JPS5910577A - ７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の新
規な製造法に関する。虹に詳細釦は本発明は７−ヒドロ
キシプロスタグランジンＦ、α誘導体を原料とし、水銀
化合物と反応せしめ次いで水素化ホウ素化合物と処理す
ることによって、医薬品として有用な薬理活性を有しか
つ他の医薬品の合成中間体としても重要な７−ヒドロキ
シプロスタサイクリン誘導体を効率よ（製造する方法に
関する。 ブースタサイクリンは、その有用な生理活性例えば、血
小板凝集阻害活性、降圧活性、抗潰瘍活性、抗喘息活性
などから、注目され

【いる化合物であるが、これを薬物
として利用するには、プロスタサイクリンが、さまざま
な生理活性を持つことが、一つの線点と考えられている
。 ）　　又、プロスタサイクリンがその骨格に内包してい
るエノールエーテル結合は、水に対し【極めて加水分解
を受けやすく、従って、これもプロスタサイクリンの医
薬品としての開発を困難忙している原因でもある。 本発明者らは、かかる点に注目し、７位に水酸基を導入
した７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体は、加水
分解に対して、極めて高い抵抗性を示すことを見出した
〔環内ら、テトラヘトａ７　　Ｌ’ターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）１２２．１４１７〜
１４２０（１９８１）参照〕。 Ｉｊ！圧、７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体は
、ンエチルアシノサルファートリフルオライドなどのフ
ッ素化試薬と反応せしめることＫより、５位あるいは７
位にフッ素原子を導入することが出来、得られた５−あ
るいは７−フルオロプロスタサイクリン誘導体は、極め
て安定かつ、高活性を有することを見出し、既Ｋ。 別途出願している（下図参照）。 ＯＲ” このようＫそれ自身安定化したプロスタサイクリン誇導
体として有用であり、更に、フッ素化ブースタサイクリ
ン誘導体などの他の安定化プロスタサイクリン誘導体忙
導びき得る原料としても有用な７−ヒドロキシプロスタ
サイクリン誘導体は下記反応式で示された経路でプロス
タサイクリン類より製造される（特開昭５７−９５９８
０号公報）。 （プロスタグランジンエ、類） （７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体）かかる製
造法罠おいては、工程数が多く、また原料化合物として
用いるプロスタサイクリン類を得るのに多段階を要し容
易に入手出来ず、従って上記製造法は７−ヒドロキシプ
ロスタサイクリン誘導体の製造法として工業的［１足し
得るものではない。 そこで本発明者は容易に人手し得る原料化合物を用いて
効率的に７−ヒドロギシプａ　スルサイクリンＳ導体を
製造する方法について鋭意研究した結果、７−ヒドシキ
シプロスタグランｈα誘導体を原料化合物として用い、
該化合物を水銀化合物と反応せしめ次いで水素化ホウ素
化合物で処理することＫよって目的とする７−ヒドロキ
シプロスタサイクリン誘導体が、７−ヒドロキシプロス
タグランジンＦｅｄ誘導体より容易に製造し得ることを
見出し本発明に到達したものである。 すなわち下記式ＣＩ） で表わさ／Ｌる７−ヒＦロキシグクスクグランジンＦ、
α１１を不活性有鳴媒体中で、水銀化合物と反；１：モ
しめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理することを特徴
とする下記式（ｎ） で表わされる７一ヒドｐキシプｐスタサイクリン銹導体
の製造法である。 本発明の製造法における原料化合物である前記式（Ｉ）
で示される７−ヒドｐキシプロスタグランジンＦ、ａｎ
導体は、シクロペンタン環の４つの炭素（８，９，１１
，１２位）および７位と１５位の２つの炭素が不斉炭素
になっているがこのうち、シクロペンタン上の８位と９
位の結合手（置換基）が、互いにトランスの関係にある
もの以外の全てのジアステレオニーおよびヱビマーを包
含する。本発明の製造法における化学反応は、立体配座
の変換なし忙進むことが十分予測出来ることから、得ら
れる式Ｃ１１）で示される７−ヒトロキシプースタサイ
クリン誘導体の立体配座は、原料である式ＣＩ）の化合
物すなわち、７−ヒトロキシプ四スタグランジンＦｌ、
ｆ）誘導体の立体配座と全く同じものとなる。 前記式〔！〕において、１３位と１４位との間の記号＝
は１３位と１４位との間が二重結合又は三重結合である
ことを表わしている。 Ｇは一〇〇、Ｒ＠又は−ＣＯＮＲ’　Ｒ’を表わし、こ
こでｙｔｌは水素原子、Ｃ１〜Ｃ３゜のアルキル基、置
換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換の
脂環式基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ＊〜Ｃｍ
）　７　ルキル基又はトリ（ｃ、−ａｙ）炭化水素−シ
リル基である。 ｃ、　””’　Ｃ１＠のアルキル基としては、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル＋　　１ｓｏ−プロピル
。 ｎ−ブチル＋　　５ｅｅ−ブチル＋　　ｔ＋ｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又は
分岐状のものを挙げることができる。 置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子、ヒトミキシ基。 Ｃ，〜Ｃ，アシロキシ基、ハーゲン原子で置換されてい
てもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいＣ３〜Ｃ，フルコキシ基。 ニトリル基、カルボキシル基又は（Ｃ，〜ｃ６）アルコ
キシカルボ３ル基等が好ましい。ハロゲン原子としては
、弗素、＃１素又は臭素等、特に弗素又は塩素が好まし
い。Ｃ１〜Ｃ，アシ−キシ基としては、例えば７セトキ
シ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ＋　　１
ｓｏ−ブチリルオキシ、ｎ−バレリルオキシ、ｌ５ｏ−
バレリルオキシ、カブ−イルオキシ、エナンチルオキシ
又はベンゾイルオキシを挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル＋　　Ｉｇｏ
−プロピル＋　　ｎ　−７’チル、クロロメチル、ジク
ロロメチル、トリフルオロメチル等を好ましいものとし
て挙げることができる。ノ１０ゲンで置換されていても
よいＣ２〜Ｃ，フェノキシ基としては、例えばメトキシ
、エトキシ、ｎ−プロボキシ＋　　１ｓｏ−プ四ポキシ
、ｎ−ズトキシ。 クロロメトキシ。ジクロ−メトキシ、トリフルオーメト
キシ等を好ましいものとして挙げることができる。（Ｃ
１〜Ｃ６）フルコキシ力ルポニル基としては、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることがで
きる。 置換フェニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は不
飽和のＣ，−Ｃい好ましくは０１〜ｃｍ　、特に好まし
くはＣ０の基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘキシル。 シクロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることができ
る。 置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ，−Ｃ，）アルキル
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換のベンジル、α−７エネチル
、β−フェネチルを挙げられる。 ）！ｊ（Ｃ１〜ｃｙ）炭化水素シリル基としては、例え
ハトジメチルシリル。トリエチルシリル。 ｔ−ブチルジメチルシリル基の如き）　！Ｉ　（Ｃ，〜
Ｃ１）アルキルシリル、１−ブチルジフェニルシリル基
の如きジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル、トリ
ベンジルシリル基又はジメチル−（２，４，６−トリー
ｔ−ブチルフェノキシ）シリル基等を好ましいものとし
て挙げることができる。 −ＣＯＮＲ’Ｒ’のＲ’、Ｒ’は同一もしくは異なり水
素原子、Ｃ０〜Ｃ８゜のアルキル基又はＲ６とＲ７はそ
れらが結合している窒素′原子と一緒になって更にヘテ
ロ原子を含有しＣいてもよい５〜６＃ｉの置換もしくは
非置換の環を表わす。ここでＣ１〜Ｃ１゜のアルキル基
は前述したと同様のアルキル基が挙げられる。また上記
置換もしくは非置換の環における置換基としては前述し
たと同様の置換基が挙げられ、ヘテロ原子としては窒素
、硫黄又は酸素原子を挙げることができる。上記環とし
ては例えば、１−ピロリジル、チアゾリル。 １−ピペリジル、モルホリル、ピペラジル又は５．６−
シヒドロフエナントリジル基などを挙げることができる
。 Ｇとしては、ｎｓがＣ，〜Ｃ，，’ｙルキル基、特忙メ
チル基である一ＣＯ！Ｒ１１が好ましい。 Ｒ１は水素原子、メチル基、エチニル基（−ＣミＣＨ）
又は保護されたエチニル基である。保護されたエチニル
基としては、例えばトリメチルシリルエチニル、ｔ−／
／チルジメチルシリルエチニル基等が好ましい。これら
σ）うち、水素原子又はメチル基が好ましい。 Ｗは非置換のＣ１〜Ｃ８のアルキル基；置換されていて
もよいフェニル基、フェノキシ基Ｉ　　Ｃ，〜Ｃ６アル
コキシ基もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換さ
れている置換Ｃ１〜Ｃ，フルキル基：又は置換もしくは
非置換の脂環式基である。Ｃ６〜Ｃ，の非置換のフルキ
ル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよ
く１例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−
１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチル。 ｎ−＾、キシル、２−メチル−】−ヘキシル、２−メチ
ル−２−ヘキシル等を挙げることができる。置換０１〜
Ｃ，アルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状のいずれ
であってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、　　１ｓｏ−プロピル。 ｉ−ブチル＊　　ｌ１ｅｅ−ブチル。ｔ−ブチル。ｎ−
ペンチル等を挙げることができる。これらの置換アルキ
ル基は、フェニル基；フェノキシ基；メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ＋　　ｌ５ｏ−ブトキシ。 ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシナトの
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；シクロペンチル。 シクロヘキシルなどのＣ６〜Ｃ６シクロアルキル基で置
換されている。これらの置換基けさらＫ　Ｒ’の置換フ
ェニル基の置換基として挙げたａＳ基によって置換され
ていてもよい。 置換Ｃ３〜Ｃ，アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子、塩素原子、メ手ル、エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基又
はフェニル基によって置換されたＣ３〜Ｃ，フルキル基
、又はプロポキシメチル、エトキシエチル、ノロボキシ
エチル。 メトキシメチル、メトキシプロピル、２−エトキシ−１
，１−ジメチルエチル、プロポキシジメチルメチル、又
はシクロヘキシルメチル、シククヘキシルエチル、シク
ロヘキシルジメチルメチル、２−シクロヘキシル−１，
１−ジメチルエチル等が好ましい。 置換もしくは非置換の脂環式基としてはＲ’　Ｋ挙げた
ものと同じものを挙げることができる。 ＲＭトシては、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ヘキシ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。 ＷおよびＷは同一もしくは異なり、水素原子。 Ｃ！〜Ｃ，７シル基、トリ（Ｃ１〜Ｃ，）炭化水素−シ
リル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基である。 Ｃ！〜Ｃ，アシル基としては、例えば、アセチル。 ブーピオニル、ｎ−ブチリル＋　　ｉｇｏ−ブチリル。 ｎ−バレリル、　　１ｓｏ−バレリル、カプロイル。 エナンチル、ベンゾイル等を挙げることかできる。 これらのうち、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アシル基例えば７セチ
ル、ｎ−又は１ｓｏ−ブチリル、カプロイル、又はベン
ゾイルが好ましい。 トリ（Ｃ，〜ｃｙ）炭化水素−シリル基としては、Ｒ１
で挙げたものと同様のものが挙げられる。 水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル、ｌ−エトキシエチル、
２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プロ
ピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキ
シメチル。 ２−テトラヒト−ピラニル、２−テトラヒトミフラニル
、４−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基又は
６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−ビシクー
（３，１，０）へキス−４−イル基を挙げることができ
る。これらのうち、２−テトラヒドロピラニル、２−テ
トラヒドロ７ラニル、ｌ−エトキシエチル、２−メトキ
シ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、
４−（４−メトキシテトラヒＦロピラニル）基又は６．
６−シメチルー３−オキサ−２−オキソービシクｏ（３
，１，０）へキス−４−イル基が特に好ましい。 これらのシリル基、アシル基およびアセタール結合を形
成する基は、水酸基の保饅基であると理解されるべきで
ある。 Ｒ３又はＲ４としては、これらの５ちｔ−プ千ルジメチ
ルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基、アセチル基
、１−メチル−１−ヘキシル基が好ましい。 原料化合物として用いる上記の如き式ＣＩ）で示される
７−ヒＦロキシプロスタグランジンＦ、α誘導体は本発
明者らが別途出願している方法により容易に製造するこ
とができる（下図参照）。 ００Ｈ０ＨＯＨ ＯＲ″ 前記式（Ｉ）で示される７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンＦ’＊ｃＬ誘導体を不活性有機媒体中で、水銀化合
物と反応し、ついで、水素化ホウ素化合物にて処理する
ことにより、目的とする７−ヒｌ−′−キシプロスタサ
イクリソ誘導体〔「〕力玉得られる。この際用いられる
不活性有機媒体としては、非プロトン性有機媒体、例え
ばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン。ジメトキシエタンなどのエーテ
ル系有機媒体；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭
素などのハーゲン化炭化水素系有機媒体が好ましく用い
られる。水銀化合中としては、カルボン酸水銀塩、ハロ
ゲン化水銀。 酸化水銀が好ましく用いられる。カルボン酸水銀塩とし
ては、例えば酢酸水銀トリフルオロ酢酸水銀などが挙げ
られ、ハロゲン化水銀としては例えば塩化水銀、臭化水
銀、−１つ化水銀などを挙げることが出来る。なかでも
特に、酢酸水銀、トリフルオル酢酸水銀、塩化水銀が好
ましい。水銀化合物は、原料基質である７−ヒドロキシ
プロスタグランジンＦ！α誘導体に対して、０、９〜Ｉ
ｓ倍当量、好ましくは１．０〜３倍当量用いられる。反
応温度は、−５０℃〜］ＯＯ’Ｃ１好ましくは一３０℃
〜５０℃の範囲で行なわれる。 反応時間は通常５分から２時間の範囲である。 反応は、水銀化合物の不活性有機媒体溶液あるいは混合
物忙、原料基質、あるいは原料基質な剪水銀化合物を溶
解するのに用いたと同一もしくは異なる不活性有機媒体
に溶解せしめた溶液を加えるかあるいは、その逆の加え
方によって、開始される。この第１段階の反応によって
恐らく下記式（Ａ）で示される中間体が生成していると
思われろ。 式〔Ｉ〕の７−ヒドロキシプロスタグランジンｐｙ　ａ
誘導体を不活性有機媒体中で水銀化合中と反応せしめた
後、水素化ホウ素化合物で処理する。 かかる処理により式（Ａ）の化合物のＨｇＸ残基が還元
的に脱離するものと思われる。 ここで用いられる水銀化合物としては、下記　式〔１■
〕 Ｍ（Ｒ，）４−ｍＢＨｍ　　　　＝＝・Ｃ１１１〕で表
わされる水素化ホウ素化合物が好ましい。 ここでＭとしては例えばナトリウム、カリウム。 く リチウムなどのアルカリ金属原子が好まし挙げられ、Ｒ
８としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル＋　　５ｅｅ−ブチル＋ｎ−ペンチル基（アミ
ル基）などのＣ，−Ｃ，のアルキル基；メトキシ、エト
キシ、プーポキシ、ブトキシ基なとのＣ，−０６のフル
コキシ基が好まし挙げられる。かかる水素化ホウ素化合
物としては例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム。 水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリーｆｌ
ｅｅ−ブチルホウ素ナトリウム、水素化トソー１１１１
す−ブチルホウ素リチウム、水素化トリー　ｌ！ｅｅ−
ブチルホウ素カリウム、水素化トリス７ミルホウ素カリ
ウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化ト
リメトキシホウ素リチウム、水素化トリヱトキシホウ素
ナトリウム。 水素化トリエトキシホウ素リチウム、水素化トリプロポ
キシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム
などが挙げられる。これらのなかでも特に水素化ホウ素
ナトリウム、水素化トリットキシホウ素ナトリウム、水
素化トリエトキシホウ素ナトリウムが好ましいものとし
て挙げられる。 かかる水素化ホウ素化合物の使用量は式（Ｉ）の７−ヒ
ドロキシプロスタグランジンＦｖａ　Ｆｈ！ｌ　体に対
し通常１〜５０倍モルの範囲である。 水素化ホウ素化合物による処理、すなわち還元的水銀（
ＨｇＸ　）脱離反応は、第１段階の水銀化合物との反応
において用いたと同一の不活性有機媒体、好ましくはプ
ロトン性媒体中で行なわれる。プロトン性媒体としズは
、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、インプ
ロピルアルコール、水あるいはこれらの混合物などが挙
げられる。 水素化ホウ素化合物で処理するに際しては以下の如き方
法が採用される。 すなわち、第１段階で用いた不活性有機媒体を減圧留去
などの方法を用いて除去してから、プロトン性媒体を加
えてもよく、あるいは除去操作を行なわずに、プロトン
性媒体を加えてもよい。この際、第１段階に用いられた
不活性有機媒体に対して、好ましくは一〜１０倍（容置
）のプロトン性媒体が用いられる。プロトン性媒体とし
て、水を用いる場合には、例えば水酸化ナトリウムなど
を用いて調整したアルカリ性水を用いてもよい。反応時
間は、通常３０分から２４時間である。 か（して得られた反応の粗生成物は、通常行なわれる方
法に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン、ペンタ
ン。石油エーテル、エチルエーテルなどの水ｌＣａ溶の
有機溶媒を加えるかあるいは、反応混合物を直接減圧濃
縮後同様の操作をして得た有機混合物を食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム。 無水炭酸カリウムなどの乾燥剤にて乾燥後有機媒体を減
圧除去して粗生成物が得られる。粗生成物は、所望によ
り、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、液体クロマトグラフィーなどの精製手段により、精
製することが出来る。かくして、前記式（ＩＩ）で示き
れる７一ヒドσキシブ冒スタサイクリン誘導体を容易忙
かつ、効率良く製造することが出来る。 本発明により製造される７−ヒドロキシプロスタサイク
リン誘導体の具体例を挙げれば以下のものがある。 （１）　７−ヒドロキシプロスタサイクリン＋２１１５
−シクロペンチル−７−ヒドロキシプロスタサイクリン ＋３１１５−シクロヘキシル−７−ヒドロキシプロスタ
サイクリン （４）１７−メチル−７−ヒドロキシプロスタサイクリ
ン＋５１１５−メチル−７−ヒドロキシプロスタサイク
リン＋６１　　（１１〜（５）のメチルエステル（７１
ｆｌｌ〜ｆ５１１７）エチルエステル（８１　　＋６１
の１１．１５−ビスーｔープチルジメチルンリルエーテ
ル （９１　　＋６１の１１位がメトキシインプロピル基。 １５位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 （１１　　＋ｅ＋の１１位がｔ−ブチルジフェニルシリ
ル基．１５位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物 （Ｉｌｌ　　（６１の１１位が４−（４−メトキシテト
ラヒドロピラニル）基，１５位かも一ブチルジメチルシ
リル基で保咳された化合物 （１２＋６１１７）１１位が’））チｋ（　２，　４．
　６　−　）　リーｔー７’チルフェニルオキシ）シリ
ル基．１５位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物。 本発明は、安定化プロスタサイクリン誘導体として有用
であり、かつ他の安定化プロスタザイクリン誘導体例え
ば、７−フルオロブロスタザイクリン誘導体、５−フル
オープロスタサイクリン誘導体忙導びき得る製造原料と
しても有用である７−ヒトロキシプｐスタサイクリン誘
導体を、容易に得られる７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンＦ、ａ誘導体より、簡便かつ、効率良く製造する方
法を提供するものであり、その意義は有用な医薬品を製
造する上ではかりしれない。 以下実施例を挙げて本発明をｉｌｌ明するが、これらに
限定されるものではない。 実施例１ （７８，８Ｒ，９８，ＩＩＲ，１５８）−５，６−ジヒ
ドロ−ツーヒドロキシプロスタグランジンＦ、αメチル
エステルの１１．１５−ビス−も一ブチルジメチルシリ
ルエーテル体２００■をテトラヒドロフラン４０ｍ１Ｋ
溶解した溶液をアルゴン雰囲気下水冷下トリフルオロ酢
酸水銀Ｏｒ＞のテトラヒドロフラン３＃ｌ！溶液に加え
た。 水浴をはずし、室温にて１０分間反応させた後、メタノ
ール４一ついで水素化ホウ素ナトリウム６２Ｉｎ９を再
び水冷下加えた。加え終った所で、水溶をはずし、その
まま１時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し
た。エーテル１５０ｄを加え、飽和食壇水にて３回洗浄
し、無水炭酸カリウム−無水硫酸マグネシウムにて乾燥
留去して得た油状物を７−リジルカラム（ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル−１％トリエチルアミン９７／３）Ｋて精
製しく　７Ｓ、８Ｒ，９Ｓ、ＩＩＲ。 ｌ５Ｓ）−７−ヒトロキシプｐスタザイクリンメチルエ
ステルの１１．Ｉｓ−ビス−ｔ−メチルジメチルシリル
エーテル体１１６＃をイＧた。 このもののスペクトルデータは次の如くであつた。 ’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＡ’＠）　ａ　；５．４８（２Ｈ
，ｍ）、４．７５（ＩＨ，ｍ）４、４ｔｙ　（ＩＨ，ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、　４．２７　（ＩＨ，ｓ）。 ４．０７（ＩＨ，ｍ）、３．８３（ＩＨ，ｍ）。 ａ、ａｎ（３Ｈ，＠）。 Ｃ−１ａｎｍｒ（ｐｐｍ）； ■’４．４．１５８．７．１３５．９．１２８．６゜９
９、２．８２．７．７７、９．７７．５．７２．８゜５
３．５．５１．４．４１．６．３８．５．３３．６゜３
１、８．２５．９．２５．８．２５．１．２５．０゜２
４．７．２２．６．　ＩＪ　２．１Ｂ、０．１４．　Ｏ
。 −４，７，−４，６，−４，５，−４，２゜Ｍａｓｓ（
）リメチルシリルエーテル）　７０　ｅＶｍ／ｅ；６ｓ
ｚ（Ｍ＋）、６２５，５５１，５３３実施例２ （７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ、１１Ｒ，１５ｓ）−５，６−ジヒ
ドロ−ツーヒドロキシプロスタグランジンＲ（ｔメチル
エステルの１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル体９５Ｔｖをテトラヒト０７ラン２−に溶解
し、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）　７　：Ｉ　ｔｑの
テトラヒドロフラン１．５　ｗＪ溶液を用いて、実施例
１と同様の処理をして得られた粗生成物を７０リジルカ
ラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−
１％トリエチルアミン１００／Ｉ　Ｋて精製し、目的と
する（７Ｒ９８Ｒ＋　　９Ｓ＃　　１１Ｒ＊　　”　Ｓ
）　　　’−ヒドロキシプロスタサイクリンメチルエス
テルのＩＩ。 １５−ビス−も一ブチルジメチルシリルエーテル体５４
即を得た。このもののスペクトル７’　−タは次の如く
であった。 Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤ（Ｊｌ　）δ； ５．３８（２Ｈ＋　ｍＬ　４．７３（ＩＨ１ｍＬ４、５
０　（Ｉ　Ｈ＋　ｄ＋　Ｊ””’　Ｈｚ　）。 ４、３９（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝＋７Ｈｚ）。 Ｃ−ｘａｎｍｒ（ｐｐｍ）； １７４．３．１５８．９．１３４．９，１２９．６゜９
７．４，８３　２．　フ８，９，７３，２，７１．９゜
５１、４．１５０＋２．４９．９．４１．９．３８．３
゜３１１．７．３１．８．２５．９．２５．２．２５．
０゜２４、７．２２．６．１８．３．１４．０．−４．
２゜−４＋６．−１５．０゜ Ｍａ　ｓ　ｓ　（７０ｓＶ）　（）　！Ｌ’ｌ−ルシリ
ルエーｆル）ｍ／ｓ；６８２（Ｍ＋）、６２Ｂ、６５１
，８３８゜冥雄側３ １１位と１５位の水酸基がそれぞれメトキシイソプルピ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された（７Ｓ
、８Ｒ，９８，ＩＩＲ，１５８）−５，６−デヒＦ０−
７−ヒトロキシプシスタグランジンＦ、。メチルエステ
ル４５■のテトラヒＦロフラン１ｄ溶液を、塩化水銀（
［１）　２４　Ｗ＃ｐのテトラヒドロ７ランｌ−混合物
へ室温釦て加え、室温忙て１５分反応させた後、実施例
１と同様忙処理して得た粗生成物をツーリジルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−１％ト
リエチルアミン）Ｋて精製して、１１位と１５位の水酸
基がそれぞれメトキシイソプロピル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基で保護された７−ヒト°ｐキシプｐスタサ
イクリンメチルヱステル２８ダを得た。 このもののスペクトルデータは次く如くであった。 ｎｍｒ　ＣＣＤＣｌ＠　）δ； ｓ、５ｒ（２１１，ｍ）。４．８０（ＩＨ，ｒｎＬ４゜
５３　（Ｉ　Ｈ＊　Ｌ　Ｊ＝７Ｈｚ　Ｌ　４．３０（Ｉ
Ｈｌｓ）＋４．２０−３．８０（２Ｈ，ｒｎ）、３．６
８（３Ｈ，Ｉ）。 ３．２０（３Ｈ，ｓ）。 実施例４ （７Ｒ８，［ｌＲ，９８１１１Ｒ，１５８）−１１，６
−デヒド０−１５−シクロペンチル−７−ヒトクキシー
　１６．！７，１８，１９．２０−ペンタツループロス
タグランジンｈαメチルエステルの１１　　、　１８−
ビス−１−、／チルジメチルシリルエーテル体１００ダ
を用い実開１と同様に反応させ、後処理して、目的とす
る（　７Ｒ８，ＳＲ，９８，ＩＩＲ。 １５３）　−１Ｉｓ　−シｐ　Ｏぺ７チｋ　−７−ヒト
−キシプロスタサイクリンメチルエステルの１１゜１５
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル体５５■を
得た。 このもののスペクトルデータは次の如くであった。 ’Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤ（Ｊｓ　）δ； ５．３０（ＩＨｌｓ）、４．７７（ＩＨ，ｍ）。 ４、５ｏｒｉｎ、　ｔｏ　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２７（
ＩＨ，Ｉ）。 ４、０２（ＩＨ＋　ｎｌ）、３．９０（１１（＋　ｍＬ
３．６５（３Ｈ，８）。 Ｍａｓｓ　（２０ｅＶ）ｍ／＠；６０ｇ（Ｍ＋）、５５
１　。 実施例５ ＣＴＲ８＊　８Ｒ，９Ｂ、ＩＩＲ，１５８）−５，６−
デヒＦロー１５−シクロヘキシル−７−ヒＦロギシ−１
６，１７，１８，３９，２０−ペンタノルプｐスタグラ
ンジンＦ’ｔａメチルエステルのｌ　１．　Ｉ　Ｓ−ビ
ス−ｔ−７’チルジメチルシリルヱーテル体８５■を用
い実施例１と同様に反応させて、目的とする（７Ｒ８，
８Ｒ，９８，ＩＩＲ，ＩＦｌＢ）　−１５−シクａヘキ
シル−７−ヒトロキシプロスタサイクリンメチルエステ
ルのｌｌ、１５−ビスーｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル体４０Ｍ４Ｉをイ等だ。 このもののスペクトルデータは１次の如くであった。 ’Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣ／１　）　Ｊ　ｅｓ　、　　４
ｇ（２Ｌ　　ｍ）、　　４．　　７８　　（Ｉ　　Ｈｌ
　ｍＬ４、４５（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２
１５（ＩＨ，、）。 ４、ｏ（ｔＨ，ｍＬ　３．９（ＩＨＩ　ｍ）。 ａ、ａｓ（ｓＨ，ｓ）。 Ｍａｓｓ（２０ｅＶ）ｍ／ｅ；６２２（Ｍ＋）。 （７Ｒ８，ＳＲ，９８，ＩＩＲ，５ｓｓ）−ｓ、ｅ−デ
ヒドロ−７−ヒト−キシー１７．２０−ジメチルレグロ
スタグランジン鳥αメチルエステルの１１５−ｔ−７’
チルジメチルシリルエーテル−１１−ｉ−プチルジフェ
ニルシリルエーテル体６０即を実施例１と同様に反応さ
せ、目的とする（　７Ｒ８゜ＳＲ，９Ｓ、　ＩＩＲ，１
１ｉ３　）−フーヒＦＣ！キシ−１７，２０−ジメチル
ブースタサイクリンメチルエステルの１５−４−７’チ
ルジメチルシリルエーテル−ｔｔ−ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルエーテル休３０■を得た。 このもののスペクトルデータは、次の如くであった。 ’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（１，）Ｊ　； ５、５１１（２１（、ｍ）、　４゜９〜１１．８（ＳＲ
，Ｉ？ＩＬ３．７０（３［、ｓ）。 Ｍａｓｓ（２（ｌｅＶ）ｍ／ｅ；７６２（Ｍ＋）実施例
フ （）Ｒ８Ｉ　８Ｒ１９８，１１Ｒ，１５Ｓ）−５，６−
ゾヒドロー７−ヒドロキシブロスタグランジンｂαメチ
ルエステルの１ｓ−１−ブチルジメチルシリルエーテル
１ｌ−（４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）〕
エーテル体ｇｏＩｎ９を用い実施例１と同様に反応させ
て、目的、とする（７Ｒ８゜ＳＲ，９Ｌ　ＩＩＲ，１５
９）−フーヒｙロキシプロスタサイクリソメチルエステ
ルの１５−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１１−［
４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）〕エーテル
体３０１ｖを得た。 このもののスペクトルデータは次の如くであった。 ’Ｈ−ｎｍｒ　ＣＣＤＣｌ、　）　Ｊ　；ｓ、　Ｓ　（
２Ｈ，ｍ）ｅ　４．　ｅ　〜ｓ、ｓ　（ａＨ）。 ３、７０（’４Ｈ，ｔ、　Ｊ−５Ｈ＄）、　３．６８（
Ｉル８）。 ３．２５（３Ｈ，Ｉ） Ｍａｓｓ（１！Ｏ＊Ｖ）ｍ／ｅ；１５１１３（Ｍ±５７
）実施例８ （７Ｒ８，ＳＲ，９８，１ＪＲ，ｊ！１ｓ）−！ｉ、６
−デヒド０−７−ヒドロキシプロスタグランジンＦ、α
メチルエステルの１ｓ−ｔ−７’チルジメチルシリルエ
ーテル１３−（２−テトラヒドロピラニル）エーテル体
１００〜を用い実施例１と開襟に反応させて、目的とす
る（７Ｒ８ｌ　８Ｒ，ｏｓｓｌｌＲ，１５１９）　−７
−ヒＦロキシプースタサイクリンメチルエステルのＳ＋
５−ｔ−／／チルジメチルシリルエーテル１１−（，２
−テトラヒト１ピラニル）エーテル体ｌ５ｓｑを得た。 このもののスペクトルデータは次の如くであった。 ’Ｈ−ｎｍ　ｒ　（ＣＤＣＩｇ　）　ａ　；５、Ｉｓ　
５　（２Ｈ，ｍ）、５．Ｏ−３，７（８Ｈ）＊ｓ、５ｓ
（ｓＨ，ｓとｍ）。 Ｍａｓｓ　（２０ｅＶ）ｍ／ａ；５２３（Ｍ”−５７）
。 実施例９ Ｈ０Ｈ （７Ｒ８，８Ｒ，９８，ＩＩＲ，１５Ｂ）−５，６−ジ
ヒドロ−ツーヒドロキシプロスタグランジンＦ、αメチ
ルエステルの１５−１−ブチルジメチルシリルエーテル
１１−ジメチル（Ｌ４．６−）ソーｔ−ブチルフェニル
オキシ）シリルエーテル休１２θダを用い実櫓例１と同
様に反応させて目的とする（７Ｒ８，８Ｒ，９ｓ、ＩＩ
Ｒ，１１５８）−７−ヒドシキシプ１スタサイクリンメ
チルエステルノ１５−ｔ−フｑ−ルジメチルシリルエー
テル１１−ジメチル（２，４，６−）ソーｔ−ブチルフ
ェニルオキシ）シリルエーテル体６２〜を得た。 このもののスペクトルデータは次の如くであった。 ’Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｇ　）δ： ｙ、ａａ（ａＨ，ｓ）、ｓ、ａｓ（２Ｈ，ｍ）。 ５、Ｏ−３，７（５Ｈ）、３．６［ｉ（３）ｉｌｇ、）
−Ｍａｓｓ（２０ｅＶ）ｍ／＠；７５７（Ｍ−５７）。 手続補正書 昭和５７年１り月／２日 特許庁長官殿 １、事件の表示 特願昭　５７−１１７７９１　号 ２、発明の名称 ７−ヒトロキシプｐスタザイクリン誘導体の製造法３　
補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （３００）帝人株式会社 代表者　徳　末　知　夫 帝　　人　　株　　式　　会　　社ｅ】０）　明細書の
「特許請求の範囲」を別紙のとおり訂正する。 （２）　　明細書の第１２頁第１０．３１ｊ目〜第５行
目Ｖｃ［シクロペンタン環上の８位と９位の結合手（置
換基）は互い圧トランスである。」とあるのを［シクロ
ペンタン環上の８位と９位の結ｅ手（置換基）は互いに
シスである。］と訂正する。 （３）　　同第１２頁第１０行目に、 」　　　　　　　　　　　　」 と訂正する。 （４）　　同第１２頁第１１行目〜第１２行目に「式中
、ａ　、　ｎｌ、　Ｒ”　、　Ｗ、　ｎ；は上記定義に
同じである。」とあるのを［式中、記号三、　Ｇ　、　
Ｒ，＋　、　ＦＬ”　、　Ｒ”　。 Ｒ８４は上記定義に同じである。」と訂正する。 （５）同第５頁第８行目ｌｌ′ｃ［式中、Ｇ、Ｒ’　〜
Ｒ’は、前記定義に同じであり」とあるのを「式中、記
号占、　Ｇ　、　Ｒ’　−ｎ、′は、前記定義に同じで
あり」と訂正する。 （６）　　同第４５頁最下行の次に以下の文章を補充す
る。 （７Ｒ，）　−ｓ　、　６−ジヒドロ−１５−シクロペ
ンチル−７−ヒドロキシ−１６、１７、１８゜１９　、
２０−−＜７タノルプロスタグランジンＦ。 のメチルエステルのｌｊ、１５−ジアセテート体８５肩
ｇを乾燥テトラヒドロフラン２１１１Ｋ溶解し一３０°
に冷却した。水銀（１１）　リフルオロアセテート１１
５８９の乾燥テロラヒトロ７ラン１ｙ溶液を加え、５分
攪拌した後、水素化ナトリウムホウ素３４８９反びメタ
ノールｌｉｌを加え、同温度で１時間攪拌した。エチル
エーテル３ｏｄを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄後
無水炭酸カリウム−無水硫酸マグネシウム罠て乾燥した
。 ｒ過後、トリエチルアミンを少量加えて減ＥＩＥ　ＷＩ
去しシリカグルクロニドグラフィー忙て精製した（−、
キサン−酢酸エチル＝７：３、゛含ｏ、ｉ％トリエチル
アミン）。 ６３１１１７の目的とする（７Ｂ）−η−ヒドロキシプ
ロスタサイクリン（７Ｒ，）　−１５−シクロベンチル
ー７−ヒトロキシー１６　、１７゜１８　、１９　、２
０−ペンタツルプロスタサイクリンメチルエステルの１
１　、１５−ジアセテート体を得た。 このもののスペクトルデータは次の如くであった。 ｌ−１（塗付、゛）　　：　　３　７　７　０　　、　
１　７　３　５ｃＷＬ−’ＮＭＲ（０００４）　　Ｊ　
　：　　１．９８　　、　２．０２（６Ｈ，２ｓ）、３
．６７（３Ｈ，ｌ）４．１−５＋２　　（５Ｈ、ｍ　）
　　、　　５．５０−５．７５　（２Ｈ、ｍ　） （１Ｂ）−５，６−ジヒドロ−１５−シフロベンチルー
フーヒドｐキシ−１６、１７、１８、１９、２０−ペン
タツルプロスタグランジンＦ、ａメチルエステルの１１
　、１５−ジアセテート体２００１１ｇから実施例１０
と同様にして、（７８）−１５−シクロペンチル−７−
ヒドーキシー１６　、１７　、１８　、１９　、２０−
ペンタツルプロスタサイクリンメチルエステルの１１　
、１５−ジアセテート体１２１１１１９を得た。 このもののスペクトルデータは次の如くであった。 ＩＲ（塗付）：３４７０．１７４０ｃｍ−’ＮＭＲ（０
００１ｍ　）δ：　１．ｅ　ｓ　、　２．００　（６Ｈ
。 ２　Ｓ　）　　、　　３．６５　　（３Ｈ、８）４．２
８　（Ｉ　Ｈ、８）　、　４．５０　（Ｉ　Ｈ、ｔ。 Ｊ　＝　７　Ｈり ４．６　０　−　５．３　０　　（３Ｈ、ｍ　　）　　
、　　５．４　０　−５．６　５　　（２Ｈ、ｍ　　） （７Ｒ）−”＋’−デヒドロー７−ヒドロキシプロスタ
グランジンＦ、αメチルエステルの１１゜１５−ジアセ
テート体２２０　ｍｆｌの乾燥テトラヒドロフラン５８
１（１＋液に水冷下水銀（■）トリフルオロアセテート
２２０■を加え、１０分後メタノール５ｍｌ水素化ナト
リウム９０■を加え、室温にて、１時間攪拌した。エチ
ルエーテル１００　ｍｌ加え、飽和食塩水洗浄後、無水
炭酸カリウム−無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
留去して、フジリジルカラムクヒマトゲラフイー（シク
ロヘキサン−酢酸エチル−９＝１．含０．３％トリエチ
ルアミン）Ｋて精製して、１２０　ＴＲｆｌの（７Ｒ）
−７−ヒトロキシプｐスタサイクリンメチルエステルの
１１　、１５−ジアセテー）体ｔ１％た。 このもののスペクトルデータは次の如くであった。 ＩＲ（塗付）：３４６０，１７３５０−１ＳＭＲ（Ｃｏ
（］／、）δ：　　２．ｏ　　ｏ　　（６ｆｔ　　、　
　Ｓ　　）　　。 ３．６５（３Ｈ，８）、４．２２−５．３５（５Ｈ１ｍ
　　）　　、　　５，４　５　　５．７　５　　（２Ｈ
ｔｍ） （７８）−５，６−ゾヒドロー７−ヒドロΦシブロスタ
グランジンＦ−メチルエステルの１１　、１５−ジアセ
テート体２００１４９を用い実施例１２と同様に反応さ
せ１２０８９の（７８）−７−ヒドｐキシプロスタサイ
クリンメチルエステルの１１　、１５−ジアセテート体
を得た。このもののスペクトルデータは次の如くであっ
た。 ＩＩＬ（塗付）：３４７０，１７４０（！＋＋１−’Ｎ
ＭｒＬ（（５００１，）δ：　１．９８　、２．００　
（６Ｈ。 ２８　）　、　３．６６　（３Ｈ、８）４．２５　（Ｉ
　Ｈ、８）　、　４．５２　（Ｉ　Ｈ。 ｔ、Ｊ＝７）１ｚ） ４．６０−５．３０　（３Ｈ、ｍ　）　、　５，３Ｓ　
−５，６０（２Ｈ、ｍ　）　Ｊ 以　　上 特許請求の範囲 １、　下記式〔ｌ〕 で表わされる７−ヒドロキシプロスタグランジンＦ、α
誘導体を不活性有機媒体中で水銀化合物と反応せしめ、
次いで水素化ホウ素化合物で処理することを特徴とする
下記式［１） で表わされる７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体
の製造法。 ２、　水銀化合物がカルボン酸水銀塩、ハロゲン化水銀
又は酸化水銀である特許請求の範囲第１項記載の７−ヒ
ドロキシプロスタサイクリンｌｌＩＭ＃体の製造法。 ３、　カルボン酸水銀塩が酢酸水銀又はトリフルオロ酢
酸水銀である特許請求の範囲第２項記載の７−ヒドロキ
シプロスタサイクリン誘導体の製造法。 ４、　ハロゲン化水銀が塩化水銀である特許請求の範囲
第２項記載の７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体
の製造法。 ５、　水素化ホウ素化合物が下記式〔■〕Ｍ　（＆）、
−ｍＢＨｍ　　・・・・・・・・・・・・　〔酊〕で表
わされろ水素化ホウ素化合物である特許請求の範囲第１
項〜第４項のいずれが１項記載の７−ヒドロキシプロス
タサイクリン誘導体の製造法。 ６　水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリウム、水
素化トリメトキシポウ素ナトリウム又は水素化トリエト
キシホウ素ナトリウである特許請求の範囲第５項記載の
７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造法。 ７、　上記式〔１〕においてＧがメトキシカルボニル基
である特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１ＪＩ
Ｘ記載の７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製
造法。 ８、　上記式ＣＤにおい【Ｒ１がｎ−ペンチル基、２−
メチル−１−ヘキシル基、シクロヘキシル基又はシクロ
ペンチル基である特許請求の範囲第１項〜第７項のいず
れか１項記載の７−ヒドー１シブ１スタサイクリン誘導
体の製造法。 ９、　上記式（ｉ）　ｔｔｃおいてＲ８、Ｒ４が同一も
しくハ異なりｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラ
にドロピラニル基、７セチル基、１−メトキシ−Ｉ−メ
チルエチル、４．４−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ニル）基、６，６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ〔３，１，０〕へキス−４−イル基又はジメチ
ル（２，４，６−トリーｔ−ブチルフェニルオキシ）シ
リル基である特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか
１項記載の７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の
製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式ＣＩ） ＯＲ’ で表わされる７−ヒドロキシプロスタグランジンＦ１α
   銹導体を不活性有機媒体中で水銀化合物と反応せしめ、
   次いで水素化ホウ素化合物で処理することを特徴とする
   下記式（ＩＦ）で表わされる７一ヒドｐキシプロスタサ
   イクリン縛導体の製造法。 ２　水銀化合物がカルボン酸水銀塩、　／％ロゲン化水
   銀又は酸化水銀である特許請求の範囲第１項記載の７−
   ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造法。 ３、　カルボン酸水銀塩が酢酸水銀又はトリフｌレオ−
   酢酸水銀である特許請求の範囲第２項記載の７−ヒドロ
   キシプロスタサイクリン紳導表　ハロゲン化水釧が塩化
   水銀である特許請求の範囲ｔＪ２項記載の７−ヒドロキ
   シプロスタサイクリン誘導体の製造法。 １　水素化ホウ素化合物が下記式〔■〕Ｍ（Ｒ＠）４−
   ｍＢＨｍ　　・・”・・・−・−・（ＩＩＩ）で表わさ
   れる水素化ホウ素化合物である特許請求の範囲第１項〜
   第４項のｔ・ずれか１項記載の７−ヒドロキシプロスタ
   サイクリン誘導体の製造法。 ６、　水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリウム、
   水素化トリメトキシホウ素ナトリウム又は水素化トリエ
   トキシホウ素ナトリウである特許請求の範囲第５項記載
   の７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造法。 ７、　上記式ＣＩ）　においてＧがメトキシカルボニル
   基である特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項
   記載の７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造
   法。 艮　上記式ＣＩ）　［おいてＲ７がｎ−ペンチル基。 ２−メチル−１−ヘキシル基、シクロヘキシル基又はシ
   クロペンチル基で力）る特許請求の範囲第１項〜第７項
   のいずれか１項記載の７一ヒドｉキシプロスタサイクリ
   ン誘導体の製造法。 ９、　上記式（Ｉ）　においてＲ３，Ｒ４が同一もしく
   は異なりｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒト
   −ピラニル基、７セチル基、１−メトキシ−１−メチル
   エチル基、４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）
   基、６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソビシク
   ロ（３，１，０）へキス−４−イル基又はジメチル（２
   ＋Ｌ６−　）リーｔ−７’チルフエニ！レオキシシリル
   基である特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項
   記載の７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造
   法。