JPS5885868A - 新規なイミダゾ−ルカルボキサミド誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾールカルメキサミド類及び抗アレルギ
ー剤としてのそれらの用途に関する本のである。

本発明は一般式ｌ の製薬学的に活性なイミダゾールカル−キサイド類〔式
中ＱとＴはそれぞれ独立に酸素原子又は２価の硫黄原子
であり、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルキルカル−
ニル又はベンゾイルであね。

Ｒ１は水素又は低級アルキル又はＣＦ、であり、馬は−
ＮＨ，，−ＮＨ（Ｒ１１）、又は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ，）
であり、毫婬案Ｒ６は低級アルキル、ピリジニ ル、フェニル、オルソ、メタ又はパラ位で低級アルキル
、　低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン。

トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、低級アルキル
スルホン、又は低級プルキルスルホキシドれらの化合物
は抗アレルゼー剤として有用である。

本明細書で使われる用語「低級アルキル」は１〜４個の
炭素原子の直鎖又は分枝−アルキル１例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イン
ブチルを包含する。

本明細書で［低級アルキルカルがニル−１とは構造 丙ルキル の基を意味し、ここでアルキル部分はメチル、エチ；１
０　ｈ＝ｔ、−（；、ψＦイソブチルなど１〜４個の炭
素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルである。

本明細書て「ベンゾイル」とは式−（Ｃｏ）ＣｓＨｓ　
（Ｆ）基を意味する。

本明細書で使われる用語「低級アルコキシ」は１〜４個
の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ。

すなわちメトキシ、エトキシ、ｎ−ゾロＩキシ。

イソプローキシ、ｎ−ブトキシチルノット命シ箋゛　二
　　　゛を包含する。

本明細書で使われる用語「ハロゲン」は弗素、塩素又は
臭素又はヨウ素を包含する。

本明細書で使われる「ハライド」はフルオライド、クロ
ライド、ブロマイド又はアイオダイドを含ｔＪ−シ 本明細書で使われる「ピリジル」は２−ピリジル、３−
ピリジル、及び４−ピリジルを含む。

本明細書て使われる用語「低級アルキルチオ」は１〜４
個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ、例λげメ
チルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、インプロピ
ルチオ、ｎ−ブチルチオ及びインデチル゛−チオを包含
する。

本明細書に使われる用語の、「低級アルキルスルホン」
は、 １ −８−アルキル １ という構造の基を意味し、こむでアルキル部分は１〜４
個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであって、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル又はインブチルである。

本明細書で使われ名用饋の、［低級アルキルスルホキシ
ド」は、 １ −８−アルキル という構造の基を意味し、ここでアルキル部分ｈ１〜４
個の炭素原子のｌｌ［＃又は分枝鎖アルキルであって、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、
ｎ−ブチル又はイソブチルである。

本発明の好ましい化合物類は、ＱとＴがそれぞれ酸素原
子である場合の式ｌ化合物類である。

本発明のより好ましい化合物類は、Ｒが水素、の場合の
式１化舎物類である。

またより好ましいと考オられる本発明の化合物に含まれ
るものはＲ１がメチルである式ｌの化金物である。

本発明の最本好ましい化合物はＲ，と穐が水素又は低級
アルキルである式１の化合物である。

式１の化合物の例として次のものが挙げられる。

５−メチル−２−オフノーイミダシール−４−カル？キ
サオド、 ５−トリフルオロメチル−２−オフソーイミダゾール−
４−カル？キサミド、 ５−エチル−Ｎ−（２−ピリジル）−２−チオキソ−イ
ミダシール−４−カルがキサミドｏ。

５−）ｆｋ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキ
ソーイミダゾールー４−チオカルＩキサ２ド、 ５−プロピル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル
）−２−チオキソイミダゾール−４−カルがキサミド、 ５−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−２−オキイーイミ
ダゾール−４−カルがキサオド、−５−インブチル−Ｎ
−（２−メチルフェニル）−２−オキソーイ′ミグゾー
ルー４．−カルがキサミド、 １．３−ツメチル−Ｎ−メチル−Ｎ〜（４−ピリジル）
−２−オキノーイＺダシールー４−カルがキサミド、 ５−（ｎ−ブチル）−１，３−ジアセチル−Ｎ−エチル
ーＮ−（３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−イミ
ダゾール−４−カル−キサきド、１．３−ジベンゾイル
−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−２−
オキソ−イミダゾール−４−カル？キサミド、 ５−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロホルム−Ａ
＝　）　−２−オキソ−イミダゾール−４−カルがキサ
２ド及び Ｎ−５−ジメチル−２−イζダゾリノンー４−チオカル
がキサオド。

Ｒが水素の場合の式１化合物類は酸性であね、式２の製
薬学的に活性である塩を形成できる。

Ｑ　　　　　　ＱＭ　　　　　　ＱＭ　　　　　　０式
２ 式中、Ｑ　、Ｔｓ　”ｌ及びＲ３は５ｊｌで定義されて
お転Ｍはナトリウムやカリウム４−＋÷のような製薬学
的に受入れられるアルカリ金属木本ン；カルシウムやマ
グネシウム＋イ÷のようなアルカリ土類金属千→亭；亜
鉛や鉄＋→ツのような遷移金属イ礫ン、又は主族金属本
ヰ窒である。

概して、本発明の化合物類は、この技術で類似的に知ら
れた標準手法によってつくられる。

もつと特定的には、Ｔが酸素原子で、Ｒが水素の場合の
イミダゾールカルがキサミドはＮＨ。

〔式中Ｒ１とｎｌは式１で定義されたとお勢〕のアミノ
ケトアミドと、シアン酸塩又はチオシアン酸塩の適した
一方、好ましくはシアン酸又はチオシアン酸ナトリウム
又はカリウムとの反応によってつくられる。この反応は
、適当な７７ノケトアξド約１モル当量をシアン酸塩又
はチオシアン酸塙約１ないし約５モル当量、好ましくは
約１モル当量と適当な溶媒中で混合することによって行
なわれる。反応は反応体、溶媒及び温度に依存して約５
分ないし約１時間に進められるが、温度は約−１Ｏ℃な
いし約５０”Ｃ，好ましくは約０℃である。この反応に
適当な溶媒は好ましくは水と混ざる溶媒である任意の非
反応性溶媒、例えば酢陵のような有機酸、メタノール又
はエタノールのようなアルコール、又はテトラヒドロフ
ラン又はｐ−ジオキサンのようなエーテルである。溶媒
を氷と混ぜるのが好ましい。好まＥ、い溶媒はエタノー
ル水溶液である。

この反応の生成物はこの技術で知られた任意の手順によ
って離離できる。例えば対応するす）　リウム塩又はカ
リウム塩に転化し、炭酸ガス又は希塩酸のような鉱酸で
の再沈殿によって単離される。

Ｔを一２価の硫黄原子としたい時は、Ｔが酸素原子の場
合の式ｌの対応する２−オキンーイミダゾールカルがキ
サオドを、との技術で一般に知られた手順によシ、五硫
化燐ｐｕｓδと反応させる。この反応は、適当な溶媒と
一緒に約１モル当量の２−オキンーイ２メゾールカルＩ
キサオドを約１ないし約５モル当量、好ましくは約１モ
ル当量のＰ、８ＩＳと混合する。この反応を反応体、浴
媒、ｍ度に依存して約１ないし約１０時間、好ましくは
約５時間道めるが、温度は約６℃ないし約１２５℃、好
ましくけ約（資）℃である。この反応に適した溶媒は任
意の非反応性溶媒、例えば石油エーテル、塩素化炭化水
素例えばクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素又は
エチレンクロライド、又はエーテル溶媒例オげジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、媒はピリジンである。

所望により、イミダゾールカルがキサミド環の窒素原子
の一方又は双方を、この技術で知られた手順によりアル
キル基で置換できる。このような方法は、本発明の適当
なＮ−未置換イミダゾールカル？キサミドを塩基及びア
ルキル化剤と、非反応性溶媒の存在下に反応させること
を含む。この反応に適した塩基は、例えば水素化ナトリ
ウム又は水素化カルシウムのような水素化物、ナトリウ
ムフェノキシドのようなフェノキシト、ナトリウムエト
キシドのようなアルコキシド、好ましくは水酸化ナトリ
ウムのような水酸化物であ抄うる。

この反応に適Ｉ−六アルキル化剤は、例えば沃化メチル
のようなアルキルハライド；又は硫暖ジメチルのような
硫晴ジアルキルである。適当な非反応性溶媒は１例才ば
ベンゼン、トルエン又は好ましくけジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ　）である。反応を約１分ないし約１時間進
め、温度は約Ｃないし約１００℃、好ましくけ約５℃で
よい。イミダゾールカルがキサミド穿索原子の一つだけ
をアルキル基で置換したい場合は、適当なイミダゾール
カル−キサミドを約１モル当量ないし約１０モル当量の
塩基、好ましくは約１モル当量の塩基、及び約１モル当
量のアルキル化剤と反応させる。この手頃を利用して、
両方の可能なモノアルキル化窒素異性体が生ずる。これ
らの異性体は、分別結晶化、分別蒸留、又はクロマトグ
ラフィのような慣用のこの技術で知られた手順によって
分離できる。イミダゾールカルがキサ２ド環の内窒素原
子をアルキル置換基で置換したい場合ＫＦｉ、適当なイ
ミダゾールカルボキサミドを約２モル当量ないシ約ｌＯ
モル当量、好ましくは約２モル当量の塩基及び約２モル
当量ないし約１０モル当量、好ましくは約２モル当量の
アルキル化剤と反応させる。最後に任意のヒドロキシル
置換基がもし存在するなら同時にアルキル化される。即
ち、曳がヒドロキシのとき、又はＲ５がヒドロキシ置換
フェニルのときは、その様な基は同じ反応条件下でアル
キル化される。

もし望まれるならこれらの置換基のアルキル化はこの技
術で良く知られた適当な保饅基の使用によって避けるこ
とが出来る。例えばヒドロキシル基はベンジル化して後
で水温分解により脱封鎖することが出来る。

所望により、イミダゾールカルボキサミド環の窒素原子
は、この技術で知られた適当な手順によってアルキルカ
ルボニル又はベンゾイル基で置換できる。このような方
法は、Ｎ−未置換の本発明のイミダゾールカルボキサき
ドを酸無水物と反応させることを含む。反応を約１分な
いし約９時間、好ましくは約５時間進め、温度は約０°
ないし約２００°Ｃ１好ましくは１００〜１５０°Ｃで
ある。−最後にもし存在するなら任意のヒドロキシ置換
基は同時にアシル化　　０　　　　　されることとなる
。即ち、−がヒドロキシ置換フェニルのとき又はＲ，が
ＮＨｓのときその様な基は同一の反応条件下でアシル化
される。もし望まれるならば、これらの置換基のアシル
化は技術で良く知られた適当な保饅基の使用により避け
ることが出来る。例えばヒドロキシ基はベンジル化され
後に水素６加分解で脱封鎖出来る。

本発明のイミダゾールカルボキサミド類のアルカリ金属
、アルカリ土類金属、遷位金属、主族金属の塩類は、対
応する金属塩例えばアルコキシドから、例えばナトリウ
ムメトキシド又はナトリウムエトキシＰ、又は水酸化ナ
トリウム又社水酸化カリウムのような水酸化物からつく
られる。これらの反応は溶媒を伴っても、伴わないでも
実施できる。適当な溶媒は例えば低級アルコール例えば
メタノール、エタノール、又はｎ−ブタノール、水又は
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）である。イミダゾー
ルカルボキサミドと塩基を反応体と温度に依存して約１
分ないし約別時間反らさせるが、温度は約−７８°Ｃな
いし約１５０°Ｃ１好ましくは約０゜ないし約６°Ｃの
範囲にある。

式３のアミノジケトン類は、式４ ＼ＯＨ 〔式中Ｒ１とＲａは式１で上に定義されたとおり〕の適
当なオキシムの還元によってつくられる。これらのオキ
シムはこの技術で一般に知られた任意適当な方法によっ
て還元される。例えばエタノールのような峻性アルコー
ル媒体中で、木炭上のパラジウムのような適当な貴金属
触媒上で、又は酢酸ｌ無水酢酸中の亜鉛又は錫によって
接触的に還元される。　　・ 弐４のオキシムは、式５ 〔式中Ｒ１とＲ２は式ｌで上に定義されたとお９〕の適
当なジケトンのニトロン化のような、この技術で知られ
た適当な手順によってつくられる。適当なニトロフ化反
応は、オー・トウスラー（０，７ｏｕａ−１ｏｒ　）に
より「有機反応」第Ｗ　％、　３２７〜３７７頁で検討
されている。

式１の化合物は抗アレルギー剤として有用であり、単独
で又は適当な製薬担体と共に投与出来、そして固体又は
液体形例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液又は
エマルジョンであり得る。

本発明の化合物は経口、非経口例えば皮下、静脈内、筋
肉内、腹腔内、鼻用点滴によね、又は粘膜への適用によ
り例えば鼻、のど、及び気管支へ出来る。

化合物の投与量は変わる。患者及び投与方法に依存して
投与新規化合物量は広い範囲で変化し、投与量た９単位
投与形中に患者体重キログラム当たり１−５０ｊリグラ
ムを与え、望ましい効果を達成する。例えば望ましい抗
アレルギー動電は例えば毎日１〜４回服用の本発明式１
の化合物１〜□□□岬を含有する錠剤などの単位投与形
の消費により得られる。

固体単位連蓋形は慣用の形式のものであり得る。

従って固体形式はカプセルであって本発明の新規化合物
、及び潤滑剤、不活性充填剤、例えば乳糖、蔗糖、コー
ンスターチ等を含有する普通のゼラチン型でありうる。

別の態様では、一般式ｌ化合物拳は慣用の錠剤基剤例え
ば乳糖、蔗糖及びコーンスターチに、結合剤例えばアラ
ビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、崩壊剤例えば
コーンスターチ、じゃがいも殿粉又はアルギン酸、及び
潤滑剤例えばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウ
ムを組み合わせて錠剤化される。

式ｌの化合物は生理学的に受入れられる希釈剤中の化合
物の溶液又は懸濁液の注射できる投与量として、水及び
油のような無菌の液体でありうる薬学担体を伴い、辰面
゛活性剤及び他の製薬上受は入れられる助剤を加えて又
は加えずに、化合物を投与できる。油の例は、石油、動
植物又は合成起源の本の、例えば落花生油、大豆油、及
び鉱油である。概して水、食塩水、デキストロース水溶
液、及び関連の糖溶液、及びグリコール類例えばプロピ
レングリコール又はポリエチレンクリコール４ｔ、特に
注射できる溶液として好ましい液体担体である。

エロゾルとしての使用のためには、溶液又は懸濁液形の
新規化合物を加圧エロゾル容器中にガス状又は液化推進
剤例えばりクロロジフルオロメタン、ジクロロジフルオ
ロメタンとジクロロジフルオロエタン、二酸化炭素、窒
素、プロ！（ン等と共に、必要に応じ又は所望により共
溶媒などの佐薬及び水利剤と共に包装することが出来る
。化合物はネブライザー又はアトマイザ−などから非加
圧形で投与出来る。

式ｌの化合物の′有用性を示すために次の表はあらかじ
めラットのオフ４ルプ２ン抗血清で感受性とされたラッ
トの恢址のオノ（ルプきンで誘発した膨張の減少を示し
ている。試験化合物（３ｏ＋＋ｗ／’ｑ　）を、予めｕ
時間前にオバルプ電ン抗血清の注射により後足を感受性
としたラットに、ナノ２ルブミンの静脈内注射１５分後
に、軽口的に投与した。

化　合　物　　　　　　　　　　膨張減少チ２．３−ジ
ヒドロ−５−メチル−２−オキソ−ＩＨ−イミダゾール
−４−カルボキサイド　　　　　　　　　　　　　　　
　３０．８２．３−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ　−５−）リフチ
ル−２−オキソ−１ｕ−イミダゾール−４−カルボキサ
イド　　　　　　　　　　　　　　　　２２，６２．３
−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ、５−　）リフチル−２−チオキソ
ーＩＨ−イミダゾール−４−カルボキサミド　　　　　
　　　　　　　　　　　２２，７次の実施例は本発明の
化合物の製造と使用の例示である。

実施例１ ２ｆの触媒（木炭上の５慢／老ラジウム）上のエタノー
ル４００ｄと２Ｎ堝酸１００　ｇｊ中のＮ、Ｎ−ジメチ
ル−２−（ヒドロキシイｚ））−３−オキソブタンアミ
ド１５．８　ｆ　（０，１モル）の溶液を１モル当量の
水素が消費される迄（３〜５時間）−ｅ−ル蛋搬機中で
水素番加する。触媒を一過で除く、水（資）ｄ中のシア
ン酸カリウム１６．２ｆ（０，２モル）の溶液を加え、
溶液を１時間量流せしめ、生成物が結晶化する迄濃縮す
る。５０１１エタノール水溶液からの再結晶は表題の化
合物を与える。融点２４４〜２４６”ｃ　（分解） 実施例２ 実施例１０手順に従うがＮ、Ｍ−ジメチル−２−（ヒド
ロキシイ１））−３−オキノーブタンアミドの代すに２
−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−メチル−３−オキソ−ブ
タンアミドを使って２，３−ジヒドロＮ、５−ジメチル
ー２−オキソ−ＩＨ−イＺダシールー４−カルボキサオ
ドを得る融点〉３００°Ｃ０ 実施例３ 実施例１の手順に従うがＮ、Ｎ−ジメチル−２−（ヒド
ロキシイミノ）−３−オキソ−ブタンアミドの代りに２
−（ヒドロキシイｔ））−３−オキソブンアミドを使っ
て２．３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−
イミダシール−４−カルホキサミド、融点〉３００°Ｃ
を得る。

実施例４ ボキサｉド 実施例１の手順に従うがＮ、Ｎ−ジメチル−２−（ヒド
ロキシイミノ）−３−オキノーブタンアミドの代りにＨ
−第三プチル−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソ
ブタンアミドを使って２．３−ジヒドロ５−メチル−Ｎ
−（第三ブチル）−２−オキンーｌＨ−イミダゾールー
４−カルボキサミドを得る。

実施例５ サミド 実施例１０手順に従うがＮ、Ｍ−ジメチル−２−（ヒド
ロキシイ１））−３−オキノーブタンアミドの代りにＭ
、Ｍ−ジメチル−２−（ヒＰロキシイ１））−３−オキ
ソペンタンアきドを使用して２．３−ジヒドロ−５−エ
チル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−オキソ−ＩＨ−イミダゾ
ール−４−カルボキサミドを得る。

実施例６ 加〜（資）°Ｃで酢酸３０ｄと無水酢酸１０１１ＩＩｌ
！中の２−（ヒドロキシイき））−Ｎ−（４−メトキシ
フェニル）−３−オキソブタンアミド１１．８ｔのかき
まぜ九溶液に亜鉛末１０　ｆを加え、混合物を１時間か
きまぜる。水（１５０ｄ）を加え、混合物を２時間かき
まぜ亜鉛を濾過で除く。Ｐ′ｇを減圧下１／ＣＭ＠乾−
し残留物をメタノールから再結晶させて２−アセチルア
ばノーＮ−（４−メトキシフェニル）−３−オキノーブ
タンアミドを得る。

この物質（１０，６ｆ）を６Ｎ（７）塩酸２０１１Ｌｌ
に溶かし、この溶液を５分間室温に放置し、水８０　ｗ
ｅ中のシアン酸カリウム９．７ｆの溶液を加え、混合物
を室温で一昼夜かきまぜる。生じた沈澱を２回５０％エ
タノール水で再結晶せしめ表題の化合物融点２９９°〜
３０１°Ｃ（分解）を得る。

実施例７ ミド 実施例５の手順に従うがＮ、Ｎ−ジメチル−２−（ヒド
ロキシイミノ）−３−オキソ−ブタンアミドの代りに２
−（ヒドロキシイミノ）−３−オキンーＮ−フェニルプ
タンアｉドを使って２．３−ジヒドロ−５−メチル−Ｎ
−フェニル−２−オキソ−ＩＨ−イ２ダシールー４−カ
ルボキサずドを得る。

実施例８ ２．３−ジヒドロ−Ｎ−（２，４−’）メチルフェニル
−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イｉダゾール−４−
カルボキサミド 実施例５０手順に従うがＮ、Ｎ−ジメチル−２−（ヒド
ロキシイは））−３−オキソープタンアミドの代りに・
Ｍ　−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（ヒドロキ
シイミノ）−３−オキソ−ブタンアミドを使うと２，３
−ジヒドロ−Ｎ　−（２，４−リメ。

チルフェニル）−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イず
ダシ−ルー４−カルボキサミドを得る。

実施例９ 実施例６の手順に従うがシア／酸カリウームの代りにチ
オシアン酸カリウムを使うと２，３−ジヒドロ−Ｎ−（
４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−チオキソ−
１Ｈ−イ２ダシールー４−カルボキサζド、融点２７７
〜２７９°Ｃ（分解）を得る。

類似のやり方で上記手順で２−（ヒドロキシイミノ）　
−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキソブタンア
ミドの代りに２−（ヒドロキシイＺ））−Ｎ−メチル−
３−オキンプタンアきドとＮ、Ｎ　−ジメチル−２−（
ヒドロキシイＺ））−３−オキソブタンアミドを使って
２，３−ジヒドロ−Ｎ、５−ジメチル−２−チオキソ−
ＩＨ−イミダゾール−４−カルボキサミド、融点〉３０
０°Ｃと２，３−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ、５−トリメチル−
２−チオキ７−ＩＨ−イミダゾール−４−カルボキサミ
ド、融点２４３〜２４５”Ｃをそれぞれ生ずる。

実施例ｉ。

土」 乾燥ピリジンの１００ｄ中の２，３−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ
−５−トリメチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−
４−力７ボキサミド（実施例１　）　３．４　ｆ（２Ｌ
１ｍ　ｍｏｌ　）と５憾化燐４．４ｔの懸濁液を６時間
還流温度でかきまぜる。混合物を一昼夜冷却−ｒしめ水
で稀釈する。沈−を集め、５０僑エタノール水溶液から
再結晶させると表題の化合物が得られる。

実施例１１ ２．３ニ２３コ！Ｌ二１．３二２エヱグ！コ−二Ｗ二２
．３−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ、５−　）ジメチル−２−オキ
ソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサ２ド（実施例
１）１０．Ｏｆと無水イン酪酸１００ｓｕの混合物を４
時間還流温度でかきまぜる。この時間の間無水イン酪酸
の一部分を（生成したイソｍ−酸を除くため）溜去し置
き換える。減圧下に混合物を蒸発乾固させ、残留物を酢
酸エチルとへキサンの混合物から結晶化させ且つ再結晶
化させて表題の化合物を得る。

実施例１２ ミ　　ド 実施例５の手−に従うがＮ、Ｎ−ジメチル−２−（ヒド
ロキシイミノ）−３−オキソプタンアｔＰの代りにＮ、
Ｎ−ジメチル−２−（ヒドロキシイｆ））−３−オキン
ペンタン了きドを使って２．３−ジヒドロ−５−エチル
−Ｎ−フェニル−２−オキソ−ＩＨ−イミダゾール−４
−カルボキサ２ドを得る。

実施例１３ 着剤処方剤の製造 僻剤当り （ＩＬ）　　５−メチル−２−オキノーイミダゾール−
４−カルボキサミド　　　　　　　１００１１９（ｋｌ
）　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　１５
１１１９（（＋）　　乳　　糖　　　　　　　　　　　
　　　　　　３３．５１ｑ（（Ｌ）　　ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　１．５１１９実施例１
４ 非経口処方剤の製造 （ＩＬ）Ｎ−（４−ビリリル）−２−オキンーイきダシ
−ルー４−カーホキ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔Ｑと’ｒＦｉそれぞれ独立に陵素原子又け２価の硫黄
   原子であり、ＲＦｉ水素、低級アルキル、。 低級アルキルカル−ニル又はベンゾイルであり、ＲｘＦ
   ｉ水素又は低級アルキル又はｃｌＦｓであり、Ｂ、は−
   ＮＨ，％−ＮＨ（Ｒ８）、又は−Ｎ　（Ｒｓ　）（Ｒ，
   ）であり・　、　　　、　　　　　　　　Ｒ８は低級ア
   ルキル、ピリジニル、フェニル、オルン、メタ又はノ４
   ’う位で低級アルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ、
   ハロダン、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、低
   級アルキルスルホン、又は低級アルキルスルホキシドで
   愛換されたフェニルであり、Ｒａ＃ｉ低級アルキルであ
   る〕の化介物又は製薬学的に受は入れられる酸付加塩。 ２、　　ＱとＴが各々峻素原子でＲが水素である特許請
   求の範囲第１項の化介物。 ３、Ｒ】がメチルである特許請求の範Ｗ４槙２項の化合
   物。 ４、Ｒ６がピリジル、フェニル、又は曾換フェニルであ
   る特許請求の範囲第３項の化合物。 ５、Ｒ５とＲ６が水素又は低級アルキルである特許請求
   の範囲第３項の化金物。 ６、Ｒ２がＮＨ，即ち化合物２，３−ジヒドロ−５−メ
   チル−２−オキノーＩＨ−イミダゾールー４−カルがキ
   サミドである特許請求の範囲第３項の化合物。 〔式中Ｒ，Ｆｉ水素又は低級アルキル又はＣＦｓであり
   、Ｒ詔け−ＮＨ１、−ＮＨ（′Ｒ４）、（は−Ｎ（Ｒ６
   ）（Ｆｉｌｌ）である〕のアミノケトンをシアン酸又は
   チオシアン酸塩と反応させ、下式でＴが２価の硫黄であ
   ることを望むときにはこのようにして形成し九Ｔが嘴素
   の生成物を五硫化憐と反応させ、Ｒが水素以外であるこ
   とを望むときＫはこのようにして生成したＲが水素の生
   成物をハロゲン化アシル又はアルキル化剤と反応させ、
   製薬上受は入れられる塩を望むときｋはこのようにして
   生成した生成物を会戦塩基塩と反応させ、そしてイミダ
   ゾールカルがキサミドをここから単離することからなる
   式のイミダゾールカルがキサずド又は製薬上受けいれら
   れるその塩の製゛法 〔式中ＱとＴけそれぞれ独立に酸素原子又は２価の硫黄
   原子であり、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルキルカ
   ルがニル又はベンゾイルであり、Ｂ１とＲｌＩは上に定
   義した通りであり、Ｂ８は低級アルキル、 ピリジニル、フェニル、オルソ、メタ又は）ｌう位で低
   級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
   トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、低級アルキル
   スルホン、又は低級アルキルスルホキシドで着換された
   フェニルであり、Ｐｌ、ｌけ低級アルキル〒ある］。 ８、　　Ｒが水素でＱとＴが各々酸素原子であり特許請
   求の範囲第７項の製法。 ９、　　Ｒが水素原子でＱとＴが各々酸素原子であ抄、
   Ｂ】がメチルである特許請求の範囲第７項の製法。 １０、Ｒが水素原子でＱとＴが各々酸素原子であ抄、Ｒ
   ６がピリジル、フェニル、又は看換フェニルである特許
   請求の範囲第７項の製法。 １１、Ｒが水素原子であり、ＱとＴが各々酸素原子であ
   り、ＲＩＳとＲ６が水素又は低級アルキルである特許請
   求の範囲第７項の製法。 １２、Ｒが水素原子であり、ＱとＴが各々酸素原子であ
   り、Ｒ１がＮＨ，である特許請求の範囲第７項の製法。