JPS5910525A - プロスタグランジンｅの安定化組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プロスタグランジンＢ（ＰＧＦｉ）の安定化
組成物に関するものである。 プロスタグランジン（ＰＧ）は、ブロスタン酸を基本骨
格とする一群のホルモン様物質の総称であり、その中で
、ブロスタン酸の５員環上にβ−ヒドロキシケトン構造
を有するものはＰＧＥと呼りれ、その側鎖に存在する二
賞結合の数が１個のプロスタグランジンＥ１（ＰＧＢｌ
）と２個のグロスタグランジンＥ２（ＰＧＥｔ）が知ら
れている。 ＰＧＥ、は強力な末梢血管拡張作用および血小板凝集抑
制作用を有しているので、バーシャー病や閉塞性動脈硬
化症等の治療薬として、また、ＰＧＥ２は分娩促進剤と
して既に臨床に供されている。しかしながら、ＰＧＢｔ
ｊ酸やアルカリあるいけ熱に対し非常に不安定であり、
これを医薬品として製剤化する場合には、その安定化の
工夫をする必要があり、従来、Ｉ’ＧＦｉをαｉたけβ
シクロデキストリンとの包接化合物とする安定化方法が
行なわれている（例えば特公昭５０−３３６２号、同５
４−４３５６９号、同５４−４３５７０号か照ノ。 しかし、かかる方法によってもＩ”ＧＥの安定化は未だ
十分とは云えない。 本発明者らは、ＰＩの安定化について種々の研究を行な
った結果、ニーデル化シクロデキストリンが／クロデキ
ストリｙ以上にＦＯＢの分解を抑制し、保存安定性に優
れたＰ（化組成物を与えることを知見し、本発明を完成
するに至った。 即ち、本発明は、ＰＯＥとエーテル化シクロデキストリ
ンとからなるＰＯＢの安定化組成物である。 本発明におけるＰＧｇとは、公知のＰＧＢ、又はＰ（３
Ｂ２を意味する。エーテル化シクロデキストリンとして
は、メチルシクロデキストリン、エチルシクロデキスト
リン、プロピルシクロデキストリン、カルボキンメチル
シクロデキストリン等が挙げられるが、好ましいのけ、
ヘキサキス（２，６−０−ジメチル）σ−シクロデキス
トリン（Ｍ（！ａ−ＣＤ）！’へブタキス（２，６−０
−ジメチル）β−シクロデキストリン（Ｍｅβ−ＣＤ）
等のメチルシクロデキストリンである。特に後者は、腎
毒性も全くないことが知られており好ましい。 かかるエーテル化シクロデキストリンの製造法としては
、例えは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどを溶媒とし、酸化バリウムの存在下にジメチル硫
酸とシクロパデキストリンとを反応させて、メチルシク
ロデキストリンを製造する方法が知られている（テトラ
ヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）２４巻８０３頁（
１９６Ｂ））。 本発明の、ＰＧＢとエーテル化シクロデキストリンとか
らなる組成物は、ＰＧＥがエーテル化シクロデキストリ
ンで包接された形態をとっているものと思われるが、か
かる形態の組成物Ｆｉ、例工ば、エーテル化シクロデキ
ストリンの水溶液にｐＧＥを添加溶解し、その後この水
溶液を凍結乾燥する方法、あるいは、両者をアルコール
。 塩化メチレン、酢酸エチルなどの有機溶媒に溶解し、そ
の後この溶液から溶媒を留去する方法によって容易に得
られる。 組成物中における。ＰＧＥとエーテル化シクロデキスト
リンの量比は、広い範囲で任意に選ぶことができる。一
般に、ＰＧＥに対し重量で０．１〜１０．０００倍のエ
ーテル化シクロデキストリンを使用すれば、本発明の目
的を達成することができるが、好ましくは１〜１，００
０倍である。一般に、上記の倍率が低いと組成物の安定
性が低下する傾向があシ、逆に非常に大きいと医薬とし
て使用上の問題が生じるので、上記の範囲で選択するの
が望ましい。 かくして得られたＰＧＥの安定化組成物は、更に必要に
応じ、他の物質との混合物とすることができる。ここで
他の物質とは、組成物の安定性を大幅に損わない本ので
あればなんでもよくそのような物質としては、一般に知
られた医薬添加物、例えば、デンプン、セルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロースナトのセルロース誘導体、もしく
はシヨ糖、乳糖、グルコース。 果糖、マンニトール、ソルビトールＩチーｖ−ストリン
、デキストランなどの糖類、あるいはアスコルビン酸、
トコフェロールなどのビタミン類、更にはクエン酸、ク
エン酸ナトリウムのような酸味剤などがある。 本発明の組成物は、一般に知られた製剤方法によって、
注射剤、エアゾール剤、坐剤、経ロ剤などに製剤化でき
、こうして得られたＦＯＢ３の安定化製剤は、一般的に
ＰＧＨｌやＦＯＢ２が使用される疾患の治療薬として同
様に使用できる。 □以下、実施例によシ本発明を更に詳しく説明する。 実施例Ｉ Ｍｅβ−０Ｄ１８０＃を５“Ｃの蒸留水５ｍｌに溶解し
、この水溶液にＰＧＥ、１０１１９を加え、攪拌して均
一な水溶液とした。その後、この水溶液を凍結乾燥する
と白色の固体が得られた。 実施例２ Ｍｅβ−ＣＤの量を５５ηにして実施例１と同様な実験
を行ない白色の固体を得た。 実施例３ ＭＰβ−０１）の葉を５４８岬にして実施例１と同様な
実験を行ない白色の固体を得た。 実施例４ Ｍｅβ−（］Ｉ）の員を２．７４Ｆにして実施例１と同
様な実験を行ない白色の固体を得た。 実施例５ Ｍｅβ−０Ｄ９（１’Ｆをエタノール３ＩＩＩ／に溶解
し、この溶液にＰＧＥ、５１’ｊｐを加え、攪拌して均
一な溶液にした。その後、エタノールを減圧下に留去し
て白色の固体を得た。 比較例１ ａ−シクロデキストリン１８（Ｉｗｑを蒸留水５−に溶
解し、この水溶液にＰＵＢ、１０■を加え、攪拌し、て
均一な水溶液とした。その後、この水溶液を凍結乾燥す
ると白色の固体が得られた。 β−シクロデキストリｙを１８０■用いて実施例１と同
様な実験を行ない白色の固体を得た。 実施例６ 実施例１〜５及び比較例１〜２でそれぞれ得られた白色
の固体（組成物）を、ｔｏｏ’ｃの恒温槽中で−・定時
間加熱し、熱安定性を試験（−た。 その場合のｐｏｇ、の残存率を第１表に示１〜た。 ＰＧＢ、の残存量の定量は次のようにしておこなった。 即ち、一定時間加熱した試料を、一定判のリン酸緩衝液
（ｐＨ６゜８）Ｋ溶解し、その一定量を薄層クロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−酢酸＝１００：１で展開）に供
し、リンモリブデン酸呈色法にょシ発色（またスポット
を、デンシトメーター（島津卿作所製Ｏ８−９００１Ｊ
ｉｖ）を用いて標準試料との比１１＆によシ定量した。 第１表 本発明の組成物は優れた安定性を有していることがわか
る。 実施例７ ＰＯＥＨの代りにＰＧＢ、ＩＱＱを用いて実施例１と同
様な実験を行ない、）’ＧＥ２とＭｅβ−ＣＤの組成物
を得た。これも実施例６と同様な条件Ｆで非常な安定性
を示した。 実施例８ Ｍｅβ−０Ｉ）の代わりにＭｅ（Ｊ、−ＣＩ）１８０”
ｆを用いて実施例１と同様な実験を行ない、ＰＧＥ、と
Ｍｅα−０１）の組成物を得た。これも実施例６と同１
＊な条件Ｆで非常な安定性を示した。 手Ｉｆ枦ＩＦｌ！ ＮＪ上＋５７年７月：Ｌｌｒ口 特＃’ｒ１１長官殿 １、生性の表示 特願昭５７−１０５４９０号 ２発明の名称 ブロスタグフンジンＥの安定化組成物 ３補正な−する者 小作との関係特約出願人 東京都中央＋２Ｃ１１本橋本町２丁目９番地帝ヨ製薬株
式会社 代表者堀内宗一部 （飯野ビル） 帝人株式会社内 １−発明の詳細な説明］の欄 ６、補正の内容 ｆｌｌ明細゛、（４０％片′！請求の範囲の欄を別紙の
通りパー’１ｈ−１ろ。 （２１明細−１の第１

【）頁の第６行目以Ｆ（実施例Ｒ
（Ｊ＞４４：）Ｋ、、Ｔ’Ｎｒ、、’（７）文章ヲ追７
ｆｆｌｌ補充！’ｌ。 「 実施例９ Ｍｅａ−ＣＤ３７５’ＩＱを５℃の蒸留水５ｍｌに溶解
し、この水溶液にＰＧＥ、１０１ｎ９を加え、攪拌して
均一な水溶液とした。その後、この水溶液を神結乾燥−
すると白色の１ｈ１体が得られプ１゜ 実施例１゜ Ｍｅｎ−ＣＤの…を１５５ＩＩＩ９１ｃＬ”ｃ’、実施
例９と同イ辻の実１怜を行な（・、白色の固体を得た。 実施例１１ 実施例９と１０でそれぞれイ４１Ｃ−、れた白色の固体
（組成物）を、８ｏ“０の恒温槽中で７２時間加熱し、
熱＄′Ｉｉ′、性を説験１−５た。そのｊＪ４合のＰＧ
Ｅ、の残存率本実施例６の場合と同村な方法で測定した
ところ、実輸例９の４ｉｌＤ’、物で４７％、実施例１
０の組成物で９１％であった。ｆ、（お、ＰＧＥＨ単独
の場合はθ係であったっ１ り上 別祇 ’Ｆｌ訂請求ｅ）範囲 １、プロスタグランジンＥとエーテノ１．化ンクロテギ
ストリンとから成るブロスタグジンジンＥの〃定化荊１
．Ｊ戊抄１゜ ２、ブロス々グ→ンジンＥがプロスタグランジンＥ、で
メ・、る特許請求の範囲第１Ｊｊ’ｊｉｉ、：軟のプロ
スタグランジンＥの安定仕組が２物。 ３、エーテル化シクロテキストリンがメチルシクロテキ
ストリンである特ｎ’＋請求の範囲第１ＪｆＪｎｔＦｕ
のプロスタグランジンＥの安定化組成物。 ４、メチノトシクロデ・）゛−ストリンがヘブタギス（
２，ｓ−０−シバｆ−ル）β−シクロデキストリンであ
る特ｎ′［請求の範囲第３ｆ□記載（７）７’ａスタブ
ランジンＥの安定化組成物。 ５１、メチルシクロテキストリンがＡキ、リーキス苧勉
−一雫−−輪□□−〜−１忰噛−ｈ１→−−１す１□ｈ
リ晴−□１−婦−呻１−．、（２，６−０−ジメチル）
α−シクーテキストシ１÷雫−−←−一一−□訃□−−
−−嶋舎□□−□−一−←１−□１−−伽−−軸１−□
―□―−リ−ンで−あ−る！持す〜求−の興囲第３更−
記耕のブロスタブラフジンＥの安定化イ１１成’Ｉ々１
゜□ ｌ。 ２゜ ３゜ ＆ ６゜ 手続補正書 昭和５８年８り／Ｐ日 特許庁長官殿 事件の表示 特願昭５７−１０５４９０号 発明の名称 プロスタグランジンＥの安定化組成物 補ｉＥをする者 事件との関係特許出願人 東京都中央区日本橋本町２丁目９番地 帝三製薬株式会社 代表者堀内宗一部 補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 補正の内容 （１）明細書の「発明の詳細な説明Ｊの欄の「実施例＋
１」（昭和５７年７月２８日付の手続補正書で補充）の
後Ｋ、下記の文章を追加補充する。 「実施例１２ Ｍｅａ−ＣＤ３８６ｍｌを５℃の蒸留水４５ｍ１Ｖｃ溶
解し、この水溶液［ＰＧＥ、１０■を加え、攪拌して゛
均一な水溶液とした後、蒸留水を加え、全景をＳＯＷ／
とじた。この水溶液を１００ｐｌ（ＰＧＥ＋を２０／す
含む）づつアンプル管に分注し、凍結乾燥すると、白色
の固体が得られた。 比較例３ ａ−シクロデキストリン３２０〜を蒸！水４５ｍ１Ｋ溶
解し、この水溶液ＫＰ（Ｊ、１０■を加え、攪拌して均
一な水溶液とした後、蒸留水を加え、全量をｓｏｗｒｌ
とした。この水溶液を１００μｌ（ＰＧＮ＋を２０ｐＨ
含む）づつアンプル管に分注し、凍結乾燥すると白Φの
固体が得らＪまた。 実施例１３ 実施例１２及び比較例）でそれぞれ得られた組成物のア
ンプル管を、各３０本づつゆ累−擲後溶封し一定の温度
で、一定の時間、各１０本づつ加熱し、熟女定性を試験
し１．−、。 その場合のＰＧＦｓの残存率（平均賀）を第２表に示し
た。 なお、この場合のＰＧＥ、の残存酸の定量は、σのよう
にておこｔｃつた。 ＰＧＥ＋とＭｅｆｘ−ＣＤの組成物の場合、一定時間加
熱後、エタノ−ｚｂｌｏμ！及び０．２％９−アントリ
ルジ７ゾメタンの酢ｆｆｉ＝ｒ−チル溶液９０μ／な加
え、４０℃で３０分間加熱後、５ｐｉをｎｐｔ、ｃｖ注
入し、励起波長３６５ｎｍ蛍光波長４１２ｎｍの蛍光検
出をし、あらかじめ作成した検量線により、残存量を定
量した。 ＰＧＥ＋とα−シクロデキストリンの組成物の場合、一
定時間加熱後、蒸留水に溶ＭＬ、酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル溶液を蒸発乾固後、エタノール１１１／１１
及び０．２％９−７ノトリルジ７ゾメタンを加え、以１
前記と同様にして残イ￥１１定縦しヅ・−９詑２表 実施例】４ 実施例１２及び比較例３で得られた組成物のアンプル管
６１０本づつＫ、生理食塩水１ｍ／を加え、水溶液と〔
７，３Ｑ’Ｃで２日間加温し、水溶液中での安定性を試
験した。加温後、酢嘴エチルで抽出後、実施例１３と同
ｆｐＫしてＰＧＥ、の残存量を測定したところ、実施例
Ｉ２の組成物で９４１％、比較例３の組成物で９７％で
あった。 実施例１５ Ｍｅ６−ＣＩ）３８４ｍｇを５℃の蒸留水４５ｍ１に溶
解し、この水溶液にＰＧＥｔｌＯ〜を加え、擾（′１１
丁均−な水容液とした傍、蒸留水をハト女を１：ｉを！
ｉｎｎ／に希釈した。この水溶液付＋１！１１７１１（
Ｆ”ＧＥ！？２＋１ｐｙ＠む）っつ７ユ・プレ管に分注
）７、沖結屹燥−すると白色の固（本が得ら幻た。 実施１ｉ１１１６ Ｍ・α−Ｃりの嘴を６４０Ｍｑにして実施例１５と同僚
の実験を行４〔（・、白色の固体をｌＩｉブ、二。 実施例１７ 実施例１５及び１６で得らねた組成物の７７ブル管各ｌ
Ｏ本づつを窒素貿換後溶封し、８０゛Ｃで３日間加熱し
、熱安定性を試験した。その場合のＰＧ＆の残存量な実
施例１３の場合と同様な方法で６１１１定したところ、
実施例Ｉ５の組成物で８６チ、実施例１６の組成物で９
２チであった。ｙ（お、ＰＧＥｔ単独の場合、８０℃で
２０時間加熱した場合の残存量は、２８チであった。」 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、クロスタグ２ンジンＥとエーテル化シクロデキスト
   リンとから成るグロスタグランジンＥの安定化組成物。 ２グロスタグランジンＥがプロスタグランジンＢ、であ
   る特許請求の範囲第１項記載のグロスタグランジンＢの
   安定化組成物。 １エーテル化シクロデキストリンがメチルシクロデキス
   トリンである特許請求の範囲第１項記載のプロスタグラ
   ンジンＥの安定化組成物。 ４、メチルシクロデキストリンがヘプタキス（２，６−
   ０−ジメチル）β−シク四デキストリンである特許請求
   の範囲第３項記載のグロスタグランジンＥの安定化組成
   物。