗ／
ｖの濃度範囲はヨウ素を除去するのに非常に効果
的である。これよりもつと高濃度あるいはもつと
低い濃度も使用できるが、もつと高濃度を使用す
るとさらに脱ヨウ素化生成物を洗う必要がある。
特に大きな規模の操作のために低い濃度を使用す
ると不必要に大量の液体を使用しなければならな
い。
上記反応生成物がすべての色がなくなることによ
つて証明されるようにすべてのヨウ素が反応生成
物から完全に除去される。アルカリ金属ヨウ化物
水溶液の濃度は臨界的ではない。５％〜25％ｗ／
ｖの濃度範囲はヨウ素を除去するのに非常に効果
的である。これよりもつと高濃度あるいはもつと
低い濃度も使用できるが、もつと高濃度を使用す
るとさらに脱ヨウ素化生成物を洗う必要がある。
特に大きな規模の操作のために低い濃度を使用す
ると不必要に大量の液体を使用しなければならな
い。
アルカリ金属ヨウ化物水溶液による洗浄は一般
に便宜のために室温で行われる。しかし、温度は
臨界的ではなく、この段階は約０℃〜100℃のい
ずれかの温度で行なうことができる。この範囲の
上限または下限の温度は便宜と経済的理由のため
に避ける。
に便宜のために室温で行われる。しかし、温度は
臨界的ではなく、この段階は約０℃〜100℃のい
ずれかの温度で行なうことができる。この範囲の
上限または下限の温度は便宜と経済的理由のため
に避ける。
Clayton（前出の文献）によつて生成された６，
６−ジヨードペニシラン酸とは反対に、この発明
の方法によつて生成される６，６−ジヨードペニ
シラン酸は６−モノヨードペニシラン酸がない。
さらに、本発明の方法は上記文献に報告されたも
のより上記６，６−ジヨード化合物の収率を改善
したものである。
６−ジヨードペニシラン酸とは反対に、この発明
の方法によつて生成される６，６−ジヨードペニ
シラン酸は６−モノヨードペニシラン酸がない。
さらに、本発明の方法は上記文献に報告されたも
のより上記６，６−ジヨード化合物の収率を改善
したものである。
６，６−ジヨードペニシラン酸はベルギー特許
第882027号（1980年９月３日）に開示されたよう
に、トリ（ｎ−ブチル）錫ヒドリドのような有機
錫水素化物によつて0゜〜110℃の温度で還元する
ことによつて６−β−ヨードペニシラン酸、すな
わちβ−ラクタマーゼ阻害剤に転化される。
第882027号（1980年９月３日）に開示されたよう
に、トリ（ｎ−ブチル）錫ヒドリドのような有機
錫水素化物によつて0゜〜110℃の温度で還元する
ことによつて６−β−ヨードペニシラン酸、すな
わちβ−ラクタマーゼ阻害剤に転化される。
例 １
６，６−ジヨードペニシラン酸
０℃の酢酸エチル（285ml）中ヨウ素（105.6
ｇ、416ミリモル）の溶液に2.5NH2SO4（124.5ml）
を10分かけて添加した。次いで亜硝酸ナトリウム
（19.17ｇ、279ミリモル）を温度を０℃に維持し
ながら20分間かけて添加した。６−β−アミノペ
ニシラン酸（30.0ｇ、138.1ミリモル）を反応混
合物に30分かけて０〜５℃で添加した。得られた
混合物を15分間０℃で撹拌し、酢酸エチル（285
ml）を０℃で添加し、この混合物を珪藻土を通し
て過した。酢酸エチル層を液から分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空蒸発させ
た。固体残渣を20分間室温で10％ヨウ化ナトリウ
ム水溶液（500ml）中でスラリー化し、赤茶色の
固体を取した。この固体を水（500ml）中でラ
リー化し、スラリーを過し、ヨウ化ナトリウム
および水による洗浄を繰返した。得られた白色の
固体を室温で真空乾燥した。収量＝44.5ｇ（収率
71％）；融点128〜132℃ NMR：δTMS CDCl3：9.65（ｓ，１−COOH）、5.72（ｓ，
１−C5−Ｈ）、4.45（ｓ，１−C6−Ｈ）、1.70およ
び1.55（ｓ，６−CH3） 例 ２ 279ミリモル（70.4ｇ）のI2を使用して上記方
法を繰返しても例１と実質的に同じ結果が得られ
た。
ｇ、416ミリモル）の溶液に2.5NH2SO4（124.5ml）
を10分かけて添加した。次いで亜硝酸ナトリウム
（19.17ｇ、279ミリモル）を温度を０℃に維持し
ながら20分間かけて添加した。６−β−アミノペ
ニシラン酸（30.0ｇ、138.1ミリモル）を反応混
合物に30分かけて０〜５℃で添加した。得られた
混合物を15分間０℃で撹拌し、酢酸エチル（285
ml）を０℃で添加し、この混合物を珪藻土を通し
て過した。酢酸エチル層を液から分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空蒸発させ
た。固体残渣を20分間室温で10％ヨウ化ナトリウ
ム水溶液（500ml）中でスラリー化し、赤茶色の
固体を取した。この固体を水（500ml）中でラ
リー化し、スラリーを過し、ヨウ化ナトリウム
および水による洗浄を繰返した。得られた白色の
固体を室温で真空乾燥した。収量＝44.5ｇ（収率
71％）；融点128〜132℃ NMR：δTMS CDCl3：9.65（ｓ，１−COOH）、5.72（ｓ，
１−C5−Ｈ）、4.45（ｓ，１−C6−Ｈ）、1.70およ
び1.55（ｓ，６−CH3） 例 ２ 279ミリモル（70.4ｇ）のI2を使用して上記方
法を繰返しても例１と実質的に同じ結果が得られ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ６−β−アミノペニシラン酸を亜硝酸ナトリ
ウムと硫酸でヨウ素の存在下にジアゾ化すること
により６，６−ジヨードペニシラン酸を製造する
方法であつて、得られた生成物をアルカリ金属ヨ
ウ化物水溶液で洗うことを特徴とする方法。 ２ 該アルカリ金属ヨウ化物がヨウ化ナトリウム
である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 該アルカリ金属ヨウ化物がヨウ化カリウムで
ある特許請求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US298678 | 1981-09-02 | ||
| US06/298,678 US4360463A (en) | 1981-09-02 | 1981-09-02 | Pure 6,6-diiodopenicillanic acid and process for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5883695A JPS5883695A (ja) | 1983-05-19 |
| JPH0310633B2 true JPH0310633B2 (ja) | 1991-02-14 |
Family
ID=23151550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57153361A Granted JPS5883695A (ja) | 1981-09-02 | 1982-09-02 | 純粋な６，６−ジヨ−ドペニシラン酸の製法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4360463A (ja) |
| EP (1) | EP0073674B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5883695A (ja) |
| KR (1) | KR860000854B1 (ja) |
| AR (1) | AR229132A1 (ja) |
| AT (1) | ATE17487T1 (ja) |
| AU (1) | AU533721B2 (ja) |
| CA (1) | CA1171406A (ja) |
| DE (1) | DE3268558D1 (ja) |
| DK (1) | DK154143C (ja) |
| ES (1) | ES8401076A1 (ja) |
| FI (1) | FI75164C (ja) |
| GR (1) | GR77270B (ja) |
| HU (1) | HU187787B (ja) |
| IE (1) | IE53648B1 (ja) |
| IL (1) | IL66691A (ja) |
| PH (1) | PH17619A (ja) |
| PL (1) | PL130873B1 (ja) |
| PT (1) | PT75490B (ja) |
| YU (1) | YU42796B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE449103B (sv) | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| GB2051046B (en) | 1979-05-21 | 1984-03-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillanic acid derivatives |
-
1981
- 1981-09-02 US US06/298,678 patent/US4360463A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-08-31 AR AR290489A patent/AR229132A1/es active
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- 1982-08-31 EP EP82304562A patent/EP0073674B1/en not_active Expired
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- 1982-08-31 KR KR8203927A patent/KR860000854B1/ko not_active Expired
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- 1982-09-01 FI FI823025A patent/FI75164C/fi not_active IP Right Cessation
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- 1982-09-01 PT PT75490A patent/PT75490B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-02 JP JP57153361A patent/JPS5883695A/ja active Granted
- 1982-09-02 PH PH27813A patent/PH17619A/en unknown
Also Published As
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| AR229132A1 (es) | 1983-06-15 |
| FI823025A0 (fi) | 1982-09-01 |
| JPS5883695A (ja) | 1983-05-19 |
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| PT75490A (en) | 1982-10-01 |
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| PH17619A (en) | 1984-10-05 |
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