JPS5892636A - オキシプロピオン酸誘導体、その製法およびそれを有効成分とする鎮痛消炎剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１新規なオキシプリピオン酸誘導体１その製造
法およびそれを有効成分とする鎮痛消炎剤に関する。さ
らに詳しくは、本発明は式（１）：で表わされる（　２
’　、　４’−ジフルオａ−４−ビフェニル）−オキシ
ブーピオン酸、その製造法およびそれを有効成分とする
鎮痛消炎剤に関する。

本発明の化合物には式（１）で表わされるオキシプロピ
オン酸誘導体のはかに、それと薬理学的に許容しりる金
属イオン（たとえばす）リウムイオン１カリウムイオン
１マグネシウムイオン、カルシウムイオンなζ）、ま牟
はＳ理学的に許容しうる有機塩基（たとえばリジン、ア
ルギニン１ジエタノールアミンなど）との塩も含まれる
。それら本発明の化合物およびその塩はすぐれた抗炎症
活性および鎮痛活性を有し、かつ胃障害を生せしめるこ
とがない。

式（すで表わされる本発明の化金物の製造法における反
応は、つぎの反応式にしたがって進行する。

Φ）　　　　　　　（ｍｌ） すなわち式（ｎ）で表わされる４−（２，４’−ジフル
オａフェニル）フェノールのナトリウム塩ト式（１）で
表わされるプロモプシビオン酸エチルとを反応させ、つ
いでえられた式四で表わされるエステル化合物を加水分
解することにより１式（υで表わされる化合物なうる。

化合物（ｎ）と化金物（１）との反応は低級アルコール
、より好ましくはエタノール中で行なわれる。また化合
物（２）は反応に供する直前に調整しておくことが好ま
しい。

式四で表わされるエステル化合物の加水分解は未精製の
まま、アルカリ金属水酸化物の水溶液中で直接性なうこ
とができる。そしてこの加水分解反応液、すなわち式（
１）で表わされる化合物の塩の溶液を無機酸で酸性にす
ることにより、化合物（１）かえられる。

つぎに実施例をあげて本発明のオキシプリピオン酸誘導
体およびその製造法をより詳細に説明するが、本発明は
それらの実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ （式（１）で表わされる化合物の製造）１００ｍｌ容の
フラスコに無水エタノール３Ｑｍｊを加え１金属ナトリ
ウム０．２２．を加えて溶解させた。金属ナトリウムが
完全に溶解したのち、４−（２’、４’−ジフルオレフ
ェニル）フェノール２９と、ブロモプロピオン酸エチル
１．５ｍＡを加えた。

反応液を４時間還流し、そののち溶媒を減圧下にて留去
した。残渣に１０％ＮａＯＨ！Ｏｍｌを加え、６時間還
流した。冷却後、希塩酸溶液で酸性にし、えられた沈殿
物を吸引Ｐ遇し、エチルエーテルとｎ−へキサンの混合
溶媒から再結晶した。かくして式（１）で表わされるオ
キシプリピオン酸誘導体１．９．（収率７４％）をえた
。この化合物の一点は１５３〜１５５’０であり、高温
の低級アルコールに可溶であるが、塩素化炭化水素およ
び水に不溶であった。

元素分析値二　０ｚｓＨ１ｉ）ｚＯｓ　（分子Ｊ１ｍ２
７８．２４として）理論値（至）：　０６４．７４　　
Ｈ４，３５実測値■：　０６４−６９　　　ＩＩ　４．
！８ＩＩＩスペクＦル（ａｍ）：（ｊジ冒−ル）１６０
へ１７０５．１７１５ １Ｈ−ｍｍｎスヘク）ル（Ｊｉｇ［：ｙｍ）　：　（内
ＩＩ基準：ＴＭ８　。

溶媒：１Ｍ８０−４６） １．５５（＋１−％！Ｈ１ＯＨ３）、４．８５（９，１
ＨｓＯ−ＯＨ−）、６．８〜７．７（朧、７Ｈｓ労香環
水素原子および１Ｂ（モービル）） 式（１）で表わされるオキシブ賞ピオン酸誘導体は以下
穐符号ＭＩ１７１４で表わす。この誘導体は過當の方法
でその塩を調製するために用いられる。

以下に説明する実施例は式（１）で表わされる酸の塩の
うちの数例につきその調製と特性を説明するものである
が、本発明の塩はこれら実施例のみに限定されるもので
はない。

実施例２ （弐〇）の化合物のナトリウム塩め製造）エタノール２
５０＋＋ａＪに一般式（１）で表わされる（　２／　、
４／−ジフルオＩ２−４−ビフェニル）−オキシプロピ
オン酸２５＠　（９０４９モル）を加え、この溶液を加
温し、ナトリウムメｔキシド４．８６ｇ（９０ミリモル
）を加えた。高温溶液にもかかわらず結晶法織物が析出
し＝亀冷却することにより析出が完了した。水から再結
晶することにより化合物（１）のナトリウム塩２２−が
えられた。融点は２５８〜２６１°ｏ’（分解）であっ
た。

実施例６ （式（１）の化合物のカルシウム、塩の製造法）化合物
（１）５０＃　（１４０識すそル）とＭａＨＯＯ３１５
＠（１８０ミリモル）を３０口ａａの水に溶解させて加
温し、これに水８０ｍＡに塩化力にシウム１０．７＃（
９０クリモル）を溶解させた高温溶液を加えた。

冷却することにより結晶性の沈殿物かえられた。

この沈殿物の分析データはらぎの式で表わされる化合物
と一致した。

この物質は温度２８６　’ａ以上で分解しつつ融解した
Ｏ ｘｎスペクトル（Ｏｌｌ−１）：（ヌジＮ−ル）１０４
５．１２５０．１５９０．１６００実施例４ （式（わの化合物のエタノールアミン塩の製造）式（１
）で表わされるオキシプロピオン酸誘導体Ｓｏｐ　（９
０ミリモル）を酢酸エチル２５０皇ｌに加温しながら溶
解させた。この溶液にエタノールアミンｌ１ｇ（９０ミ
リモル）を加えた。高温溶液にもかかわらず部分的に沈
殿した塩をＰ取し、１紙上でＩＷＡ目は酢酸エチル、２
回目はジエチルエーテルにより洗浄した。５７．の結晶
性ｉＩ形物かえられた。その融点は１２５〜１２７°０
であった。

元素分析値：　Ｏ１？Ｈ１９すへ（別喧６９．邸として
）理論値■：　０５６．６５　　Ｈ５，７０Ｍ　４．１
３実潟値（６）：　０５６．５６　　Ｈ５，７８１４，
０２１１１スペクトル（Ｃｆｆｉ）、（ヌジ■−ル）１
０５Ｇ（対称伸縮ｏ−ｏ）・１２！５（非対称伸縮０＝
＋＝Ｏ）−ｉ１４１Ｑ（伸縮０＝０）、２７５０〜２６
００（伸縮ｔｉ−Ｈ）、６４５０〜３２００　（伸縮０
−Ｈ） １ト藷只スペクトル（ａ値：ｐｐ鳳）：（内部基準：　
７Ｍ８−１溶媒：　０１１０ｊ３／（０１１３）２８０
　６０：５０）ｌ　−５（（Ｌ−Ｉ　ＳＨｓ　０Ｈ−Ｏ
Ｈ３）　、２−７〜６　（ｔ１２Ｈｓ　０Ｈ２−ＯＨ）
、４．５（ｑ１１１１％０Ｈ−ＯＨ３トロ、５〜７．３
（ｆｆｉ。

１１Ｈ％芳香環水素原子７Ｈ％　４１１モービル）実施
例５ （式（１）の化合物のＬ−リジン塩） 出発物質としてエタノールアミンのかわりにＬ−リジン
を用いた番ｉかは実施例４と同様の方法によりＬ−リジ
ン塩なえた。融点は１９３〜１９６００であった。

元素分析値：　ＣＪｚＩＨ２ｓ’ＨａＭ２０５（分子量
４２４．４５として）理論値（５）：　０５９．４２　
　Ｈ６，１７Ｎ　６．６０実測値（ｊ９　：　０５９．
５８　　Ｂ　６．２３　　Ｍ　６．４４（鎮痛活性） 鎮痛活性はマウスを用い、フェニルキノンにより誘発さ
れる捩転試験により調べた。フェニルキノン投与前！Ｉ
Ｏ分に実験動物に対しＭＲ７１４の２５町／ｋｇ体重を
経口投与した。対照例としてアセチルサリチル酸、′イ
ブプロフェン、バラセタモール（ｐ−アセチルアミノフ
ェノール）オヨびジフルニザール（ｍ端書ａｌ　）を第
１表に示す投与量で投与した。

見られた結果を第１表に示す。

ＭＲ７１４の鎮痛活性は実質的にジフルニザールと同等
であり、投与量として４倍量を用いたバラセタモールよ
り実質的にすぐれておりまた１０倍量を用いたアセチル
量すチル酸および４、倍量を用いたイププ襲７エンとそ
の活性が実質的に同じであり高い鎮痛活性を有すること
が判明した。

（抗炎症活性） 試験はラットを用いｕ７１４の２５ｍ＃／１ｊｃ一体重
経ロ投与した。対照例としてア七チルサリチル酸、イブ
プリフェン、パラセタモールおよびジフル二ｆ−ルを轡
いた。投与５０分後、力ツゲニンサフフラ′り（ａｕ′
ｂ）ｌａｍｔａｒ　）注射により洋種を実験動物の右足
に生ぜしめ、この炎症部分の体積な１時間ごとに５時間
にわたり記録した。

えられた結果を第２２表に示（す。

その結果、ＭＲ７１４がすぐれた抗炎症活性を有するこ
とが判明した。

（胃耐性試験） 抗炎症非ステロイド剤の多くが胃粘膜に障害をひきおこ
すことがらＭＲ７１４の胃耐性試験を実施した。

１８時間絶食させたラットに■ハ４を経口投与し、対照
例として７セチルサリチル酸１イブプロフエン、バラ七
タモール゛およびジフルニザールを用いた。

投与量と見られた結果を第６表に示す。

投与６時間後の結果より−Ｉ　Ｍ！１７１４は胃粘膜に
対して十分な耐性があることが判明した。ａｇ３表から
％　ＭＲ７１４は実質的に胃障害を惹き起さず、対照例
と比較してもその程度がかなり低いことがわかる。

（急性毒性試験） ＭＲ７１４ははとんど急性毒性がないことが判明した。

マウスに対して経口投与して行なった急性毒性試験にお
い讐、Ｉ）Ｌ５０は８４０ｎｅ／ｋｇ体重テアった。

（薬理学試験および代謝） 試験はラットを用いて行ない１２５．５０および１００
町／に一体型のＭＲ７１４を経口投与した。血漿中のＭ
１７１４の濃度が増加し、投与後４時間ないし６時間で
最初のビータに対した。そしてその濃度が次第に低下し
、第２のピークが現われた。５０ないし１００ｍｐ／Ｊ
投与したばあいには２４時間持続する長期間のプラ）　
（１１１ａｔｅａｕ　）ピークが生じたが１２５町八一
体重投与した場合には第２のビータは短時間で消滅した
。

血漿中における半減期は１６時間であり、これは他の抗
炎症非ステロイ剤と比較して高い数値であり、また対照
例と比較してもジフルエザールの半減期（投与量が同じ
であるばあい）の２１１強であるため％　ＭＲ７１４の
服用量は１日１闘で適当である。

肝臓、腎臓、肺および子宮における濃度は血漿中におけ
る濃度と比較して低く、具なる態様を示した。しかしな
がら、血漿と子宮の濃度比は０．６４でありかなり高い
数値である。

（化合物（Ｉ）＃よびその遣の製剤法）経口あるいは非
経口投与される本発明の医薬組成物のかたちとしてはま
たとえば水に拡散可能な、あるいは包装紙によりパッケ
ージ可能な錠剤、カプセル、粉末など、が適当であり１
注射薬として７チア“−ル（ｐｈｔｈｉｍｌｍ　）が適
当である。

以下に処方例をあげて説明するが本発明はそれらの処方
例のみに限定されるものではない。

処方例 ａ）　　（２’＃４’−ジフルオーー４−ビフェニル）
−オキシプロピオン酸２５０町に製薬業界で一般に用い
られている賦形剤と拡散剤を配合し錠剤とする。

ｂ）　式（１）で表わされるオキシプロピオン酸誘導体
６７５ＩＩＩＦに上述の賦形剤と拡散剤を添加し錠剤と
する。

Ｃ）　親液性である＜　２１　、４／−ジフルオ胃−４
−ビフェニル）−オキシプロピオン酸のリジン塩４００
町に筋肉内注射用の溶媒として約Ｂｏｏの７チアールを
加えて注射液とする。

（人体に対する有効投与量） 本発明の化合物は成人患者に１日あたり２５０〜７５０
町投与可能である。すなわち２５０町の錠剤を１日あた
り１ないしる、もしくは３７５ｍｐの錠剤を、１日あた
り１ないし２投与可能である。

第　　　６　　　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（ｌ）： で表わされる（２’、４’−ジフルオーー４−ビフェニ
   ル）−オキシブーピオン酸またはその金属もしくは有機
   塩基による塩。 ２　　（２’、４’−ジフルオａ、４−ビフェニル）−
   オキシプロピオン酸のナトリウム塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３　　（２’、４’−ジフルオーー４−ビフェニル）−
   オキシプロピオン酸のカルシウム塩である特許請求の＠
   囲第１項記載の化合物。 ４　　（２′、　４′−ジフルオロ−４−ビフェニル）
   −オキシプロピオン酸のリジン塩である特許請求の範８
   第１項記職の化合物。 ５　　（２’　、　４’−ジフルオロ−４−ビフェニル
   ）−オキシプロピオン酸のアルギニン塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６　　　（２’、４’−ジ、にオ、−４二、７エ＝ｋ）
   −オキシブーピオン酸のエタノ−ルア之ン塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７　式＠： Ｈｓ 厘 Ｂｒ０ＨＯＯＯ０，２１５（１） で表わされるプロモプ費ピオン酸エチルとを反応させ、
   ついでえられた式（Ｎ）　：で表わされるエステル化合
   物を加水分解することを特徴とする式（１）： で表わされる（２１　、４／−ジフルオロ−４−ビフェ
   ニル）−オキシブ曹ピオン酸の製造法。 ８　　式（１）二 で責わされる（２’、４’−ジフルオａ−４−ビフェニ
   ル）−オキシブ田ピオン酸またはその薬理学的に許容さ
   れる塩を有効成分とする鎮痛消炎剤。 ９　経口投与に好適な形態に製剤されてなる特許請求の
   範囲第８項記載の鎮痛消炎剤。 １０　　非経口投与に好適な形態に製剤されてなる特許
   請求の範囲第６項記載の鎮痛消炎剤。