JPS6124375B2 - - Google Patents

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JPS6124375B2
JPS6124375B2 JP57086378A JP8637882A JPS6124375B2 JP S6124375 B2 JPS6124375 B2 JP S6124375B2 JP 57086378 A JP57086378 A JP 57086378A JP 8637882 A JP8637882 A JP 8637882A JP S6124375 B2 JPS6124375 B2 JP S6124375B2
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JP
Japan
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difluoro
biphenyl
oxyacetic acid
salt
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JP57086378A
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JPS5892635A (ja
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De Binchenteiisu Reonarudo
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Ausonia Farmaceutici SRL
Original Assignee
Ausonia Farmaceutici SRL
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Publication date
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Publication of JPS5892635A publication Critical patent/JPS5892635A/ja
Publication of JPS6124375B2 publication Critical patent/JPS6124375B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なオキシ酢酸誘導体、その製造
法およびそれを有効成分とする鎮痛消炎剤に関す
る。さらに詳しくは、本発明は式（）： で表わされる（2′，4′−ジフルオロ−４−ビフエ
ニル）−オキシ酢酸、その製造法およびそれを有
効成分とする鎮痛消炎剤に関する。 本発明の化合物には式（）で表わされるオキ
シ酢酸誘導体のほかに、それと薬理学的に許容し
うる金属イオン（たとえばナトリウムイオン、カ
リウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウム
イオンなど）、または薬理学的に許容しうる有機
塩基（たとえばリジン、アルギニン、ジエタノー
ルアミンなど）との塩も含まれる。それら本発明
の化合物およびその塩はすぐれた抗炎症活性およ
び鎮痛活性および鎮痛活性を有し、かつ胃障害を
生ぜしめることがない。 式（）で表わされる本発明の化合物の製造法
における反応は、つぎの反応式にしたがつて進行
する。 すなわち式（）で表わされる４−（2′，4′−
ジフルオロフエニル）フエノールのナトリウム塩
と式（）で表わされるプロモ酢酸エチルとを反
応させ、ついでえられた式（）で表わされるエ
ステル化合物を加水分解することにより、式
（）で表わされる化合物をうる。化合物（）
と化合物（）との反応は低級アルコール、より
好ましくはエタノール中で行なわれる。また化合
物（）は反応に供する直前に調整しておくこと
が好ましい。式（）で表わされるエステル化合
物の加水分解は未精製のまま、アルカリ金属水酸
化物の水溶液中で直接行なうことができる。そし
てこの加水分解反応液、すなわち式（）で表わ
される化合物の塩の溶液を無機酸で酸性にするこ
とにより、化合物（）がえられる。 つぎに実施例をあげて本発明のオキシ酢酸誘導
体およびその製造法をより詳細に説明するが、本
発明はそれらの実施例のみに限定されるものでは
ない。 実施例 １ （式（）で表わされる化合物の製造） 100ml容のフラスコに無水エタノール30mlを加
え、金属ナトリウム0.22ｇを加えて溶解させた。
金属ナトリウムが完全に溶解したのち、４−
（2′，4′−ジフルオロフエニル）フエノール２ｇ
と、プロモ酢酸エチル1.1mlを加えた。反応液を
４時間還流し、そののち溶媒を減圧下にて留去し
た。残渣に10％NaOH30mlを加え、３時間還流し
た。冷却後、希塩酸溶液で酸性にし、えられた沈
殿物を吸引過し、エチルエーテルとｎ−ヘキサ
ンの混合溶媒から再結晶した。かくして式（）
で表わされるオキシ酢酸誘導体２ｇ（収率83％）
をえた。この化合物の融点は198〜200℃であり、
高温の低級アルコールに可溶であるが、塩素化炭
化水素および水に不溶であつた。 元素分析値：C14H10F2O3（分子量264.18とし
て） 理論値（％）：C63.65 H3.81 実測値（％）：C63.44 H3.85 IRスペクトル（cm-1）：（ヌジヨール） 1600，1705，1730 １H−NMRスペクトル（δ値：ppm）： （内部基準：TMS、溶媒：IMSO−d6） 4.7（ｓ，2H，Ｏ−CH2−），6.8〜7.7
（ｍ，7H、芳香環水素原子および1H（モ
ービル）、−COOH） 式（）で表わされるオキシ酢酸誘導体は以
下、符号MR７１３で表わす。この誘導体は通常
の方法でその塩を調製するために用いられる。以
下に説明する実施例は式（）で表わされる酸の
塩のうちの数例につきその調製と特性を説明する
ものであるが、本発明の塩はこれら実施例のみに
限定されるものではない。 実施例 ２ （式（）の化合物のナトリウム塩の製造） エタノール500mlに、式（）で表わされる
（2′，4′−ジフルオロ−４−ビフエニル）−オキシ
酢酸50ｇ（0.186モル）を加え、この溶液を加温
し、トテリウムメトキシド10ｇ（0.189モル）を
加えた。高温溶液にもかかわらず結晶沈殿物が析
出し、冷却することにより析出が完了した。水か
ら再結晶することにより化合物（）のナトリウ
ム塩45ｇが加えられた。融点は274〜479℃（分
解）であつた。 IRスペクトル（cm-1）：（ヌジヨール） 1255，1580，1610 実施例 ３ （式（）の化合物のカルシウム塩の製造） 実施例２によりえられた化合物（）のナトリ
ウム塩0.1モルを水200mlに溶解した溶液を加温
し、これに水50mlに塩化カルシウム0.1モルを溶
解させた溶液を加えた。冷却することにより結晶
性の沈殿物がえられた。この沈殿物の分析データ
はつぎの式で表わされる化合物と一致した。 この物質は温度286℃以上で分解しつつ融解し
た。 IRスペクトル（cm-1）：（ヌジヨール） 1260，1585，1600 実施例 ４ （式（）の化合物のエタノールアミン塩の製
造） 式（）で表わされるオキシ酢酸誘導体25ｇ
（0.094モル）を酢酸エチル150mlに加温しながら
溶解させた。この溶液にエタノールアミン5.55ｇ
（0.094モル）を加えた。高温溶液にもかかわらず
部分的に沈殿した塩を取し、紙上で１回目は
酢酸エチル、２回目はジエチルエーテルにより洗
浄した。17ｇの結晶性固形物がえられた。その融
点は164〜167℃であつた。 元素分析値：C16H17F2NO4（分子量325.32とし
て） 理論値（Kl）：C59.07 H5.27 N4.30 実測値（％）：C58.88 H5.33 N4.24 IRスペクトル（cm-1）：（ヌジヨール） 1250（非対称伸縮Ｃ−Ｏ）、1580（伸縮
Ｃ＝Ｃ）、1610（伸縮Ｃ＝Ｏ）、2700〜2500
（伸縮N+−Ｈ）、3400〜3200（伸縮Ｏ−
Ｈ） IRスペクトル（δ値：ppm）：内部基準：
TMS、 溶媒：IMSO−d6） 2.8（ｔ，2H，CH2−OH），3.5（ｔ，
2H，CH2−OH），4.3（ｓ，2H，Ｏ−CH2
−CO），6.4〜7.5（m11H、芳香環水素原
子および4H（モービル）） 実施例 ５ （式（）の化合物のＬ−リジン塩） 出発物質としてエタノールアミンのかわりにＬ
−リジンを用いたほかは実施例４と同様の方法に
よりＬ−リジン塩をえた。融点は214〜218℃であ
り、〔α〕２０ Ｄ＝＋6.5゜（Ｃ＝4.8メタノール）であ
つた。 元素分析値：C20H24F2N2O5（分子量410.41と
して） 理論値（％）：C58.53 H5.89 N6.82 実測値（％）：C58.61 H5.78 N6.84 （抗炎症活性） 試験はラツトを用い、浮腫を誘発させる薬剤と
してカラゲニンを用いた。この試験において本発
明の化合物（MR713）を実験動物に25mg／Kg体
重経口投与した。対照例としてアセチルサリチル
酸（ASA）、イブプロフエン、パラセタモール
（ｐアセチルアミノフエノール）およびジフルニ
ザール（difunisal）を用いた。投与後１時間ごと
に５時間にわたり炎症による浮腫の体積を測定し
た。えられた結果を第１表に示す。第１表から
MR713の抗炎症活性は実質的にジフルニザール
と同等であり、投与量として４倍量を用いたパラ
セタモールより実質的にすぐれている。イブプロ
フエンは、４倍量用いたときに初めてMR173よ
り若干すぐれた作用を示した。また10倍量のアセ
チルサリチル酸の作用とは実質的に同等である。 （鎮痛活性） 鎮痛活性はマウスを用い、フエニルキノンによ
り誘発される捩転試験により調べた。この試験に
おいてもMR713は実験動物に25mg／Kg体重経口
投与し、抗炎症活性に用いたと同様の物質を対照
例として用いた。MR713または前記物質を投与
後30分おきにフエニルキノンを投与した。えられ
た結果を第２表に示す。 （胃耐性試験） 18時間絶食させたラツトにMR713を25mg／Kg
体重経口投与した。６時間経過後、ラツトを致死
させ、胃を摘出し、胃粘膜の耐性を調べた。対照
例として同様の試験条件でアセチルサリチル酸、
イブプロフエン、パラセタモールおよびジフルニ
ザールを用いた。えられた結果を第３表に示す。
第３表によりMR713は、胃耐性のあることが明
瞭であるパラセタモールやジフルニザールよりも
さらに胃障害の程度が低く、MR713が最適であ
ることが立証された。一方、イブプロフエンやア
セチルサリチル酸は胃障害を惹き起こしているこ
とが明らかである。 （急性毒性試験） MR713はほとんど急性毒性がないことが判明
した。マウスに対して経口投与して行なつた急性
毒性試験において、DL50は790mg／Kg体重であつ
た。 （薬理学試験） 薬理学試験はラツトを用いて行ない、25，50お
よび100mg／Kg体重のMR713を経口投与した。血
漿中における半減期は約11時間であり、25mg／Kg
体重のばあいにおける計算可能な理論値と一値し
た。このMR713の半減期はステロイドタイプの
一般の抗炎症剤を同量投与したばあいと同様の高
い数値であり、そしてとくにジフルニザールより
MR713の方がより効力を有している。 （化合物（）およびその塩の製剤） 経口あるいは非経口投与される本発明の医薬組
成物の形体としては、たとえば水に拡散可能なあ
るいは包装紙によりパツケージ可能な錠剤、カプ
セル、粉末などが可能であり、注射薬としてフチ
アール（phthials）が適当である。 以下に処方例をあげて説明するが本発明はそれ
らの処方例のみに限定されるものではない。 ａ （2′，4′−ジフルオロ−４−ビフエニル）−
オキシ酢酸250mgに製薬分野で一般に用いられ
ている賦形剤と拡散剤を配合し錠剤とする。 ｂ 式（）で表わされる酢酸誘導体375mgに前
記の賦形剤と拡散剤を添加し錠剤とする。 ｃ 親液性である（2′，4′−ジフルオロ−４−ビ
フエニル）−オキシ酢酸400mgに筋肉内注射用の
溶媒として約3ccのフチアールを加えて注射液
とする。 （人体に対する有効投与量） 本発明の化合物は成人患者に１日あたり250〜
750mg投与可能である。すなわち250mgの錠剤は１
日あたり１ないし３、もしくは375mgの錠剤１日
あたり１ないし２投与可能である。
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： で表わされる（2′，4′−ジフルオロ−４−ビフエ
    ニル）−オキシ酢酸またはその金属もしくは有機
    塩基による塩。 ２ （2′，4′−ジフルオロ−４−ビフエニル）−
    オキシ酢酸のナトリウム塩である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３ （2′，4′−ジフルオロ−４−ビフエニル）−
    オキシ酢酸のカルシウム塩である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ４ （2′，4′−ジフルオロ−４−ビフエニル）−
    オキシ酢酸のリジン塩である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ５ （2′，4′−ジフルオロ−４−ビフエニル）−
    オキシ酢酸のアルギニン塩である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ６ （2′，4′−ジフルオロ−４−ビフエニル）−
    オキシ酢酸のエタノールアミン塩である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ７ 式（）： で表わされる４−（2′，4′−ジフルオロフエニ
    ル）フエノールのナトリウム塩と、式（）： BrCH2COOO2H5 （） で表わされるプロモ酢酸エチルとを反応させ、つ
    いでえられた式（）： で表わされるエステル化合物を加水分解すること
    を特徴とする式（）： で表わされる（2′，4′−ジフルオロ−４−ビフエ
    ニル）−オキシ酢酸の製造法。 ８ 式（）： で表わされる（2′，4′−ジフルオロ−４−ビフエ
    ニル）−オキシ酢酸またはその薬理学的に許容さ
    れる塩を有効成分とする鎮痛消炎剤。 ９ 経口投与に好適な形態に製剤されてなる特許
    請求の範囲第８項記載の鎮痛消炎剤。 １０ 非経口投与に好適な形態に製剤されてなる
    特許請求の範囲第８項記載の鎮痛消炎剤。
JP57086378A 1981-11-24 1982-05-20 オキシ酢酸誘導体、その製法およびそれを有効成分とする鎮痛消炎剤 Granted JPS5892635A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT25245A/81 1981-11-24
IT25245/81A IT1195295B (it) 1981-11-24 1981-11-24 Nuovi composti ad atitivita' antiinfiammatoria e analgesica,processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5892635A JPS5892635A (ja) 1983-06-02
JPS6124375B2 true JPS6124375B2 (ja) 1986-06-10

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ID=11216117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57086378A Granted JPS5892635A (ja) 1981-11-24 1982-05-20 オキシ酢酸誘導体、その製法およびそれを有効成分とする鎮痛消炎剤

Country Status (9)

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US (1) US4440786A (ja)
EP (1) EP0080011A1 (ja)
JP (1) JPS5892635A (ja)
KR (1) KR830010037A (ja)
CA (1) CA1185616A (ja)
ES (1) ES512388A0 (ja)
IT (1) IT1195295B (ja)
PT (1) PT74938A (ja)
ZA (1) ZA823486B (ja)

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Also Published As

Publication number Publication date
IT1195295B (it) 1988-10-12
PT74938A (en) 1982-06-01
ZA823486B (en) 1983-03-30
EP0080011A1 (en) 1983-06-01
KR830010037A (ko) 1983-12-24
CA1185616A (en) 1985-04-16
JPS5892635A (ja) 1983-06-02
ES8302624A1 (es) 1983-02-01
IT8125245A0 (it) 1981-11-24
ES512388A0 (es) 1983-02-01
US4440786A (en) 1984-04-03

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