JPS5888349A - Ｎ−ニトロソ−Ｎ−（β−クロロエチル）−カルバモイルペプチド，その製法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なＮ−ニド四ソーＮ−（β−り０胃エテ
ル）カルバモイルペプチド、その製法及びそれを含む薬
学的組成物に関する。

本発明の特徴によると、一般式Ｉの新規なにプテド鱒導
体及びその酸付加塩が提供される。

〔式中。

翼は、オリゴペプチドから、末端アミノ基、又はそのオ
リゴペプチドがシアイノカルボン酸からなる場合ＫＦｉ
・−位のア（〕基、もしくは末端及びω−位のアミノ基
を除去するととＫよって誘導される基であり； 論は１又＃１２の整数を表す、〕 一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、治療学的に許容さ
れる無機又は有機の酸とで形成される酸付加塩でよい。

Ｎ−ニトロソ尿素のβ−り四ロエテル誘導体。

Ｎ、ｔｔｆｌ、５−ビス−（β−クロロエテル）−１−
ニトロソ尿素、　ＢＣＮＵ（？、Ｐ、Ｊｏｈｍｓｏ４Ｇ
、８、ＭｃＣａｌ＠ｂ、　Ｊ、んＭｏｎｔｇ＠ｍ＠ｒｙ
、　Ｊ、　Ｍ＠ｄ、Ｃｈｅｗ、　６ｅ６６９（１９６３
））及び１−（β−クロロエチル）−１−ニトロソ−３
−シタ四ヘキシル尿素。

ＣＣＮＵ　（Ｔ、Ｐ、Ｊｏｈｎｓｏｍ、Ｇ、８．ＭｃＧ
ａｌ＠ｂ、Ｐ、８゜０ｐｌｉｇ＠ｒ、　Ｊ、んＭｏｎｔ
ｇｏｍ・ｒｙ、　Ｊ、　Ｍ＠ｄ、　Ｃｈｅｗ、　９＊８
９２（１９６６）〕は、顕著な抗腫瘍活性を示し、＃活
性によシ該化合物をヒトの治療に用いることができる。

これらニトロソークａａエテル尿素の共通の一点は、有
効投与量が毒性を示す量にはなはだ近いことである。そ
こで、これら化合物の毒性を低下させるか、又は活性を
増すことが非常に重畳である。Ｎ剛的ＫＦｉ、細胞結合
（ｅｙｔｅｓｔａｔｉｅ　）基のほかに、分子が強い親
和力で腫瘍組織の細胞に結合することを確実にする分子
片をも含んでいる化合物を製造することによシ、活性を
高めることができる。これによ抄、ある意味で特異な効
果が起って投与量を少なくすることができ、その結果化
合一の全体的毒性が低下する。

天然のペプチド−特にポリベプテドホルモンーハ、目的
の器官のレセプターに非常に強い親和力で結合する。こ
のため、前記天然のペプチドＯＮ−ニトロソ−Ｎ−（β
−クロロエチル）−カルバモイル誘導体の親和性も、そ
のペプチド部分の構造を認識し識別できる場所にだけも
っばら顕著であろうことが予想できる。したがって完全
なペプチド分子は必要なく、それの特徴的な生物学的作
用をになう断片（活性中心）を誘導すれば十分である。

基本的に重要なただ一つの前提条件は。

置換によってその特徴的な生物学的効果が悪影響を受け
てＦｉならないということ、即ち置換されるべきアミノ
基は奏される生物学的効果にとシネ重費なものでなけれ
ばならない。なかでも、α−メラノトロピン（α−ｍｅ
ｌａｎｏｔｒｏｐｉｎｅ　）の断片とガストリンのＣ−
末端テトラペプチドが上記性質を持っている。

本発明の別の特１ｋＫよると、一般式■のＮ−二トロソ
ーＮ−（β−クロロエチル）−カルバモイルベブテド及
びその酸付加塩の製法か提供され。

それは。

＆）遊離のアばノ基を有する一般式■（式中　Ｂｌはい
ずれかのオリゴペプチドから末端アイノ基を除去して誘
導された基であるか、又はそのオリゴペプチドがジアミ
ノカルボン酸からなる場合には。

ω−位置にあるアイノ基、奄しくけ末端の及びω位のア
イノ基を除去して誘導され九基であるか。

又は前記基の保験基によシ保験された誘導体であ抄；−
は上述のとおりである。）のペプチドを。

弐■ ＣＩ−Ｃゴ（、−Ｃ’Ｈ鵞　−ＮＣＯ のイソシアナートと反応させ、こうして得られた一般式
■ （ＣＩ　−ＣＨ，−ＣＨ，−ＮＨ−Ｃｏ−皿＋−Ｒ１側
（式中　Ｂｌとｎは上述のとお抄）の化合物をニトロン
化する；又は ｂ）一般式（ｎ） （Ｈ，ＮへＲ’　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）（式
中　ＢｌとｗｒＦｉ上述のとお抄）のはプテドを。

一般式■ ＣＩ　−ＣＭ、　−ＣＨ，−Ｎ−ＣＯ−ＯＱ　　　　　
　　　（Ｖ）（式中、ＱＦｉ任意的に置換されていても
よい。

炭化水素から誘導された活性エステルの基で、ペプチド
化学において一般的に使用される本のである） の活性なエステルと反応させる ことからなり；更に必要ならば存在する保論基を除去し
、ｔた必要なら汀こうして得られ良化合物をヤの酸付加
塩に変換することからなっている。

本発明の方法に適する保護基は、　　ｔ＠ｒｔ−ブトキ
シカルボニル基が好ましい。方法ｂ）で使用される一般
式■の出発物質では、ｑが１以上の電子吸引性基によっ
て置換されたフェノール類であることが好ましい。

本発明の好ましい実施態様は次のように行われる。

α−メ２ノトロピン（α−ｍ＠ｌａｎ＠ｔｒｏｐ１ｍｓ
　）は１３個のアゼノ酸で形成されたポリペプチドホル
モンである。それよ）小さな断片−とにわけＣ−末端ト
リペプチドーも、とのホル豪ンの特徴的な生物学的効果
を保持する（Ｈ＠ｌマ、５３゜１５２Ｂ、（１９７５）
；ＦＩ１８　Ｌ＠ｔｔ＠ｒｓ　６７゜４５（１９７４）
］、Ｃ−末端トリベブテドの構造を式ＶＩＫ示す。

？ｌＪＨ，ＣＨ。

式■のトリペプチドは、上述した方法によって対応する
Ｎ−ニトロソ−Ｎ−（１−１ｎロエテル）−カルバモイ
ル誘導体に変換することができる第１７でノ基を２個含
有している。ζＯ＠的のために１式■の公知トリはプテ
ドを！−り四ロエテルイソシアナートと反応させ、その
結果得られ九α。

１−ビス−（／−クロロエテルカルバモイル）−トリペ
プチドをニトロソ化剤を用いて、好ましくＦｉａｔの存
在下で亜硝酸す）　リウムを又はニドーシルク四リドも
しくは三酸化窒素眸を用いて＝　）　Ｅｌフ化する。ニ
トロン化の後１式■０ビ×−二トロン訪導体が得られる
。

Ｏ Ｃ０−Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＩ 薯 Ｃ０−Ｎ−ＣＨ鵞−ＣＨ，−ＣＩ Ｏ 式■のビス−ニトロン誘導体も単一の工程の反応法によ
り製造できる。式■のＣ−末端トリペプチドを、１−と
ドロ中ジベンゾトリアゾールの存在下ｆ、Ｎ−ニトロン
−Ｎ−（β−クロ四エテル）カルバ（ド酸の活性なエス
テルで−好ましくはｐ−ニトロフェニルエステル”１’
−７’／ル化ｆる＠式■のＣ−末端トリペプチドのモノ
カルバモイル−導体はいずれの方法でも当然製造できる
。との場合、トリペプチド出発物質の１７ゼノ基は保―
基、好ましくはｔ＠ｒｔ−ブトキシカルボニル基を有す
る。置換カルバ毫イル基を形成後、保■基は公知の方法
（例、塩酸とぎ酸で処ＩＩ）により選択的に除去できる
。

ガストリンｒｊ１７個のアずノ酸から形成され九ポリペ
プチドホルモンである。それのＣ−末端テトラはプテド
ー即ち、そのノルロイシン類似体（ａｎａ−１ｏｇｕ・
）−はこのホルモンの特徴的な生物学的作用を有する。

Ｃ−末端テトラペプチドの構造は犬種によ抄示される。

前記公知のテトラはプテド（Ｎａｔｗｒ・２０７゜１３
５６、（１９５６））酸１式■ Ｏ Ｃｏ−Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＩ 番 讐 の対応するＮ−二トロン−Ｎ−（β−クロロエテル）カ
ルバモイル誘導体に、メラノトｐビンの断片に関して述
べた方法により転換することができる。

本発明の新規化合物の薬理学的活性は、α、＃−ビス−
〔Ｎ−ニトロン−Ｎ−（β−クロロエテル）−カルバモ
イルコーリシル−プロリル−バリン・アイド（化合物Ｗ
と称する）及びα−（Ｎ−二トロソーＮ−（β−りａｐ
エチル）カルバモイル）−リシル−プロリル−バリン舎
アξド塩酸塩（以下、化合物Ｘと称する）を試験化合物
として使用する試験結果によシ示される。得られた結果
を次表■と■ＫＪｊＩ約する。

表ＩＫ、化合物Ｘ Ｏ Ｃ０−Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ１ と■の、腹膜内に接種したＬ−１２１０白血病に対する
効果を！ウスについて示す。Ｘと■のいずれの化合物も
参照化合物として使用した１、３−ビス−（β−クロロ
エテル）−１−二トロン尿素（以後、ＢＣＮＵと称する
）及び２−（５−（２−ｐ　ａ　Ｅｌエチル）−６−ニ
トロソウレイド〕−２−デオ午シー０−グリコピラノー
ス（以後クロロソテシン（Ｃｈｌｏｒｏｓｏｔｉｅｉｎ
ｅ　）と称する）よりも活性であることがわかった。

＋　　　　　＝いずれの！クス珍病気 盾瘍接種物　＝１０＠、膓水細胞、ｉ、ｐ。

宿主動物　　＝ＣＤＦ、めすのマウス 処理　　　　２３日 毒性　　　　＝５日目、４／６未満のマウス生存評価　
　　　＝Ｍ８Ｔ＝平均生存期間 臨界限　　　＝Ｔ／Ｃ≧１２５．＠著な抗膣瘍活性表■
の化合物Ｘの生理学的性質を要約する。

表　■ 化合物Ｘの生理学的特性 有毒な童（Ｔｏｘｉ　ｃａｌ　ｄｏｓ＠）　：　１５３
〜２００Ｖｋｇ　１−　Ｐ−Ｌ−１２１０に感染したマ
ウスを治療：投与量”ｆ／に９　　　ＩＬ８１　　４０
日後の生存動物数３ｘ１０　　　１ｐ８０チ ３　ｘ　５０　　　１ｐ１５０− １Ｘ１３３　　　ｌｐ　　−６０％ ｌＸ２００　　　　有毒 上記データは、一般式Ｘ及び鳩の新規ペプチド酵導体が
対照として用いえＢＣＮＵ及びターロンチタンよりもか
なり活性が高くかつ毒性が低いことを示す。

Ｏ 畳 Ｃｏ−Ｎ−ＯＨ，−ＣＭ、−Ｃ１ 瞠 Ｎ。

コｌ Ｌｌ、１・白血病に感染しているマウスについて１式Ｘ
の化合物に類似の化合物ＫＭして効果と化学構造の間の
関連を調査。

化合物投与量ｗｖｌＩｎ　　　　Ｉ　Ｌ　８　％ＸＩ　
　　　　　　　７　　　　　　　０２８　　　　　　　
　１０ ４６　　　　　５０ １００　　　　　　有毒 困　　　　　　１５　　　　　　２０ ４５　　　　　　１０ １００　　　　　　　５５ 表　■ Ｌ１ｍｌ１１白血病に感染しているマウスについて、医
薬類と組合せた式Ｘの化合物の効果 ＩＸ　　　　　１２．５１５０ ２Ｘ　　　　　５０．０１８７ ５ＢＣＮＵ　　　　　５　　　１　　　２５４ＢＣＮＵ
　　　　２０　　　１・　　１１０５２＋３に相当する
処理　　　　　６２５６　１＋４に相当する処３１　　
　　５２５７Ｘ　　　　　　　ｌＸ２５２４４ ８　　シクロホス　　ｌＸ５０　　２　　　４４７アイ
ド ９　　ジプロムデ　　ｌＸ５０２０ ユルシトール １０　　ＢＣＮＵ　　　　ｌＸ１０　　２　　　７７１
１　７＋８に相当する処理　　　　　　７７１２　７＋
９に相当する処理　　　　　４４１３　７＋１０に相当
する処理　　　　　　　　　７０１４　　Ｘ　　　　　
　　ｌＸ５０　　　Ｓ　　　　５５１５　　ＢＣＮＵ　
　　　ｌＸ２Ｑ　　　３　　　７０表　■ Ｌ　１！１・白血病にかかシ生存しているマウスに対す
る式Ｘの化合物の効果 Ｘ　　　１ｘ１２．５　　１　　　５０１Ｘ５０　　　
１　　　　８７ １ｘ１３３　　　１　　　　　　　　　４０１Ｘ２５　
　　　２　　　　　４４ ｊＸ２５　　　　３　　　　　３５ １Ｘ１００　　　３　　　　　４５ ！ｌＸ１０　　１．５，９　　　８０ ３Ｘ５０　　１，５．９　　２５０ ４ｘ１０　　１，２，５．＄　　１１０本接種後、ここ
に記した日［１，ｐ、投与本本本接榴後６０日目の生存 表　■ 真正腫瘍（ｓｇｌ目ｔｕｍｏｒｓ）に対するＸの効果Ａ
）もＳ・マウス腫瘍（ｓ、ｅ、　） １００１１１Ｆ／に＃又は５　ｘ　２０　ｗｖ／ｋｌ　
ｉ、　ｐ、ｏ投Ｊ量（接種後の１日目から処理）は効果
ない。

Ｂ）　ルイス肺（Ｌｅｖｉｓ　ｌｕｎｇ　）及び黒色朧
−転移性マウス腫瘍（ｔ、ｍ、） ルイス腫ＩＩ　　　　　　　　Ｂｉ６黒色腫対照（Ｘ）
　　　　２１゜０　　　−　　２４０　　−１００１Ｉ
Ｆ／ゆ　　２２．０　　　４　　　５１．５　　２１．
５５＞２０唖／ゆ　２７．０　　２９　　　５５．０　
　５５ＮＣＵ ２０ｓｗ／に９　　　２８．５　　５６　　　４２．０
　　６１５×４纜／ゆ　　２５，０　　１９　　　５瓜
０　６１接樵後１日目からｉ、ｐ、投与 Ｃ）ヒトの寝瘍の異複移植片（■、Ｃ１）ＨＴ１８（メ
ラニン欠乏性態色種） 対照−メジアンＴＤ　　　　２２．５日１ｏｏｑ／ゆ　
　　　　〉５α０日　Ｇ、　Ｄ、寓−（１−５Ｘ２０ｍ
１Ｆ／に９　　　　５４２５１１１　　　　　　工ｌＨ
↑２２（粘液性結腸癌） 対照　　　　　　　　　　１７．０日 １００ｍ１１／ゆ　　　　　２４０日　　　　−ｑじこ
２−５Ｘ２０１１１ｆ／に９　　　　　２１．５日　　
　　α２６Ｈ？１７（腺朧性結腸瘉） 対照　　　　　　　　　　１６５日 １００ｑ／に９　　　　　１４．７５日　　　ｎ、。

５Ｘ２０ｍ１Ｆ／ｋｌ？　　　　　　１５．０日　　　
　−９２９−処理の時間：約８−の腫瘍を形成する時間
。

処理の方法：ｉ、ｐ。

ＴＤ＝腫瘍体積と全く同じ 本発明のさらに別の特徴によると、有効成分として７般
式Ｉの化合物又はその酸付加塩少なくとも１稽と不活性
な固体もしくは液体の薬学的担体とを含む薬学的組成物
が提供される。該薬学的組成物は通常の薬学的担体と助
剤を含み、それ自体公知の医薬製造業の方法によシ製造
できる。この組成物は、ガえば錠°剤、カプセル、アン
プル尋の杉に仕上ることができる。

本発明の詳細を次の諸実施例に述べるが、保護範囲をこ
れら実施例に限定するものではない。

薯ｍ α、＃−ビス（β−クローエテルカルバモイル）７５．
６ｗ１Ｉ（１，４ミリモル）のりシル−プロピル−バリ
ン・ア〈ドージアセテート〔Ｈ・ｌマ、互１゜２１０＋
６（１９７８））を８−のジメテルホルムアイドに溶か
し、０℃に冷却する。α４６−（五２ばリモル）のトリ
エテルアミンとα３４ｍｇ（４（リモル）の！−クロロ
エテルイソシアナートを滴下して加える。この反応混合
物を０℃で４時間攪拌後、放置し、真空下で蒸留する。

ａｍ物に水を加え、沈澱生成物を炉別し乾燥する。こう
して４８０ｑの標憩化合物を得る。収率５４−０ｍｐ：
１８５〜１８５℃；Ｒｆ−α７５（ｎ−メタノール。

ピリジン、氷酢酸及び水の４：１：１：１混合物；ＴＬ
Ｃキーセルゲル（Ｋ１＊ｓｅ１ｇｓｌ）　Ｇ、　Ｍ＠ｒ
ｋ　）。

ｃ鰭ａｓＮ、Ｏ，ｃｔ、　（５５２，５）計算値　Ｃ：
４７．８２％　　実測値　Ｃ：４７．９０９６Ｈ：　　
７．１１’＄　　　　　　Ｈ：　　７．６０％Ｎ　：　
１７．７４哄　　　　　Ｎ：１７．４１哄ＣＩ：１２．
８３嘔　　　　Ｃ１：１１２４１ｉ実施例２ ４６０ｑ（１（リモル）のりシループロリルーバリンア
イドージアセテート（Ｈａｌｖ、　５８　、２１０６゜
（１９７８））を６−のジメテルホルムアイドに溶かし
た後、ｌ１２８ｓｇ（２ミリモル）のトリエチル７（ｙ
と５４８１ｖ（２（リモル）のＮ−ニトロン−β−クロ
ロエチルカルバそイル−シー二トロフェノールを１次い
で２７０ｑ（２イリ毫ル）の１−ヒドロキシ−ベンゾト
リアゾールを加える。

２時間後、ジメテルホルムアずドを真空下で留去し、残
留物を３０−のエチルアセテートに溶かし。

水で抽出する。エチルアセテート相を乾燥し、蒸発させ
る。残渣を無水エーテルで処理し、そのエーテルを傾し
ゃＫより除去しオイル（油状物）を乾燥する。こうして
形成される固体フォー人（気泡体）をシリカゲルを充填
したカラムで精製する。

各−分を集め、溶媒を真空下で留去する。残留物を無水
石油エーテルの存在下で粉砕し一過する。

こうしテ３１２　Ｍｌ（ＤＩａｆｍ化合物ｅ−ｅル。収
率５１−０橡題化合物：Ｒ，＝＝α８０（メタノールと
エチルアセテートの１：５混合物、〒ＬＣＫｉ拳−・Ｉ
ｇ・ＩＱ、　Ｍｅｒｃｋ　）　ｐ 出発物質：Ｒｆ＝α８８（エチルアセテート、ピリジン
、氷酢酸及び水の２４０：２０： ６：１１混合物、　Ｔ　Ｌ　ＣＫｉｅｉ＊１ｇｅｌＧ、
　Ｍｅｒｃｋ　） ＃＝１８５（Ｎ−二）ロソ基、３９７ ｎｍ） ＣｎＨｓｙＮｅＯｖＣ１諺（６１１，５１）計算値：　
Ｃ１：　１１．５９−　実測値Ｃ１：１１．１８−Ｎ：
２Ｇ、６１慢　　　　Ｎ：２（１０７−実施例５ ５５２１９　（１ずリモル）のα、Ｃ−ビスー（β−ク
ロロエテルカルバモイル）−リシループロピルーバリン
ーアずドに、１０ｍの９９−ぎ酸を加えた後、５００１
９の亜硝酸ナトリウムと３−の水の溶液を１時間以内で
滴下して加える。翌日その反応混合物を真空下で蒸発さ
せる。残渣を水で処理し、濾過し、水洗する。こうして
４６０ｑの標賄化合物を得る。収率７５−０ Ｒ，＝０．８０　（メタノールとエチルアセテートの１
：３混合物、↑ＬＣ，ＫＩｅ＋ｓｅ１ｇｅｌ　Ｍｅｒｃ
ｋ　）＃＝１８４（Ｎ−＝トロソ基、３９７ｎｍ）Ｃｙ
Ｈ，、Ｎρに１．（６１１，５１）計算値：ＣＩ：１１
．５９−　実測値：Ｃ１：１１．４１１ＧＮ：２Ｇ、６
１１　　　　　　Ｎ：２ｏ、１ｏ＊実施例４ ６１４ｑ（１ミリモル）のｔ　−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
カルボニル−リシル−プロリル−バリン・アミド・トシ
レート（ｔｏ＊ｙｌａｔｓ＋　）　（Ｈａｌｖ、　４６
　＊８７０　（１９６５））を１０−の無水ジメテルホ
ルムアイドＫ”ｆ６かした後、α１４　ｗｔ　（１（リ
モル）のトリエデルアンン、２７４キ（１ミリモル）の
Ｎ−二トロン−β−クロロエチル−カルバモイル−ｐ−
二トロフェノール及び１５６岬（１ミリモル）の１−ヒ
ドロキシ−ベンゾトリアゾールを加え、実施例２と同様
にして反応を行う。こうして２５０ｑの標題化合物を得
る。収率４４３−ｓａ化合物：　Ｒｆ＝α９０（クロロ
ホルムとメタノールの９：１混合物、ＴＬＣ Ｋｉｅｓ＠ｌ（＊Ｉ　　Ｇ、　Ｍｅｒｅｋ　）。

出発物質：ｌｆ＝α８０（ｎ−ブタノール、氷酢酸及び
水の４：１：１混合物。

Ｋｉｓｓｅｌｇｅｌ　Ｇ、　Ｍｅｒｅｋ　）ｔ＝９０　
（Ｎ−二）ｏｙＪｋ、３９７ｎｍ　）。

Ｃ＊４Ｈ４ｔＮｙＯｙＣ１（５７６１０）計Ｎｉｌ：Ｃ
１：６．１５Ｓ　　実測値：Ｃ１：１０−Ｎ：１７．０
２％　　　　　　Ｎ：１４６１％ｂ）　α−【Ｎ−ニト
ロソ−Ｎ−（β−クロロエテル］−力ルバモイル〕−リ
シルーゾロリルーバリンアイドー塩酸塩 ２００１９のα−（Ｎ−二）Ｃｒンーｎ−（β−クロロ
エテル）−カルバモイル）−＃−ｔｅｒｔ−フトキシカ
ルボニルーリシループロリルーバリン・アずドを塩酸に
溶かした０、　１７　Ｎぎ酸６ｄと混合し、その溶液を
５分間放置後蒸発させる。残渣を水Ｋｆｆかし、エチル
アセテートで抽出する。水相を凍結乾燥する。こうして
１４０ｑの標題化合物を得る。

Ｒｆ＝０．１０（ａ−ブタノール、氷酢酸及び水の４＝
１：１混合物、　Ｋｌ＠ｓｅ１ｇ＠ｌ　Ｇ　ｙＭｅｒｅ
ｋ　） Ｃ□Ｈ，、Ｎ７０．ＣＩ、　（５１２，４４）計算値：
Ｃ１：１五８４チ　実測値：Ｃ１：１！Ｌ７２チＮ　：
　１９．１３チ　　　　　Ｎ：１８．８１チｇ　：ｓａ
　（Ｎ−ニドｏソ基、ｊ９７ｎｍ）実施例５ ６１５ｑ（１＃リモル）のトリプトフィル−ノルロイシ
ル−α−アスパラギル−フェニルアラニン・アばド塩酸
塩［Ｎａｔｕｒｅ　２０７．　１３５６（１９！Ｍ）］
を６−の無水ジメテルホルムアきドに溶かした後、０．
１４ｍ（１ずリモル）のトリエチルアミンとα１　ｍ　
（１，２ミリモル）のβ−クロロエテルイソシアナート
を加え、実施例１と同様にして反応を行う。こうして、
６００８９の標題化合物を得る。収率８８チ。

ｍ、ｐ、２０１〜２０２℃ ＣｓｓＨｕＣ５５ＨｕＮ　（６８４，１９）計算値　Ｃ
Ｉ：５．１８Ｓ　　　実測値　Ｃ１：４．９４−Ｎ１３
．３３％　　　　　　Ｎ：１１８チ実九例６ ６８４１１Ｆ（１ミリモル）のβ−クロロエテル−カル
バモイル−トリプトフィル−ノルレイシル−α−アスパ
ラギル−フェニルアラニン赤アξＦヲ。

３００ｑの亜硝酸ナトリウムと２−のエステルの溶液と
実施例３とｆｌ’ｒｌ様にして反応させる。こうして６
０５ｑ（Ｄ標題化合物を得る。収率８５−０Ｒ４＝０．
８０（２１−ブタノール、氷酢酸及び水の４：１：１混
合物、Ｋｌｅｓｅ１ｇｅｌ　　Ｇ。

Ｍｅｒｅｋ　） ＣｓｓＨ４ｓＮｓＯｓｃ１　　　（７１３，２０）計′
ＪＩ＃値：Ｃ１：４．９７−　　実測値：ｃｔ：４．７
３％Ｎ：１５．７１％　　　　　　Ｎ：１５．２８−Ｎ
Ｏ：　４．２０Ｓ　　　　　　　Ｎｏ：　１８７％ニト
ロソ基の吸収帯内にはペプチド自体の吸収があるので、
この実施例ではＬｏｏ及びＤｉ　ｏｎの方法［Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍ　８ｃｉ、　５４．８０９．　（１９Ｓ５））
でニトロン基を測定した。

実施例７ ９２１ＷＩｇ（１，５ミリモル）のトリプトフィル−ノ
ルロイシル−α−アスパラキルーフェニルアラニンーア
ンド塩酸塩（Ｎａｔｕｒｅ　２０７．　１３５６（１９
５Ｍ））、　　α２１ｍ（１，５ミリモル）のトリニブ
ルアずン、４２ｏｑ（１，５ミリモル）のＮ−二トーン
ーβ−（クロロ−エテル−カルバモイル）−Ｐ−二トロ
フェノール及び２００ｗ（１，５ミリモル）の１−ヒド
ロキシ−ベンゾトリアゾールを実施例２と同様にして反
応させ、る、こうして８００　ｑｏ＊Ｍ化合物を得る。

収率７５％。

町＝α８０（ｎ−ブタノール、氷酢酸及び水の４＝１：
１混合液、　Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１Ｍ＠ｒｅｋ）。

（４ｓＨ４ｔＮ＠０ｇＣｌ　（７１！Ａ、２０　）計算
値：Ｃ１：　　４．９７−　実測値：Ｃ１：　　４．５
８−Ｎ：　１５．７１％　　　　　　　　Ｎ：　１５．
３２−Ｎｏ：　　　４．２０％　　　　　　　　Ｎｏ：
　　　五９２チーニトロン基は実施例６で述べた方法に
よって鋼足した。

実施例８ Ｎ−ニトロン−Ｎ−β−クロロエチル）−カルバモイル
ーグルタイルーヒステジ〃−フェニルアラニル−アルギ
ニル−トリプトフィル−グリシン ３３２岬（０，４％リモル）のグルタずルーヒスチジル
−フェニルアラニル−アルギニル−トリプトフィル−グ
リシン（Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　　Ａｅｔａ、　４４
゜１９９１、　　（１９６１））、ｎロ５６ｄのトリエ
チルアミン、１２０岬（α４４（リモル）のＮ−二トロ
ソ−β−クロロエチル−カルバモイル−ｐ−ニトロフェ
ノール及び５６ｗ１（α４ｉリモル）の１−ヒドロ中シ
ーベンゾトリアゾールを実施例２と同様にして反応させ
る。こうして１５５’ｌｌのａｍ化合物を得る◎ Ｒ，＝（Ｌ５５　（、メｌ／　−Ａ’＠　７−ｋ　トン
及び水０７０：５：２５混合物）。

Ｃ４１ＨＩＩＮ１４０１１ＣＩ　　（９６５，４５）計
算値：Ｃ１：　　五６７チ　実測値：Ｃ１：　　五２２
−Ｎ：２α３１９６　　　　　Ｎ：１９！９８ｓＮＯ：
　　５．１０％　　　　　　　　Ｎｏ：　　２．８１に
トロン基は実施例６の方法で測定する。

実施例９ １０１１１１のα−〔Ｎ−ニトロン−Ｎ−（／−クロヅ
ル 粉末アンプル（ｐｏｗｄｅｒ　ａｍｐｏｕｌｅ　）　Ｆ
ｉｅ　１０”９のα−〔Ｎ−ニトロ／−Ｎ−（β−クロ
ロエテル）−カルバモイルクーリシル−プロリル−バリ
ンアミド塩酸塩（１粉末アンプル当抄）を含む。

溶媒アンプルは、１注射当りｓｏｏｗｇのフルビトール
と２−の蒸笛水（卸、１アンプル当、す）有効成分子Ｉ
ｋ度５１／ｌの溶液を調製する。該溶液をＶ過により殺
菌し、アンプルに詰め、公知の方法で凍結乾燥する。こ
の粉末アンプルをゴム栓と金属シールで殺―条件下で封
じ、印をつける。

この粉末アンプルを１％ンルビトール水浴液１５Ｖを含
む溶媒アンプルといっしょに包装する。

実施例１０ １００ｑのα、６−ピスー　Ｎ−ニトロソ−Ｎ−（β−
クロロエテル）カルバモイル〕−リシループロリルーバ
リンアイドを含むアンプルアンプルの組成は次のとおシ
である。

成分　　　　　量、ｑ α、ε−ビス−〔Ｎ−ニトロン−Ｎ− （β−クロロエテル）−カルバモイルクーリシル−プロ
リル−バリンアミド　　　　　　１００カルボワツクス
（Ｃａｒｂｏｗａｘ　）　　　　　　　　　　　５タリ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５結、ＩＩ實有効成分を、前もって微細粉末に均質化し
たカルボワックスとタルクの混合物と混合する。

た こうしマ得たグラニユール（小粒）をハード・ゼラチン
カプセルに過当な装置を使用して詰める（総重量１１　
ｏｑ）。

実施例１１ 腸溶性カプセル 実施例１０によって製造したカプセルにそれ自体公知の
方法によって腸溶性層を塗布する。

実施例１２ ａ）６５３”Ｐ（１ミリモル）のトリプトフィル−ロイ
シル−α−アスパラギル−（β−ｔｅｒｔ−フチルーエ
ステル）−７エニルアラニンーア（Ｆ（Ｚ。

Ｐｈｙａｌｏｌ−Ｃｈｓｍ、　５５５．　１２４６　（
１９７２））を塩酸中の２Ｎエチルアセテート６−中に
放置した後、エーテルを加え、析出する結晶をテ別し。

エーテルで洗浄する。５９０ＷＩＣ９５１ｋ＞の標題生
成物を得る。

Ｒ，＝Ｑ、７４（ブタノール−２リジン−氷酢酸−水＝
５０：２１）：６：２４゜ Ｋｉｅｓａｌｇｓｌ　Ｇｏ　Ｍｅｒｃｋ　）ｂ）９２１
ｗ９（１，５ミリモル）のトリプトフィル−ロイシル−
α−アスパラギル−フェニルアラニンアミド塩酸塩を１
０−のａｂｍ、ジメテルホルムアゼドに溶かし１次に３
７５１１９（１，５ミリモル）のＮ−ニトロン−β−ク
ロロエチル−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
イドとα４２ｙｄ（５ばリモル）のトリエテルアずンを
加える。１５分間攪拌後ジメチルホルムアンドを真空下
でｐ去する。残留物を水を用いて摩砕し、Ｐ別し、水洗
する。９８０ｗ１Ｉ（９２チ）の標題生成物を得る。

Ｒ，＝α６９（エチルアセテート−ピリジン−氷酢酸−
水＝３０：２０：６：１１゜ Ｋｌｅｓ＠１ｇｖｌ　Ｇ、　Ｍｅｒｃｋ　）Ｃ，、）ｌ
、、Ｎ、０．ＣＩ　（７１Ｓ、　２　Ｄ　）計算値：ｃ
＋＋　　４．９７％　　実測値：Ｃ１：　　４．５８−
Ｎ：１５．７１チ　　　　　Ｎ：１５．３１ＮＯ：　　
４．２０％　　　　　　Ｎｏ：　　５．９５％実施例１
３ １．５０ｆ（２，６ばリモル）のｌ　−ｔｅｒｔ　　−
ブチルオキシカルボニル−グリシル−リシル−プロリル
−バリン・アイド（Ｃｌ１ｎ、　Ｅｎｄｒｏｃｒｌｎｏ
ｌ　５゜４１ｓ（１９７６））を１３ｍ１のｍｂｓ、　
　ジメテルホルムアぐドに浴かした後、６５０′Ｉｑ（
２，６ｓ：リモル）のＮ−二トロン−β−クロロエテル
−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイくドとα５
６ｍ１＜２．６ミリモル）のトリエチルアミンを加える
。

１５分間攪拌後反応混合物を真空下で蒸発させた。

残渣をエチルアセテートに溶かし、水で抽出する。

エチルアセテート相を乾燥し、蒸発させる。１．２９１
（８０チ）の標題生成物を得る。

Ｒｆ＝［１，８２（クロロホルム−メタノール＝８．２
゜Ｋｌｅｓｅ１ｇ＠Ｉ　Ｇ、　Ｍｅｒｅｋ　）Ｃ１ｓＨ
４，Ｎ＠Ｏ＠ＣＩ　　（６３３，１６）計算値：ＣＩ：
　　５．６０−１！−値：Ｃ１：　　５．４８−Ｎ：　
１７．６９１　　　　　　Ｎ：　１７．３１１１ｇ　：
９１　（Ｎ−二）ｏソ基、３９７ｎｍ）６３３ｑ（１ミ
リモル）のα−Ｎ−二トロン−Ｎ−（β−クロロエテル
）−カルバモイル−Ｃ−ｔｅｒｔ　−プチルオキシカル
ボニルーグリシルーリシルーブロリルーバリンーアずド
を塩１１ＫＩＦｌかし九〇、１４Ｎぎ１１１０ｍ中Ｋｓ
分間放ｌｌじ先後、この浴液を蒸発させる６ＪＡ渣を水
に溶かし、エチルアセテートで抽出する。水相を凍結乾
燥する。

５４０ダ（９５１Ｇ）のＩＩＩ題化金化合物る。

Ｒ，＝ｏ、６５（エチルアセテート−ピリジン−ぎ酸−
水＝６０：２０：Ｓ：５５゜ Ｋｉｅｓａｌｇｓｌ　Ｇ、　　Ｍｅｒｅｋ　）ＣｓｔＨ
ｓａＮａＯａＣｌｍ　（５６９，５９）計算値：Ｃ１：
１２．４５−　実測値：Ｃｔ１２．０１％Ｎ：１９．６
７チ　　　　　Ｎ：１８．８７−ｇ＝８４　（Ｎ−二）
ロン基、３９６ｎｍ）特許出願人　キノイン・ジョージ
セル・ニーシュ・ヴエジエーセテイ・テルメーケク・ ジャーラ・エルチー 代理人弁理士　松　井　政　広　（外１名）第１頁の続
き クゴリュオー・ウツツア２／ア ヘヂュ・ウツツア５７ 手　続　補　正　書　（２）後記号なし昭和５７年１２
月２８日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年特　許　　願第１８４８０２号３、　補正を
する者 事件との関係特許出願人 ４、代理人 ５、補正命令の日付自発

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■のＮ−ニド四ノーＮ−（β−クロロエテル
   ）−カルバモイルペプチド誘導体及びその酸付加塩： 〔式中。 Ｒは、オリゴペプチドから、末端ア（〕基、又はそのオ
   リゴペプチドがジアミノカルボン酸からなる場合にはω
   −位Ｏアミノ基、もしくは末端及びω−位のアミノ基を
   除去するととによって誘導される基であ夛； ｎは１又は２の整数を表す、〕 ２．４ＩＩｌ！Ｆｌ１１求の範囲第１項記載の化合−で
   あって。 α、ａ−ビス−〔Ｎ−ニトロン−Ｎ−（β−クロロエテ
   ル）−カルバモイル〕−リシルーブロリルーバリン−ア
   イド。 五　特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 α−〔Ｎ−ニトロソ−Ｎ−（β−クロロエテル〕−カル
   バモイル〕−リシル−プロリル−バリン・アイド塩酸塩
   。 ４、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 Ｎ−ニトロン−Ｎ−（β−クロロエテル）−カル、Ｚ４
   イル−トリプトフィル−ノルロイシル−α−アスパラギ
   ル−フェニルアラニン・アはド。 ５、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 Ｈ−ニトロ／−Ｎ−（β−クロロエテル）−カルバモイ
   ル−グルタイル−ヒスチジル−フェニルアラニル−アル
   ギニル−トリプトフィル−グリシン。 ４　特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 Ｎ−ニトロソ−Ｎ−（β−クロロエテル）＝カルバモイ
   ルートリプトフィルーｐイシルーα−アスパラギルーフ
   ェニルアラニーアイド。 ７、ｑ＃許錆求の範囲第１積記載の化合物であって。 α−Ｎ−二トロン−Ｎ−（β−クロロエチル）−力ルパ
   モイルーグリシルーリシループロリルーバリン・アイド
   塩酸塩。 ８、一般式■の新規Ｎ−ニトロン−Ｎ−（β−クロロエ
   チル）−カルバモイルイプテド誘導体及ヒその酸付加塩
   ： 〔式中。 Ｒは、オリゴペプチドから、末端アば）基、又はそのオ
   リゴペプチドがシア（ノカルボン酸からなる場合にはω
   −位のアミノ基、４しくけ末端及びω−位のアば）基を
   除去することによって誘導される基であ夛； ｎは１又は２の整数を表す、〕 の製法であって。 ａ）遊離のアミノ基を有する一般式ＩＩｔｎｔＮｎｇ’
   　　　　　　　　　　　　　（ｎ）（式中。 Ｒ′はいずれかのオリゴペプチドから末端アミノ基を除
   去して誘導された基であるか、又はそのオリゴペプチド
   がジアミノカルボン酸からなる場合には、ω−位にある
   アミノ基、もしくは末端の及びω位のアミノ基を除去し
   て誘導され九基であるか。 又は前記基の保饅基により保賎された誘導体であり；　
   ｖｓｔｄ上述のとおりである。）のペプチドを。 式■ ｃｔ−ｃＨ，−ＣＨ７ＮＣＯＨＩＤ のインシアナートと反応させ、こうして得られた一般式
   １■ （Ｃ１−ＣＢ、−ＣＨ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎｕ−）−Ｒ’
   　　　（［Ｖ）（式中　Ｈ／とｎｔｉ上述のとお夛） の化合物をニトロソ化する；又は ｂ）一般式（Ｕ） （Ｈ＊Ｎ）ｎ”　　　　　　　　　　　（ｎ）（式中　
   Ｂｌと１１は上述のとおり）のペプチドを。 一般式■ Ｎ。 Ｃ１−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｎ−Ｃｏ−ＯＱ　　　　　　　
   　　（Ｖ）（式中、Ｑは任意的に置換されていて４よい
   。 炭化水素から誘導され大酒性エステルの基で、はブテド
   化学において一般的に使用される亀のである） の活性なエステルと反応させる。。 ことからな抄；史に必畳ならば存在する保饅基を除去し
   、を九必Ｊｆ！！ならばこうして得られ良化合物をその
   酸付加塩に変換することからなる製法。 ９　特許請求の範囲第６項記載の方法であって。 保験基がｔ＠ｒｔ−ブトキシカルボニル基である出発物
   質を使用する方法。 １１１　特許請求の範囲第６項の方法−）Ｋよる製法で
   あって、Ｑが１又は２以上の電子吸引性基によシ置換さ
   れ九フェニル基を衆す式■の出発物質を使用する製法。 １１、　　特許請求の範囲第６項の方法（ｂ）　Ｋよる
   製法であって、アシル基を１−ｗドロキシ−ベンゾトリ
   アゾールの存在下で室温において行うことを含む製法。 １２、特許請求の範囲第６項の方法（ｂ）又は第７項に
   よる製法であって、Ｎ−ニトロン−Ｎ−（β−クロロエ
   テル）−カルバミド酸の活性ニステルトしてｐ−ニトロ
   フェニルエステルを使用スルコトからなる方法。 １Ｋ　特許請求の範囲第６項の方法（ｂｌ又は第７項の
   製法であって、Ｎ−二）ロソーＮ−（β−クリロエテル
   ）−カルバばド酸の活性エステルとして２．４−ジクロ
   ロフェニルエステルを用いることからなる方法。 １４、特許請求の範囲第６項の方法（１）による製法で
   あって、亜硝酸、塩化ニトロシル又蝶三酸化奮累でニト
   ロソ化を行う方法。 １５、ｌ＃許請求の範囲第６〜１２項のいずれか１項の
   方法であって、遊離のアミノ基を有する一般式Ｈのペプ
   チドとして、天然に存在するペプチド又はそれの生物学
   的に活性な類似体もしくは断片又は断片の拳似体を使用
   することからなる方法。 １＆　抗ｍｅ活性を有する薬学的組成物であって。 一般式■（式中、Ｒとｎは第１項に記載のと訃に）の化
   合物又はその酸付加塩を少なくとも１種、適当な不活性
   な固体もしくは液体の薬学的担体と混合状態で含むこと
   からなるもの。