JPS58929A - ２−クロロ−１，３−ジメントキシベンゼンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発−は、２−クロロ−１，３−ジメトキシベンゼンを
製造する丸めの新規で有効なそして比較的安領な方法に
関する。さらに評しくは本発明は２−り臣ロー１．５−
ジメトキシベンゼンな製造する九めの短くて技暫的に簡
単な方＊に関するものであ〕、それには１．６−ジメト
キシベンゼンをリチクふ化して（２，６−シメトキシフ
エニル）リチウムを生成し、そのリチウム誘導体をり四
ル化則と接触させ°ることが含まれる。

薬理学的に重要な化合物Ｏ製造法が商業的に使用できる
かどうかは、大部分出発物質およびその物質の入手可能
性およびその費用による。

たとえばローロツパ特許出履第０．００２．６６６号明
細書に記載された利尿作用、尿中への尿酸排出作用およ
び抗高血圧作用を有するある種の１．２−インズインオ
キサゾールオキシ酢酸およびその誘導体の製造法が商業
的ＫｌＩ用できるかどうかは、一部２−りａ　ａ　−ｊ
、３−ジメトキシベンゼンの入手可能性およびその費用
に依存してお　　　□ル、そのととくついては上記ＯＸ
−ロツパ特許出願明細書に記載され九つｙｏ反応式図を
参照畜れたい。

Ｉ えだし上記の式中、翼およびＺ　ｉｊ　ｍ−ロッパ畳許
出履１１ＱＯｏ２，４４４１ｊｊｉＪｉ書ＪＣｊ！！ｌ
１ｌＬ九トＴｈｐでｈ為。

２−クロロ−１，６−ジメトキシベンゼンの製造法はＨ
，Ｂａｂ＊ｘｒｐ氏（「ｎｕｌｘ、ｏｈｅｍ、ｓｏｏ、
ｎｅｘｇｅｓＪ第７３％第３５頁（１９６４＄）、「Ｏ
ｈｅｍ、Ａｂｓ　、Ｊ第６゜巻第７９４５ｈ頁（１９６
４年）〕および：ｐ、ＫｏｖａｏｉａおよびＭ、Ｉｉ、
Ｋｕｒｇ両氏（「Ｊ、ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、　Ｊ第３１場
第２４５９頁（１９６６年）〕によシ開示されている。

しかしながらこの方法には商業的に入手可能なシクロヘ
キテンー１，３−ジオンかもの３Ｒ＃、すなわちシクロ
ヘキサン−１，６−ジオン０塩素化。

つぎに得られ九２，２−ジクロロシクロヘキサン−１，
３−ジオンの脱塩化水素によゐ２−りｏａ−１，３−ジ
ヒドロキシベンゼンの生ｌｉｔ　（Ｍ、８ａｂｕｘ１）
氏による記載参照）、およびそのメチル化による２−ク
ロロ−１，３−ジメトキシベンゼンの生成（Ｌｌｏｖａ
ｏｉｏおよびＭ、に、Ｋｕｒｊ両氏によゐ記載参照）が
含まれ、従って各段階が比較的高収率で進行したとして
も所ｔｉｏｐａａ化合物を得るＯＦｉ明らＴｈＫ１１ｌ
Ｊｌであ〕比較的低収率であろう。

つぎＯ反応式間層を参照されたい。

上記の参照文献に記載されたものよりも短く、技術的に
簡単で一層有効な方法が得られるならば、２−クロロ−
１，３−ジメトキシにンゼンの製造法の経済性は実質的
に改善され、そして薬理学的に重要な１．２−インズイ
ンオキナゾールオキシ酢酸を製造するためのこの物質の
入手可能性は実質的に増大するであろう０本発明には短
くて、技術的に簡単で、明らかによｐ有効で、しかも比
較的安価な２−クロロ−１，３−ジメトキｉ／　−１ン
ゼンＯ製造法が含まれて＄Ｐり、それはつ「Ｏ反応式間
層による反応段階からなる。

エ　　　　　　　ス　　　　　　　　　１本明細書を通
して使用される場合、「ポリクロロアルカン」という用
語は、アルカンすなわち実験式Ｏｎ−難±！（ただし式
中、ｎは１〜６であゐ）を有する直−状を九は分枝鎖状
の飽和炭化水素九とえばメタン、エタン、プｇ、ｃン、
ブタン、２−メチルブタン、５−メチルペンタンなどに
おいて水素原子が塩素原子により置換されているも０％
たとえばテトツタｃｉロメタン、へ中ナタＩ２胃エタン
、オクタクロロブタン、 クーｗ−２−トリクａｍメチルブタ／、　１，１，１゜
２．２，４，５，５，６，６．６−クンデカクロロ−６
−トリクロロメチルインタンなどを表わす、「ポリクロ
ロルカン」という用語は３〜６個の炭素原子を有するポ
リクロロアルカンにおいてジクロルメチレフ部分がカル
ボニル基で置換されているもの、たとえばヘキサクロロ
プロ／）ノー２−オン、オクタクロロブタン−２−オン
、１，１゜１．３，４，４，４−へブタクロｃ！−５−
）ジクロロメチルブタン−２−オン、　　１，１，１，
３，４，４，５，５．５−ノナクロａ−３−トリクロロ
メチルインタン−２−オンなどを表わす。

反応式間層に示されたように２−クロロ−ち６−ジメト
キシベンゼンを製造する友めの本発明の方法においては
、容易に入手でき石１，３−シメトｄＦＶベンゼン１を
轟業者においてよく知られている通常の方法によル２−
リチオ誘導体すなわち（２，６−シメトキシフエニル）
−リチウムｌに変換する。典型的には適当な溶媒たとえ
ばジエチルエーテルまたは１．２−ジメトキシエタンに
＊Ｓした１、３−ジメトキシベンゼンを少過剰のｎ−ブ
チルリチウムで！６塩し、そしてその度応混合物をＩｌ
ｌ温度でたとえば約１〜１６時間放置するか、または大
体上記と同じ時間加熱還流して置換を完結させる。たと
えばに−Ｈ，ＢＯｌｔｊ・氏ら「ムｎｎ、ｏｈ＠ｍ、Ｊ
第７０９％第６３頁（１９６７年）を参照されたい、一
般的には単一することなくそのリチオ鱒導体ヱをりＵル
化剤で処理するととべよｐ２−クロロ−１，５−ジメト
キシベンゼンに変換する。クロル化剤としては塩素、舅
−クロロイ建ドたとえばｙ−クロ四デクシンイ々ド１Ｍ
−クロ・ロックルイ建ドなどおよび１〜６個の炭素原子
を有するポリクロロアルカンおよび！１〜６個の炭素原
子を有す為メリクロロアルカノン九とえば上記に定義さ
れたものを記載することがで自る。薦−クロロイ２ドの
うちでは夏−タロロｔクシンイｔドが好ましい、ポリク
ロロアルカンのうちではテトラクロロメタンおよびへ中
ナクロロエタンが好ましい、ポリクロロフルかノンのう
ちではへキナクロロプロパン−２−オンが好ましい、ヘ
キナクロロエタンが最も好ましい。

リチオ誘導体ｌの所望のクロロベンゼンＡへの変換は、
適轟には不活性溶媒中で行なわれる。

遣−な不活性接媒にはエーテル性溶媒九とえばりエチル
エーテル、テトツヒドロフクン、ジオキナノ、１．２−
ジメトキシエタン、ジメトキシエトキシエタンなどが含
まれる。好ましい溶媒はジエチルエーテルである。

１．３−ジメトキシベンゼン）の最初のモル量によ〕定
められるリチオ誘導体ｌおよびクール化削りＩｍ対的な
モル量は厳密には臨界的ではなく、過剰のクロル化剤を
使用する仁とができる。

一般的には精製Ｏ＠に問題を生ずることなくスの圭への
変換を促進する九めＫは、約５〜１〇−＠度の少過剰の
クール化剤が好ましい、しかしながら塩素がり冒ル化剤
として使用される場合には、副反応による複雑化の可能
性を避ける丸めに１約１０ｓ過剰までに塩素のモル量を
制限するのが望ましい。

その反応温度はまた厳密には臨界的ではないが、反応が
便利な速度で進行して完結するような温度でｌＯ灸への
変換を行なうことが好ましい、Ｎ−クロロインドがクロ
ル化剤として使用される場合には、その反応拡約３５℃
〜７５℃の範囲内の温度で便利な速さで進行し、最も便
利な速度は約５５℃の温度で得られる。ポリクロロアル
カンが使用される場合には、その反応社、、約−８０℃
〜約３５℃の範囲内の温度で便利な適度で進行し、最も
便利な速度は約２５℃の反応温度で得られる。ポリクロ
ロアルカノンがクロル化剤として選ばれる場合には、そ
の変換は約−７５℃〜約２５℃の範囲内の温度で便利な
速度で進行し、最も便利な速度は約０℃の温度で得られ
る。塩素の場合には、すなわちガス状の塩素がクール化
剤として使用される場合には、便利な反応速度は約３０
℃〜５０℃の範囲内の温度で得られ、最も便利な速度は
約５０℃の温度で得られる。

２−クロロ−１，５−ジメトキシベンゼンは７−クロロ
−１，２−ベンズイソオキサゾールオキシ酢酸およびそ
の誘導体を製造するための出発物質として有用であル、
それは曹−ロツノ（特許出願第α００２．６６６号明細
書に記載されているように利尿作用、尿中への尿酸排出
作用および抗高血圧作用を示す。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらによシ限定されるも
のではない。

実施例　２−クロロ−１，３−ジメトキシベンゼンの製
造 （ａ）　　Ｎ−クロロサクシンイ建ド法１．２−ジメト
キシエタン（１００ｓ＃）中１，３−ジメトキシベンゼ
ン（１３，８９）　ＣＤｆｌｌ液に２４Ｍｎ−ブチルリ
チウム（４０ｄ）を加える。４０分後ＫＭ−クロロサク
シンイミド（１五５ｐ）を加え、そしてその反応温度を
水浴で５５℃以下に保持する。さらに４５分後にその反
応混合物を水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。有機
抽出液を蒸発させると油状物が得られ、それをシリカゲ
ル（１２５Ｐ）Ｏクロマトグラフィーに付して２０−エ
ーテル−ヘキサンで溶出する。溶出液を蒸発させると油
秋物が得られ、それは放置すると結晶化する。へ命ナン
かも再結晶すると２−クロロ−１，６−ジメト今シはン
ゼン（ｍ、ｐ、　６２＠〜６４℃）が得られる。

元素分析値（ｏ＠Ｈ９０Ｉｏ２として）０６１３　　　
ｉ［（％）　　　０４（−計算値：５翫６６　　＆２５
　２α５４実欄値Ｘ５翫７５　５．２０　２α２４（１
１）塩素法 ドライアイス−アセトン浴中に沈められた容器中でガス
状の塩素を凝縮して２．５−を集取する。その浴を除去
し、そして１．２−ジメト命シエタン中（２，６−シメ
トキシフエニル）リチウムの溶液〔水浴を用いて５０℃
以下に保持され九ジメトキシエタン（５０ｍｌ）Ｋｌｌ
解され九１．３−ジメトキシベンゼン１９Ｆ）に２．６
Ｍｎ−ブチルリチウム（１０＋＋＋７）を加え。

得られ九滴液を４０分開放置するととくよプ製造される
〕中に塩素を蒸発させる。１時間後にその反応混合物を
水に注き°、そしてエーテルで抽出する。エーテル抽出
液を乾燥し、Ｐ逼し、そして蒸発させると油状物が得ら
れる。その油状物のプロトン核磁気共鳴スペクトルを（
＆）法によシ製造された標準物質である２−クロロ−１
，３−ジメトキシベンゼンのそれと比較すると、その反
応生成物は６２−の２−クロロ化合物を含有することが
示される。

（０）　　へキサクロロエタン法 無水エーテル（ナトリウムベンゾフェノンケチルから新
たに蒸留したもの５ｏｖ）中ｉ３−ジメトキシベンゼン
（１五８ｐ）のｌＩ液に２．４Ｍｎ−ブチルリチウム（
５０ｄ）を５℃で５分間かけて滴加する。添加完了後七
の混合・物を２時間中加熱還流し、そして２ｒＫ−２℃
に冷却する。この冷却混合物に無水エーテル（８０ｄ）
中ヘキデクロロエタン（３α９ｐ）の溶液を２３分間か
けて滴加するとその閾に反応温度は１４℃に上昇する。

この添加が完了し九のち、その反応混合物を放置すると
温度は室温まで上昇し、セして室温で一夜攪拌する。

ζＯ反応混合物を５℃に冷却し、そして水（５０ｍ）を
加える０層を分離し、そしてエーテル層を水（ｓ　Ｏｓ
’）で洗浄する。水相をエーテル（５０ｓｊ）で抽出し
、合した有機抽出液を無水硫酸！グネシウム上でｔ燥し
、濾過し、そして蒸発させる。残留物をヘキサノ（６０
ｍ）から再結晶すると２−クロロ−１，３−ジメトキシ
ベンゼン（１２，３層％７ｔｓＬ息、ｌ）、７１°〜７
３℃）（上記の［Ｊ、ｏｒｇ、ｏｈ＠ｍ、　Ｊ第３１８
２４６５頁Ｃ１９６６年）にはｒａ、１．６９℃〜７１
℃と記載されている）が得られる。

反応時間、反応温度および反応溶媒を含む基本操作を変
化させてもその方法の全体的な結果Ｆｉ実質的には変わ
らない。

（１）　　四塩化炭素法 無水エーテル（ナトリウムペンゾフエノンケテル上で新
たに蒸留したもの５０−）中１，３−ジメトキシばンゼ
ン（１五８Ｆ）の溶液に、その反応温度を３１℃で保持
し危がら２．２Ｍｎ−ブチルリチウムを１５分間かけて
滴加する。添加が完了したのちその反応混合物を２時間
加熱還流し、そして室温で一夜攪拌する。

その反応混合物を一７５°〜−７８℃に冷却し、そして
その反応温度を一６５℃以下で保持しながら無水エーテ
ル（２０ｍ）中四塩化炭素（１α６ＩＫ＃）の溶液を１
時間１５分かけて滴加する。

添加が完了し九のちその反応混合物を約−７０℃で１時
間攪拌し、そして放置するとその温度は２時間で室温ま
で上昇する。この反応混合物を０℃に冷却し、そして氷
水（５０ｓｄ）および３Ｍ塩酸（７５＠Ｊ）を加える。

トルエン（１５〇−）を加える。この混合物を一過し、
そして層を分離する。水層をトルエン（６０ｄ）で抽出
し、含し九有機部分を５−塩化ナトリウムｉ１に１ｋ　
（１００ｇｍ）で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥し
、−過し、そして績縮すると油状物（２０ｐ）が得られ
る。その油状物をガスクロマトゲ２フイーによ如分析す
ると、それは主として２−クロ０−１．３−ジメトキシ
ベンゼンを含有し、それとと４に出発物質である１−−
ジメトキシベンゼンを少量含有していることが示される
。

エーテル（６（１＠Ｊ）およびヘキサン（２ＯＶ）をそ
の油状物に加える。生成した固体外を集取する。この固
体外のガスクロ！トゲラフイー分析により、それはまた
主として２−クロ１：Ｉ−１，６−ジメトキシベンゼン
を含有し、それとともに出発物質でるる１．３−ジメト
キシベンゼ／をさらに少量含有していることが示される
。

（・）ヘキナクａａアセトン法 無水エーテル（ナトリクムペンゾフェノンケチルから新
たに蒸留し友もの５０ｄ）中１，３−ジメトキシベンゼ
ン（１＆８ｐ）ｔ）＃液にＵＭ４−ブチルリチウム（５
０ｄ）を５℃で５分間かけて滴加する。添加が完了し喪
のちその蟲金物を２時間半加熱達流し、そしてつぎに−
６５℃に冷却する。この冷却した混合物に無水エーテル
（５０ｓＪ）中ヘキサクロロアセトン（１９，８ｓＪ）
の溶液を１時間かけて滴加する。

この反応混合物を放置して０℃まで昇温せしめ、１時間
後に水（５０ｓ’）を加え、そして合し九水相をエーテ
ルで抽出する。合し九エーテル部分を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そしてＦ遍する。Ｆ液を１５％硫酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾憾
し、Ｐ通し、そして蒸発させる。残留物をヘキサン（４
１ｍ）で摩砕すると２−クロロ−１，６−ジメトキシベ
ンゼン（ａ６ｐ％５０チ）がガム状物として得られる。

そのガム状物の気−液クロマトグラムによりそれは主と
して所望の２−クロロ化合物を含有していることが示さ
れる。

％許出１［人　　　ヘキストールセル・ファーマシュウ
テイカルズ・インコーホレイテッド 第１頁の続き ０発　明　者　グレゴリ−・マイクル・ジョビン アメリカ合衆国ニューシャーシ ー州（０８８７６）サマービル・ノー スブリッジストリート２０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（１） ０１．５−ジメトキシはンゼンを通常の方法によｐ式（
   ２） の２−リチオ震導体に変換し、そしてこの化合物をり四
   、ヤ化剤と接触させることからなる式（５） の２−クロロ−１，３−ジメトキシはンゼ／の製造法。 ２）クロル化剤が塩素であ、！１４１許請求ＯＩ！ｌｉ
   ！１第１項記載の方法。 ３）クロル化剤がｙ−クロロインドである４１Ｆ請求の
   範囲第１項記載の方法。 ４）　　Ｎ−りａａ（建ドがＮ−り蘭ロナクシンインド
   である籍許請求ｏｆＩａｍ第１項記載の方法。 ５）クール化剤が１〜６個の炭素原子を有するポリクロ
   ロアルカンである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６）ポリクロロアルカンが四塩化炭素でる！４１許請求
   の範囲第５項記載Ｏｊ５法。 ７）ポリクロロアルカンがヘキｔクロロエタンで参る特
   許請求の範囲第５項記載の方法。 ８）クロル化剤が３〜６鯛の炭素原子を有するポリクロ
   県アルカノンである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９）ポリクロロアルカノｙがヘキナクロロアセトンであ
   る特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０）その方法が溶媒の存在下で行なわれる特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 １１）七〇＠媒がエーテル性溶媒である特許請求の範囲
   第１０項記載の方法。 １２）そＯエーテル性溶媒がジエチルエーテルであ為特
   許請求０＠Ｂ第１１項記載の方法。