JPS5892678A - ジオキサン系鎮痛剤の合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジル）一ｍージオキサンーｊーメチルアミンの改良合成
法に関するものであり．その鎮痛作用についてはアメリ
カ合衆国特許＊３，９０３，９１７に記載されている。

本発明は．式 で表わされるピリジルカルボニルジオキサンと式／ ［式中．ＲおよびＲ′はそれぞれＣ，　−　Ｃ４（フル
キルを表わす］ で表わされる第二アミンとを四塩化チタンの存在下で反
応させて，式 ％式％） ［式中．ＲおよびＲ′は前記と同意義である］で表わさ
れるエナミンを製造し．得られたエナミンを還元するこ
とから成る下記（１）式［式中．ＲおよびＲ′は前記と
同意義である］で表わされる化合物およびその製薬上許
容される酸付加塩を製造する方法を提供する。

本明細書中．温度は全て摂氏で表わす。一般的化学用語
はその通常の意味を表わす。例えば、ＩＣ，−Ｃ．アル
キル′は＝メチＪし．エチル．プロピル。

イソプロビル．ｔ−ブチルまたはｎ−ブチルなどの基を
包含する。

本発明方法で一製造される生成物の特徴は．上記により
明らかであるが．内容を確実に把握できるように以下に
本方法で製造し得る典型的生成物を列記する。

Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−α−（３−ピリジル）、−ジ
オキサン−５−メチルアミン Ｎ，Ｎ−ジグ口ピルーα〜（３−ピリジル）−ｍ−ジオ
キサン−Ｓ−メチルアミン Ｎ一エチルーＮ−イソプロピルーａ一（３−ピリジル）
一ｍージオキサンーＳーメチルアミンＮ　−　ｓ−ブチ
ル−Ｎ−イソプロピル−α−（３−ピリジル）一ｍージ
オキサンーｊーメチルアミン Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチル−ａ−（３−ピリジル）一
ｍージオキサンー５ーメチルアミンＮ−ブチル−Ｎ　−
　ｓ−ブチル−α−（３−ピリジル）一ｍージオキサン
ーｊーメチルアミンＮ−イソブチルーＮーメチルーａ一
（３−ピリジル）、−ジオキサン−５−メチルアミン特
にＲおよびＲ′がメチルである本発明生成物は好ましい
。

アメＶ力合衆国特許し砦θ弐９Ｊ’７（Ｂｏｏｈｅｒ　
による）が教示したところでは．本方法で製造される化
合物は酸付加塩の型で用いてもよい。従って・理解され
るように．本発明生成物は．特にハロゲン化水素酸塩お
よびそのような製薬上許容される塩などの塩の型で採取
し回収してもよい。本化合物はハロゲン化水素酸塩など
の強酸の二酸塩を形成し得る。本発明方法を利用して製
造し得る最も医薬上重要な生成物は．ドクスピコミン（
ｄｏｘｐｉｃｏ−ｍｉｎｅ）として知られているｌ−Ｎ
．Ｎ−ジメチルーα一（３−ピリジル）−ｍ−ジオキサ
ン−５−メチルアミン塩酸塩で尻る。

新規の出発物質ピリジルカルボニルジオキサンは．三フ
ツ化ホウ素の存在下に３−アセチルピリジンとホルムア
ルデヒドの重合体を縮合させることにより製造し得る。

上記縮合は．酸性反応液中で．好ましくは溶媒として酢
酸その他のアルカン酸を用いると最もよく進む。３０−
ｆθ℃の温度下に２〜４モルの三フッ化ホウ素エーテル
化物ト２〜３；モルのパラホルムアルデヒドを用いるの
が好ましい。

上記ピリジルカルボニルジオキサンの別途合成法として
は、Ｓ−シアノ−ｍ−ジオキサンと３−リチオピリジン
とを反応させる方法が挙げられる。

この反応は、グリニヤール反応と類似しており。

エーテル、特にジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ラン中で−１００°Ｃからθ°ｃ、好ましくは−ｌθ°
Ｃ〜−２θ℃の低温下に実施するのが望ましい。

上記で用いるｊ−シアノ−ｍ−ジオキサンは。

ホルムアルデヒドの重合体と式 で表わされる置換されたプロパンジオールを縮合するこ
とにより製造し得る。この反応により下記の様なジオキ
サンを得る。

この縮合は、三フッ化ホウ素またはメタン−もしくはト
ルエンスルホン酸などの強有機酸の存在下に行なうとよ
い。

上記のジオキサンはＫｒａｐｃｈｏ　ｅｔ　ａｌ、、　
Ｊ、　Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ。

ｌＡ３　、　／　３１−４’乙（１９７♂）の方法に従
ッテ、水−ジメチルスルホキシドにより脱カルボキシル
化できる。

本発明方法の最初の工程は、ピリジルカルボニルジオキ
サンと所望のＲおよびＲ′基を有する第二アミンを反応
させてエナミン中間体を形成する反応を包含する。本工
程は四塩化チタンの存在下で行なう。後述の実施例によ
れば、四塩化チタンの適量は出発物質１モル当り０５モ
ルから０ｇモルである。最も好ましい四塩化チタンの使
用量は出発物質１モル当り０３〜０６モルであるが、理
解されるように、触媒の最適量は、特に、製造すべき化
合物に応じて変化する。例えば、ある場合は。

反応速度を最大にし、処理□される原料の量を増大させ
るのを有利にし、またある場合は１反応速度には関係な
く生成物の収量を最大にするのを有利にも得る。明らか
に、最適の状態というのは、何を最高にするかにより異
なる。所望であれば、もつと大量の四塩化チタン（出発
物質ｌ・モル当り数モルまでも）を用い得る。

反応させる第二アミンの実質的過剰量を用いることも通
常有効である。アミンを大過剰量＼加えると収量が多く
なることが知られており、また。

勿論のことであるが、上記アミンは通常ピリジルカルボ
ニルジオキサンよりかなり安価である。故に、アミンの
適量はジオキサン１モル当り３〜乙モル、より好ましく
は！〜乙モルの範囲内である。

しかし、それぞれの方法における目的に応じて。

最も有効となるようにジオキサン１モル当り１０モルも
の大過剰量まであるいは更に大量のアミンを用いてもよ
い。

エナミンを反応させるには９次工程のエナミンの採取を
容易にするのでベンゼンまたはトルエンなどの芳香族炭
化水素溶媒中で行なうのが好ましい。キシレンは溶媒と
してはやや不適である。本工程は、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、クロロベンゼンならびに種々のジクロロベ
ンゼン類およびクロロトルエン類を包含するハロゲン化
された溶媒などの常用される不活性反応溶媒の如き好ま
しい溶媒およびその他の溶媒中でも行ない得る。

上記エナミン反応の収量は、比較的短時間で。

勿論温度によるが１．経、清面からみて妥当なものとな
る。従来から、約θ°Ｃで３０分間、続いて室温で３θ
分間反応させるのがよい。理解されるように、約−２！
；”Ｃから室温とほぼ同じ温度までを用いるのが実隙上
有利である。反応系物質と触媒が結合する約−１０°Ｃ
から約２θ℃までの温度を用いるのがより好ましい。本
発明の好適な実処方において反応が完了したのちに１反
応液を室温とほぼ同じ温度まで暖めてもよい。要すれば
、室温以上の温度を用いてもよいが、収量は下ることが
多い。

上記のエナミンを常法で還元して所望の生成物を形成し
得る。エナミンは還元する前に精製する必要はなく、二
酸化チタンおよびアミン塩酸塩を反応液から枦去しン涙
液を蒸発乾固するだけで適度に精製されたエナミンが得
られる。

一般にエナミン化合物の還元に常用されるような還元方
法は本方法にも充分適用できる。例えば。

好ましい還元方法として、炭素担体を用いた貴金属触媒
、特に白金触媒の存在下における水素化が挙げられる。

パラジウム触媒も非常に有効であり。

他の常用される水素化触媒であるイリジウムおよびルテ
ニウムなども常法において用いられる。また、比較的低
い水素圧（およそ／〜ｊ気圧の範囲内）が最適である。

通常どおり、汎用される不活性反応溶媒が水素化に用い
られるが、特にアルカノール類が好ましい。

他の好ましい典。型内な還元方法としては、水素化物、
特に水素化ホウ素またはシアノ水素化ホウ素による方法
が挙げられる。より詳しくは、水素化ホウ素ナトリウム
およびシアノ、水素化ホウ素ナトリウムが還元剤として
好ましい。しかし、水素化アルミニウムリチウム、水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムリチウム
などのような、他の化学的還元剤も用い得る。

エナミン１モル当り２〜６モルの範囲内の実質的に過剰
量の化学的還元剤を用いるのが好ましい。

しかし、化学量論上の量とほは同じかまたは大過剰量、
即ち７０モル以上をも用いてよい。

化学的還元は酸性条件下で通常は実施され、混合液中に
小量の酢酸を用いるのが好ましい。酢酸を用いる１こし
ろ他の酸を用いるにしろ１反応中は反応液が酸性を維持
するに充分な量の酸を添加することだけは必要である。

エナミン１モル当り。

化学量論上の星とほぼ同じ量から２〜３モルまでの範囲
内の量が適当である。

一般に、還元は不活性有機溶媒中で実施される。

適当な溶媒を用いればよいが、好ましくはアルカノール
類、特にメタノール、エタノールおよびプロパツール、
がよい。しかし、与えられた条件に適合するような、上
述以外の不活性有機溶媒を用いてもよい。

典型的な化学的還元は、室温とほぼ同じ温度で行なう。

しかし、木工・程が実施される温度は１反応条件に適合
するならば広い範囲に亘って変化させ得る。

本発明の生成物である化合物は光学活性を有し。

そのｊ−異性体が通常好ましい。本発明方法で製造され
る光学異性体の混合物は、光学的に活性な酸との塩の混
合物を形成させ６選択的に結晶化させることにより容易
に分割できる。

本発明を理解する一助として、以下に実施例を提示する
。

実施例１ ５−（３−ピリジルカルボニル）−ｍ−ジオキサン。

３−アセチルピリジン（乙０乙ｙ）をバラホルムアルデ
ヒド（ｊ！ｌおよび酢酸（２ｊθｔｘｌ　）と合し、水
浴中で冷却して、約ａＯ分間を要して攪拌下に三フッ化
ホウ素エーテル化物（／　Ｉ　ｌＡｍ１　。

ｌ５モル）を流加した。流加の間、混合液の温度は７５
〜２６°Ｃに亘うた。得られた混合液を約乙７℃で２時
間ｌｊ分間還流下に攪拌し、わずかに冷却した。揮発性
成分と大部分の酢酸を真空下に除去し、残渣を水で大き
など一カにすすぎ入れ。

水酸化アンモニウムで塩基性にした。この塩基性混合液
をガラスウールで涙過し、Ｐ液をクロロホルムで抽出し
た。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。ろ液を真空
下に蒸発させると粗生成物（７２１１）を得、これを、
イソプロパツールから再結晶した。全収量は精製した生
成物で！；９／　ｆであり、第１晶の融点は９ｇ〜１０
０″Ｃであった。

実施例ユ ３−Ｃ３−ピリジル）（ジメチルアミノ）メチレン−ｍ
−ジオキサン。

実施例／で得たケトン（ｌθｆ）をフラスコ中でベンゼ
ンＣＩ！；０ｍ１）に溶解した。得られた溶液をｊ−７
０°Ｃまで冷却し、無水ジメチルアミン（２θ乙ｍｌ　
）を添加した。反応液の温度を２θ°Ｃ以下に維持しな
がら、四塩化チタン（、Ｒｇｍｌりをベンゼン（５θｔ
ｓｌ　）に溶かした冷溶液を攪拌下に流加した。流加が
完了したら、混合液を水浴中で３θ分間攪拌し、室温で
更に３０分間攪拌して。

次に、濾過したのち瀘過ケークをベンゼンで洗浄した。

ろ液を真空蒸発させると粘性残渣（重量：７０♂ｇ）を
得た。残渣をｃＤｃ７１３中で核磁気共鳴分析すると、
以下のような特性ピークを示した。

δ　：　。１７７（ｓ、４Ｈ）−１１ｔ／−２（ｓ、、
２Ｈ）−１Ａ乙ざ（８，２Ｈ）、１Ａ９９（ｓ、、２Ｈ
）。

この値は所望のエナミンの存在を示すものである。

実施例３ ！；−（３−Ｌ’リジル）（ジメチルアミノ）メチレン
−ｍ−ジオキサン。

実施例１で得たケトン（／／乙ｇ）をトルエン（／ざＯ
ｍｌ　）に溶解し、約ｊ′ｃまで冷却し、ジメチルアミ
ン（２１１ｇｌ）と合した。ここに７反応液の温度をｉ
ｓ”ｃ以下に維持しながら、四塩化チタン（ｌＡＯｍｌ
）の冷トルエン（乙θｗｔｌ　）溶液を攪拌下に流加し
た。この流加には約７５分間を要した。

遺訓後、得られた混合液を水浴中で３ｇ分間、続いて室
温で３０分間攪拌した。固形物を沖去し洗浄して、Ｐ液
を蒸発させると、ｉ製の油状生成物＜１ｉｚｙ）を得た
。これをＮＭＲ分析すると。

実施例ユの生成物であることが分った。

実施例ｔ 、！；−（３−ピリジル）（ジメチルアミノ）メチレン
−ｍ−ジオキサン。

実施例１で得たケトン（ｓｙ）をジクロロメタン（７！
；　ｍｌ　）に溶解し、ジメチルアミン（／θ３πｔ）
を加えた。この溶液に、水浴中で四塩化チタン（１７ｍ
ｌ　）　０３’冷ジクロロメタン（２５ｔ／）溶液を攪
拌下に流加した。流加が完了したら、混合液を水浴中で
３ｇ分間、続いて室温で３０分間攪拌して濾過した。ジ
メチルアミン塩酸塩は溶液からゆっくり沈澱してくるの
で沖過は数回必要であった。沈澱が終了したら涙液を真
空下に蒸発させると、不純な生成物（，４４Ｚ　ｆ　）
を得た。これを毘分析すると実施例ユの生成物と同じで
ある所望のエナミンが存在することが分った。

実施例ｊ ３−（３−ピリジル）（ジメチルアミノ）メチレン−ｍ
−ジオキサン。

実施例／で得たケトン（／ｙ）をクロロベンゼン（／！
；ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミン＜２ｉｚｙ）と混和
した。この溶液に氷浴中で四塩化チタン（０３’Ａｔｎ
１”）の冷クロロベンゼン（７０ｔ／　）溶液を１反応
液の温度を２０°Ｃ以下に維持しながら。

攪拌下に流加した。得られた混合液を水浴中で３θ分間
攪拌し、室温で３０分間攪拌し、濾過した。Ｐ液を真空
下に蒸発させろと不純な生成物の残渣を得た。これをＮ
ＭＲ分析すると、極少量の不純物を含んだ実施例２の所
望のエナミンであった。

実施例乙 ！；−Ｃ３−４リジル）（ジメチルアミノ）メチレン−
ｍ−ジオキサン。

実施例１で得たケトン（２ｇ）をベンゼン（３０ｍｌ’
）に溶解し、ジメチルアミン（２７１１！／）と合した
。この冷溶液を７０°Ｃ以下に維持しながら四塩化チタ
ン（θＡ　Ｉ　ｔｔｒｌ　）を冷ベンゼン（７０ｔ／）
に溶かした冷溶液を攪拌下に流加した。流加の間は反応
液の温度は２０　’Ｃ以下に維持した。得られた混合液
を水浴中で３０分間攪拌し、室温で３θ分間攪拌し、濾
過して、Ｐ液を蒸発させると不純な生成物（１９＃　）
を得た。これをＮＭＲ分析すると所望のエナミンを約５
０％含んでいた。

実施例７ Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−（３−ピリジル）−ｍ−ジオキ
サン−５−メチルアミン。

上記で製造したエナミン（ｓｉ９ｆ）を変性エタノール
（乙！；ｍｌ）に溶解し１．５％パラジウム−炭素水素
化触媒（０３，２ｆ）と低圧水素化容器内で合した。水
系を水素で置換し、３，１ｋｇ／ａｔ２で水素を圧入し
て、容器を室温でよｊ時間振借した。

そののち、圧力を（２３ｓ　ｋｑ／１２まで減し、混合
液を容器から取出して沢過し、Ｐ液を真空下に蒸発させ
ると粘性の油状物（よθｇＦ／）を得た。これヲＣＤＣ
Ｊ、中でＮＭＲ分析すると以下のようであった。

δ：　＆２／（ｍ、、２Ｈ）、７３５（ｍ、２Ｈ）、Ｆ
、９／（ｄ　、／Ｈ）、４４６３（ｄ、／Ｈ）、、２、
ｌ０ＣＢ、乙Ｈ）。

実施例ざ Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−（３−ピリジル）−ｍ−ジオキ
ツンー！−メチルアミン。

前述で製造したエナミン（ｉｌｌ）を変性エタノールＣ
１００ｘｌ）に溶解して冷却し、ジメチルアミン（Ｊｌ
ｔ）を加えた。この混合液を入れた水素化用ボトルを窒
素で置換して、１０％パラジウム−炭素水素化触媒（ｏ
ｔｔｙ）を加えた。この容器 器に３．　／　３　ｋｔｉ／ｃＷ’で水素）すして／乙
時間振盪した。−触媒を枦去して、Ｆ液を蒸発乾固させ
ると不純な生成物（４４♂ｇ）を得た。この生成物をＮ
ＭＲ分析すると、エナミンは存在しないかまたはごく微
檄存在するだけで、実質的には所望の化合物であった。

実施例９ Ｎ、Ｎ−ジメチル−ａ−（３−ピリジル）−ｍ−ジオキ
サン−ｊ−メチルアミン。

前述で製造したエナミン（２θｇ）、イソプロパツール
Ｃ３０ｍ１）および水素化ホウ素ナトリウム（ｏｔｔｙ
）をエタノール（３０ｍｌ）と混合してフラスコに入れ
た。この混合液に、変性エタノール（５ｇ／）に溶解し
ｔ：酢酸（／ｍｌ）を水浴中攪拌下に、急速に滴加した
。得られた混合液を水浴中で７時間攪拌し、真空蒸発さ
せた。残渣を水に溶解し水酸化アンモニウムで塩基性に
し、ジクロロメタン（ＡＯｙｇｔづつ）で３度抽出した
。有機層を合して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して真空蒸発させると固形残渣（ｉｌｌ　）を得た
。これをＮＭＲ分析すると、実質的に、実施例７の生成
物と同じである所望の生成物であった。

実施例／θ Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−（３−ピリジル）−ｍ−ジオキ
サン−ｊ−メチルアミン。

前述で製造したエナミン（ｔ！ｒ９）をメタノール（乙
θｍｌ　）に溶解し、水浴中で冷却した。これを酢酸（
久２ｙｉ’）のメタノール（１５ｍ／）溶液を加えなが
ら攪拌して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１９１１’
）を一度に加え、混合液を水浴中で３０分間攪拌した。

少量の酢酸を補添して水素化、、′ 物が完全に消費されたかを確かめ、混合液を真空蒸発さ
せて溶媒を除去した。残渣を水に溶解し水酸化アンモニ
ウムで塩基性にして、ジクロロメタン（７！ｒｔｔｒｌ
づつ）で弘度抽出した。有機層を合して飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して涙過
し真空蒸発させると不純な生成物（７７９）を得た。こ
れをＮＭＲ分析すると、実質的に、実施例７の生成物と
同じである所望の化合物であった。

実施例１／ Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−（３−ピリジル）−ｍ−ジオキ
サン−５−メチルアミン塩酸塩。

実施例／θで製造した不純な生成物をアセトン（ｌＡＯ
ｖｔｌ）に溶解し、ここに濃塩酸（２，、にｇ渭ｌ）の
アセトンＣ３ｔｔｔ！”）溶液を攪拌下に滴加した。こ
の混合液を２時間攪拌して濾過すると粗製の標記塩酸塩
１１ｇ）を得た。この粗製生成物を変性エタノールに溶
解し、乙θ献まで濃縮し、攪拌して種結晶を加え、室温
でｌ晩装置すると精製された標記塩酸塩生成物（３，ｆ
ｌ＞を得た。融点：／９ｊ〜２θ／’Ｃ０第２晶の収量
はｏｔｔｓｙであつｔこ。

次の実施例により、上述の実施例で製造された（］、ｌ
−異性体混合物を分割し好適な４−異性体を本発明生成
物の最も適当な形で蔦る塩酸塩の形で単離する方法を示
す。

実施例１２ １−Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−（３−ピリジル）−ｍ−ジ
オキサン−５−メチルアミン−塩酸塩。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−（３−ピリジル）−ｍ−ジオキ
サン−５−メチルアミン（／！；９　）をメチルエチル
ケトン（１１０ｍ１）および！−樟脳スルホン酸（／Ｊ
ニアｉと混和した。この混合液を暖めて溶液にし瀘過し
てフラスコへ入れ、室温で２時間激しく攪拌した。固形
物を瀘去し真空蒸発させるとジオキサン化合物のｄＪ−
異性体混合物のｌ−樟脳スルホン酸塩（２１２（１）を
得た。

この塩Ｃ融点／３１１〜／ｊざ°Ｃ）本Ｘメチルエチル
ケトンＣ３７！；ｙｘｔ）およびメタノールＣ／ＩＪＮ
ｌ　）に加熱下に溶解し、熱沖過して清浄な容器に入れ
、室温で７時間攪拌して、室温に近い温度で１−Ｎ、Ｎ
−ジメチル−α−（３−ピリジル）　−ｍ−ジオキサン
−５−メチルアミンのｊｉ−樟脳スルホン酸塩標品の種
結晶を加えた。混合液を再び瀘過し、Ｐ液を室温で一晩
攪拌し再度濾過すると。

１−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ａ−（３−ピリジル）　−ｍ−
ジオキサン−ｊ−メチルアミンの！＝樟脳スルホン酸塩
を合計７００ｆ得た。融点：１６９〜１７θ″Ｃ 上記と同様の方法により大量製造して得た上記の１．１
＝塩（／θ／ｆＩ）をジクロロメタン（３２０ｍｌ　）
に溶解し、濃水酸化アンモニウム水溶液（３２篇ｌ）と
混和した。層の分離を促進させるためには更に塩基を加
えることを要した。有機層を分取し。

水層をジクロロメタン（！；０ｔｎｌ）で２度洗浄した
。

有機層を合して塩化ナトリウムの補水溶液（３０ｗｌ　
）で２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

有機溶液を濾過し真空蒸発させると所望のｌ−Ｎ。

Ｎ−ジメチル−α−（３−ピリジル）−ｍ−ジオキサン
−ｊ−メチルアミンＣ３６，３；ｆ）を得た。

これをアセトンＣｌ７０ｍ１）、に溶解して、攪拌下に
水浴中で冷却しながら濃塩酸（／３．７＊／）のアセト
ン（／ｊ＊／）溶液を流加した。得られた混合液を水浴
中で更にｌＳ時間−攪拌して濾過した。

瀘過ケークを冷アセトンで洗浄し固形物を空気乾燥する
と所望の生成物（３９６ｇ）を得た。水晶はＤ櫂中のＮ
ＭＲが以下のようであることから同定した。

δ：　１６３（ｍ、２Ｈ）、ｌθＪ（ｍ、／Ｈ）、ＺＡ
θ（ｄｄ。

／Ｈ）　、’１．Ｉｇ　（ｍ、　３Ｈ）、２，７１ｒ（
ｂｒ　　ａ、７Ｈ）　。

２７ｇ（ｓ、乙Ｈ）。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 で表わされるピリジルカルボニルジオキサンと式／ ［式中、ＲおよびＲ′はそれぞれｃ、　−ｃ４．フルキ
   ルを表わす］ で表わされる第二アミンとを四塩化チタンの存在下で反
   応させて１式 ［式中、ＲおよびＲ′は前記と同意義である］で表わさ
   れるエナミンを製造し、得られたエナミンを還元して、
   下記（１）式 ［式中、ＲおよびＲ′は前記と同意義である］で表わさ
   れる化合物およびその製薬上許容される酸付加塩を得ろ
   ことを特徴とするジオキサン化合物の製造方法。
2. （２）ＲおよびＲ′がメチルである特許請求の範囲（１
   ）記載の方法。
3. （３）式 で表わされるピリジルカルボニルジオキサン。 （以下余白）