JPH0257549B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0257549B2
JPH0257549B2 JP11779182A JP11779182A JPH0257549B2 JP H0257549 B2 JPH0257549 B2 JP H0257549B2 JP 11779182 A JP11779182 A JP 11779182A JP 11779182 A JP11779182 A JP 11779182A JP H0257549 B2 JPH0257549 B2 JP H0257549B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
hydroxyprostacyclin
substituted
mercury
producing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP11779182A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5910577A (ja
Inventor
Takeshi Ju
Satoshi Sugiura
Seiji Kurozumi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Priority to JP11779182A priority Critical patent/JPS5910577A/ja
Publication of JPS5910577A publication Critical patent/JPS5910577A/ja
Publication of JPH0257549B2 publication Critical patent/JPH0257549B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７―ヒドロキシプロスタサイクリン誘
導体の新規な製造法に関する。更に詳細には本発
明は７―ヒドロキシプロスタグランジンF2α誘導
体を原料とし、水銀化合物と反応せしめ次いで水
素化ホウ素化合物と処理することによつて、医薬
品として有用な薬理活性を有しかつ他の医薬品の
合成中間体としても重要な７―ヒドロキシプロス
タサイクリン誘導体を効率よく製造する方法に関
する。
プロスタサイクリンは、その有用な生理活性例
えば、血小板凝集阻害活性，降圧活性，抗潰瘍活
性，抗喘息活性などから、注目されている化合物
であるが、これを薬物として利用するには、プロ
スタサイクリンが、さまざまな生理活性を持つこ
とが、一つの難点と考えられている。又、プロス
タサイクリンがその骨格に内包しているエノール
エーテル結合は、水に対して極めて加水分解を受
けやすく、従つて、これもプロスタサイクリンの
医薬微としての開発を困難にしている原因でもあ
る。
本発明者らは、かかる点に注目し、７位に水酸
基を導入した７―ヒドロキシプロスタサイクリン
誘導体は、加水分解に対して、極めて高い抵抗性
を示すことを見出した〔坂内ら、テトラヘドロン
レターズ（Tetrahedron Letters）、22，1417
〜1420（1981）参照〕。
更に、７―ヒドロキシプロスタサイクリン誘導
体は、ジエチルアシノサルフアートリフルオライ
ドなどのフツ素化試薬と反応せしめることによ
り、５位あるいは７位にフツ素原子を導入するこ
とが出来、得られた５―あるいは７―フルオロプ
ロスタサイクリン誘導体は、極めて安定かつ、高
活性を有することを見出し、既に、別途出願して
いる（下図参照）。
このようにそれ自身安定したプロスタサイクリ
ン誘導体として有用であり、更に、フツ素化プロ
スタサイクリン誘導体などの他の安定化プロスタ
サイクリン誘導体に導びき得る原料としても有用
な７―ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体は下
記反応式で示された経路でプロスタサイクリン類
より製造される（特開昭57―95980号公報）。
かかる製造法においては、工程数が多く、また
原料化合物として用いるプロスタサイクリン類を
得るのに多段階を要し容易に入手出来ず、従つて
上記製造法は７―ヒドロキシプロスタサイクリン
誘導体の製造法として工業的に満足し得るもので
はない。
そこで本発明者は容易に入手し得る原料化合物
を用いて効率的に７―ヒドロキシプロスタサイク
リン誘導体を製造する方法について鋭意研究した
結果、７―ヒドロキシプロスタグランF2α誘導体
を原料化合物として用い、該化合物を水銀化合物
と反応せしめ次いで水素化ホウ素化合物で処理す
ることによつて目的とする７―ヒドロキシプロス
タサイクリン誘導体が、７―ヒドロキシプロスタ
グランジンF2α誘導体より容易に製造し得ること
を見出し本発明に到達したものである。
すなわち下記式［］ ［式中、Ｇは―CO2R5であり、R5は水素原子、
C1〜C10のアルキル基、置換もしくは非置換のフ
エニル基、置換もしくは非置換の脂環式基、置換
もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル
基又はトリ（C1〜C7）炭化水素―シリル基であ
り；R1は水素原子又はメチル基であり；R2は非
置換のC5〜C8のアルキル基、置換もしくは非置
換の脂環式基又は置換されていてもよいフエニル
基，フエノキシ基C1〜C6のアルキル基もしくは
C5〜C6のシクロアルキル基で置換されている置
換C1〜C5のアルキル基であり；R3，R4は同一も
しくは異なり水素原子、C2〜C7のアシル基、ト
リ（C1〜C7）炭化水素―シリル基又は１―アル
コキシアルキル基である。シクロペンタン環上の
８位と９位の結合手（置換基）は互いにシスであ
る。］ で表わされる７―ヒドロキシプロスタグランジン
F2α誘導体を不活性有機媒体中でカルボン酸水銀
塩、ハロゲン化水銀又は酸化水銀と反応せしめ、
次いで水素化ホウ素化合物で処理することを特徴
とする下記式［］ ［式中、Ｇ，R1，R2，R3，R4は上記定義に同じ
である。］ で表わされる７―ヒドロキシプロスタサイクリン
誘導体の製造法である。
本発明の製造法における原料化合物である前記
式〔〕で示される７―ヒドロキシプロスタグラ
ンジンF2α誘導体は、シクロペンタン環の４つの
炭素（８，９，11，12位）および７位と15位の２
つの炭素が不斉炭素になつているがこのうち、シ
クロペンタン上の８位と９位の結合手（置換基）
が、互いにトランスの関係にあるもの以外の全て
のジアステレオニーおよびエピマーを包含する。
本発明の製造法における化学反応は、立体配座の
変換なしに進むことが十分予測出来ることから、
得られる式〔〕で示される７―ヒドロキシプロ
スタサイクリン誘導体の立体配座は、原料である
式〔〕の化合物すなわち、７―ヒドロキシプロ
スタグランジンF2αの誘導体の立体配座と全く同
じものとなる。
Ｇは―CO2R5を表わし、ここでR5は水素原子、
C1〜C10のアルキル基，置換もしくは非置換のフ
エニル基，置換もしくは非置換の脂環式基，置換
もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル
基又はトリ（C1〜C7）炭化水素―シリル基であ
る。
C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル，エチル，ｎ―プロピル，iso―プロピル，ｎ
―ブチル，sec―ブチル，tert―ブチル，ｎ―ペ
ンチル，ｎ―ヘキシル，ｎ―ヘプチル，ｎ―オク
チル，ｎ―ノニルおよびｎ―デシル等の直鎖状又
は分岐状のものを挙げることができる。
置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，C2
〜C7アシロキシ基，ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC1〜C4のアルキル基，ハロゲン原子
で置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基，
ニトリル基，カルボキシル基又は（C1〜C5）ア
ルコキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原
子としては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗素又
は塩素が好ましい。C2〜C7アシロキシ基として
は、例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ
―ブチリルオキシ，iso―ブチリルオキシ，ｎ―
バレリルオキシ，iso―バレリルオキシ，カプロ
イルオキシ，エナンチルオキシ又はベンゾイルオ
キシを挙げることができる。
ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アル
キル基としては、メチル，エチル，ｎ―プロピ
ル，iso―プロピル，ｎ―ブチル，クロロメチル，
ジクロロメチル，トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基として
は、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ―プロポキ
シ，iso―プロポキシ，ｎ―ブトキシ，クロロメ
トキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C1〜C6）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
ブトキシカルボニル，ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。
置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。
置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC5〜C8、好ましくはC5〜
C6、特に好ましくはC5の基、例えばシクロペン
チル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シク
ロヘプチル，シクロオクチル等を挙げることがで
きる。
置換もしくは非置換のフエニル（C1〜2）アル
キル基としては、該フエニル基が上記したと同じ
置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル，α―フエネチル，β―フエネチルを挙げられ
る。
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ
―ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1〜C4）
アルキルシリル，ｔ―ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル，
トリベンジルシリル基又はジメチル―（２，４，
６―トリ―ｔ―ブチルフエノキシ）シリル基を好
ましいものとして挙げることができる。
Ｇとしては、R5がC1〜C10アルキル基、特にメ
チル基である―CO2R5が好ましい。
R1は水素原子又はメチル基である。保護され
たエチニル基としては、例えばトリメチルシリル
エチニル，ｔ―ブチルジメチルシリルエチニル基
等が好ましい。これらのうち、水素原子又はメチ
ル基が好ましい。
R2は非置換のC5〜C8のアルキル基；置換され
ていてもよいフエニル基，フエノキシ基，C1〜
C6アルコキシ基もしくはC5〜C6シクロアルキル
基で置換されている置換C1〜C5アルキル基；又
は置換もしくは非置換の脂環式基である。C5〜
C8の非置換のアルキル基としては、直鎖状又は
分岐状のいずれであつてもよく、例えばｎ―ペン
チル，ｎ―ヘキシル，２―メチル―１―ヘキシ
ル，２―メチル―２―ヘキシル，ｎ―ヘプチル，
ｎ―オクチル等、好ましくはｎ―ペンチル，ｎ―
ヘキシル，２―メチル―１―ヘキシル，２―メチ
ル―２―ヘキシル等を挙げることができる。置換
C1〜C5アルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖
状のずれであつてもよく、例えばメチル，エチ
ル，ｎ―プロピル，iso―プロピル，ｎ―ブチル，
sec―ブチル，ｔ―ブチル，ｎ―ペンチル等を挙
げることができる。これらの置換アルキル基は、
フエニル基；フエノキシ基；メトキシ，エトキ
シ，ｎ―プロポキシ，iso―プロポキシ，ｎ―ブ
トキシ，iso―ブトキシ，ｔ―ブトキシ，ｎ―ペ
ントキシ，ｎ―ヘキソキシなどのC1〜C6アルコ
キシ基；シクロペンチル，シクロヘキシルなどの
C5〜C6シクロアルキル基で置換されている。こ
れらの置換基はさらにR5の置換フエニル基の置
換基として挙げた置換基によつて置換されていて
もよい。
置換C1〜C5アルキル基としては、これらのう
ち例えば弗素原子，塩素原子，メチル，エチルも
しくはトリフルオロメチル基で置換されていても
よいフエノキシ基又はフエニル基によつて置換さ
れたC1〜C2アルキル基、又はプロポキシメチル，
エトキシエチル，プロポキシエチル，プトキシメ
チル，メトキシプロピル，２―エトキシ―１，１
―ジメチルエチル，プロボキシジメチルメチル，
又はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエチ
ル，シクロヘキシルジメチルメチル，２―シクロ
ヘキシル―１，１―ジメチルエチル等が好まし
い。
置換もしくは非置換の脂環式基としてはR5に
挙げたものと同じものを挙げることができる。
R2としては、ｎ―ペンチル，２―メチル―１
―ヘキシル，シクロペンチル又はシクロヘキシル
基が好ましい。
R3およびR4は同一もしくは異なり、水素原子，
C2〜C7アシル基，トリ（C1〜C7）炭化水素―シ
リル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基、即ち、１―アルコキシアルキル
基である。
C2〜C7アシル基としては、例えば、アセチル，
プロピオニル，ｎ―ブチリル，iso―ブチリル，
ｎ―バレリル，iso―バレリル，カプロイル，エ
ナンチル，ベンゾイル等を挙げることができる。
これらのうち、C2〜C6脂肪族アシル基例えば
アセチル，ｎ―又はiso―ブチリル，カプロイル，
又はベンゾイルが好ましい。
トリ（C1〜C7）炭化水素―シリル基としては、
R5で挙げたものと同様のものが挙げられる。
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル，１―エ
トキシエチル，２―メトキシ―２―プロピル，２
―エトキシ―２―プロピル，（２―メトキシエト
キシ）メチル，ベンジルオキシメチル，２―テト
ラヒドロピラニル，２―テトラヒドロフラニル，
４―（４―メトキシ―テトラヒドロピラニル）基
又は６，６―ジメチル―３―オキサ―２―オキソ
―ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス―４―イル基を挙げ
ることができる。これらのうち、２―テトラヒド
ロピラニル，２―テトラヒドロフラニル，１―エ
トキシエチル，２―メトキシ―２―プロピル，
（２―メトキシエトキシ）メチル，４―（４―メ
トキシテトラヒドロピラニル）基又は６，６―ジ
メチル―３―オキサ―２―オキソ―ビシクロ
〔3.1.0〕ヘキス―４―イル基が特に好ましい。
これらのシリル基，アシル基およびアセタール
結合を形成する基は、水酸基の保護基である。
と理解されるべきである。
R3はR4としては、これらのうちｔ―ブチルジ
メチルシリル基，２―テトラヒドロピラニル基，
アセチル基，１―メチル―１―ヘキシル基が好ま
しい。
原料化合物として用いる上記の如き式〔〕で
示される７―ヒドロキシプロスタグランジンF2α
誘導体は本発明者らが別途出願している方法によ
り容易に製造することができる（下図参照）。
［式中、R11はR1と同じであり、R31はR3より水
素原子を、R41はR4より水素原子を除いた基であ
り、G1は―CO2R51でありR51はR5より水素原子
を除いた基である。］ 前記式〔〕で示される７―ヒドロキシプロス
タグランジンF2α誘導体を不活性有機媒体中で、
水銀化合物と反応し、ついで、水素化ホウ素化合
物にて処理することにより、目的とする７―ヒド
ロキシプロスタサイクリン誘導体〔〕が得られ
る。この際用いられる不活性有機媒体としては、
非プロトン性有機媒体、例えばエチルエーテル，
イソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン，ジメトキシエタンなどのエーテル系有
機媒体；クロロホルム，塩化メチレン，四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素系有機媒体が好まし
く用いられる。水銀化合物としては、カルボン酸
水銀塩，ハロゲン化水銀，酸化水銀が好ましく用
いられる。カルボン酸水銀塩としては、例えば酢
酸水銀、トリフルオロ酢酸水銀などが挙げられ、
ハロゲン化水銀としては例ば塩化水銀，臭化水
銀，ヨウ化水銀などを挙げることが出来る。なか
でも特に、酢酸水銀，トリフルオロ酢酸水銀，塩
化水銀が好ましい。水銀化合物は、原料基質であ
る７―ヒドロキシプロスタグランジンF2α誘導体
に対して、0.9〜５倍当量、好ましくは1.0〜３倍
当量用いられる。反応温度は、−50℃〜100℃、好
ましくは−30℃〜50℃の範囲で行なわれる。反応
時間は通常５分から２時間の範囲である。反応
は、水銀化合物の不活性有機媒体溶液あるいは混
合物に、原料基質あるいは原料基質を水銀化合物
を溶解するのに用いたと同一もしくは異なる不活
性有機媒体に溶解せしめた溶液を加えるかあるい
は、その逆の加え方によつて、開始される。この
第１段階の反応によつて恐らく下記式〔Ａ〕で示
される中間体が生成していると思われる。
〔式中、Ｇ，R1〜R4は、前記定義に同じであり
Ｘは、水銀のカウンターアニオンを表わす。〕 式〔〕の７―ヒドロキシプロスタグランジン
F2α誘導体を不活性有機媒体中で水銀化合物と反
応せしめた後、水素化ホウ素化合物で処理する。
かかる処理により式〔Ａ〕の化合物のHgX残基
が還元的に脱離するものと思われる。
ここで用いられる水銀化合物としては、下記式
〔〕 Ｍ（R8H）4―mBHm ……〔〕 〔式中、Ｍはアルカリ金属原子であり、R8はC1
〜C6のアルキル基，C1〜C6のアルコキシ基又は
シアノ基であり、ｍは１〜４の整数である。〕 で表わされる水素化ホウ素化合物が好ましい。こ
こでＭとしては例えばナトリウム，カリウム，リ
チウムなどのアルカリ金属原子が好ましく挙げら
れ、R8としては、例えばメチル，エチル，ｎ―
プロピル，ｎ―ブチル，sec―ブチル，ｎ―ペン
チル基（アミル基）などのC1〜C6のアルキル
基；メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ
基などのC1〜C6のアルコキシ基が好まし挙げら
れる。かかる水素化ホウ素化合物としては例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチ
ウム，水素化トリエチルホウ素リチウム，水素化
トリエチルホウ素ナトリウム，水素化トリ―sec
―ブチルホウ素ナトリウム，水素化トリ―sec―
ブチルホウ素リチウム，水素化トリ―sec―ブチ
ルホウ素カリウム，水素化トリスアミルホウ素カ
リウム，水素化トリメトキシホウ素ナトリウム，
水素化トリメトキシホウ素リチウム，水素化トリ
エトキシホウ素ナトリウム，水素化トリエトキシ
ホウ素リチウム，水素化トリプロポキシホウ素ナ
トリウム，水素化シアノホウ素ナトリウムなどが
挙げられる。これらのなかでも特に水素化ホウ素
ナトリウム，水素化トリメトキシホウ素ナトリウ
ム，水素化トリエトキシホウ素ナトリウムが好ま
しいものとして挙げられる。
かかる水素化ホウ素化合物の使用量は式〔〕
の７―ヒドロキシプロスタグランジンF2α誘導体
に対し通常１〜50倍モルの範囲である。
水素化ホウ素化合物による処理，すなわち還元
的水銀（HgX）脱離反応は、第１段階の水銀化
合物との反応において用いたと同一の不活性有機
媒体、好ましくはプロトン性媒体中で行なわれ
る。プロトン性媒体としては、例えばメチルアル
コール，エチルアルコール，イソプロピルアルコ
ール，水あるいはこれらの混合物などが挙げられ
る。
水素化ホウ素化合物で処理するに際しては以下
の如き方法が採用される。
すなわち、第１段階で用いた不活性有機媒体を
減圧留去などの方法を用いて除去してから、プロ
トン性媒体を加えてもよく、あるいは除去操作を
行なわずに、プロトン性媒体を加えてもよい。こ
の際、第１段階に用いられた不活性有機媒体に対
して、好ましくは1/3〜10倍（容量）のプロトン
性媒体が用いられる。プロトン性媒体として、水
を用いる場合には、例えば水酸化ナトリウムなど
を用いて調整したアルカリ性水を用いてもよい。
反応時間は、通常30分から24時間である。
かくして得られた反応の粗生成物は、通常行な
われる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘ
キサン，ペンタン，石油エーテル，エチルエーテ
ルなどの水に難溶の有機溶媒を加えるかあるい
は、反応混合物を直接減圧濃縮後同様の操作をし
て得た有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム，無水硫酸ナトリウム，無水炭酸カリ
ウムなどの乾燥剤にて乾燥後有機媒体を減圧除去
して粗生成物が得られる。粗生成物は、所望によ
り、カラムクロマトグラフイー，薄層クロマトグ
ラフイー，液体クロマトグラフイーなどの精製手
段により、精製することが出来る。かくして、前
記式〔〕で示される７―ヒドロキシプロスタサ
イクリン誘導体を容易にかつ、効率良く製造する
ことが出来る。
本発明により製造される７―ヒドロキシプロス
タサイクリン誘導体の具体例を挙げれば以下のも
のがある。
(1) ７―ヒドロキシプロスタサイクリン (2) 15―シクロペンチル―７―ヒドロキシプロス
タサイクリン (3) 15―シクロヘキシル―７―ヒドロキシプロス
タサイクリン (4) 17―メチル―７―ヒドロキシプロスタサイク
リン (5) 15―メチル―７―ヒドロキシプロスタサイク
リン (6) (1)〜(5)のメチルエステル (7) (1)〜(5)のエチルエステル (8) (6)の11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリ
ルエーテル (9) (6)の11位がメトキシイソプロピル基，15位が
ｔ―ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 (10) (6)の11位がｔ―ブチルジフエニルシリル基，
15位がｔ―ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物 (11) (6)の11位が４―（４―メトキシテトラヒドロ
ピラニル）基，15位がｔ―ブチルジメチルシリ
ル基で保護された化合物 (12) (6)の11位がジメチル（２，４，６―トリ―ｔ
―ブチルフエニルオキシ）シリル基，15位がｔ
―ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物。
本発明は、安定化プロスタサイクリン誘導体と
して有用であり、かつ他の安定化プロスタサイク
リン誘導体例えば、７―フルオロプロスタサイク
リン誘導体，５―フルオロプロスタサイクリン誘
導体に導びき得る製造原料としても有用である７
―ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体を、容易
に得られる７―ヒドロキシプロスタグランジン
F2α誘導体より、簡便かつ、効率良く製造する方
法を提供するものであり、その意義は有用な医薬
品を製造する上ではかりしれない。
以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これ
らに限定されるものではない。
実施例 １ （7S，8R，9S，11R，15S）―５，６―デヒド
ロ―７―ヒドロキシプロスタグランジンF2αメチ
ルエステルの11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチル
シリルエーテル体200mgをテトラヒドロフラン40
mlに溶解した溶液をアルゴン雰囲気下氷冷下トリ
フルオロ酢酸水銀（）のテトラヒドロフラン３
ml溶液に加えた。氷浴をはずし、室温にて10分間
反応させた後、メタノール４mlついで水素化ホウ
素ナトリウム62mgを再び氷冷下加えた。加え終つ
た所で、氷溶をはずし、そのまま１時間撹拌し
た。混合物をセライトを通して過した。エーテ
ル150mlを加え、飽和食塩水にて３回洗浄し、無
水炭酸カリウム―無水硫酸マグネシウムにて乾燥
留去して得た油状物をフロリジルカラム（ｎ―ヘ
キサン―酢酸エチル―１％トリエチルアミン97/
３）にて精製し（7S，8R，9S，11R，15S）―７
―ヒドロキシプロスタサイクリンメチルエステル
の11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエー
テル体116mgを得た。
このもののスペクトルデータは次の如くであつ
た。
′Ｈ―nmr（CDCl3）δ； 5.48（2H，ｍ），4.75（1H，ｍ） 4.46（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.27（1H.s）， 4.07（1H，ｍ），3.83（1H，ｍ）， 3.66（3H，ｓ）． Ｃ―13nmr（ppm）； 174.4，158.7，135.9，128.6， 99.2，82.7，77.9，77.5，72.8， 53.5，51.4，41.6，38.5，33.6， 31.8，25.9，25.8，25.1，25.0， 24.7，22.6，18.2，18.0，14.0， ―4.7，―4.6，―4.5，―4.2. Mass（トリメチルシリルエーテル）70eV ｍ／ｅ；682（M+），625，551，535， 実施例 ２ （7R，8R，9S，11R，15S）―５，６―デヒ
ドロ―７―ヒドロキシプロスタグランジンF2αメ
チルエステルの11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルエーテル体95mgをテトラヒドロフラン２
mlに溶解し、トリフルオロ酢酸水銀（）73mgの
テトラヒドロフラン1.5ml溶液を用いて、実施例
１と同様の処理をして得られた粗生成物をフロリ
ジルカラムクロマトグラフイー（ｎ―ヘキサン―
酢酸エチル―１％トリエチルアミン100/1にて精
製し、目的とする（7R，8R，9S，11R，15S）
―７―ヒドロキシプロスタサイクリンメチルエス
テルの11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリル
エーテル体54mgを得た。このもののスペクトルデ
ータは次の如くであつた。
Ｈ―nmr（CDCl3）δ； 5.38（2H，ｍ），4.73（1H，ｍ）， 4.50（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）， 4.39（1H，ｔ，＝７Hz）， Ｃ―13nmr（ppm）； 174.3，158.9，134.9，129.6， 97.4，85.2，78.9，73.2，71.9， 51.4，50.2，49.9，41.9，38.3， 33.7，31.8，25.9，25.2，25.0， 24.7，22.6，18.3，14.0，―4.2，―4.6，―5.0 Mass（70eV）（トリメチルシリルエーテル） ｍ／ｅ；682（M+），625，551，535， 実施例 ３ 11位と15位の水酸基がそれぞれメトキシイソプ
ロピル基，ｔ―ブチルジメチルシリル基で保護さ
れた（7S，8R，9S，11R，15S）―５，６―デヒ
ドロ―７―ヒドロキシプロスタグランジンF2αメ
チルエステル45mgのテトラヒドロフラン１ml溶液
を、塩化水銀（）24mgのテトラヒドロフラン１
ml混合物へ室温にて加え、室温にて15分反応させ
た後、実施例１と同様に処理して得た粗生成物を
フロリジルカラムクロマトグラフイー（ｎ―ヘキ
サン―酢酸エチル―１％トリエチルアミン）にて
精製して、11位と15位の水酸基がそれぞれメトキ
シイソプロピル基，ｔ―ブチルジメチルシリル基
で保護された７―ヒドロキシプロスタサイクリン
メチルエステル28mgを得た。
このもののスペクトルデータは次の如くであつ
た。
nmr（CDCl3）δ； 5.57（2H，ｍ），4.80（1H，ｍ）， 4.53（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.30（1H，ｓ）， 4.20―3.80（2H，ｍ），3.68（3H，ｓ）， 3.20（3H，ｓ）， Massスペクトル（20eV）（トリメチルシリルエ
ーテル）； 640（M+），608，568，551， 実施例 ４ （7RS，8R，9S，11R，15S）―５，６―デヒ
ドロ―15―シクロペンチル―７―ヒドロキシ―
16，17，18，19，20―ペンタノル―プロスタグラ
ンジンF2αメチルエステルの11，15―ビス―ｔ―
ブチルジメチルシリルエーテル体100mgを用い実
施例１と同様に反応させ、後処理して、目的とす
る（7RS，8R，9S，11R，15S）―15―シクロペ
ンチル―７―ヒドロキシプロスタサイクリンメチ
ルエステルの11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチル
シリルエーテル体55mgを得た。
このもののスペクトルデータは次の如くであつ
た。
′Ｈ―nmr（CDCl3C）δ； 5.50（2H，ｍ）4.77（1H，ｍ）， 4.50（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.27（1H，ｓ）， 4.02（1H，ｍ），3.90（1H，ｍ）， 3.65（3H，ｓ）． Mass（20eV）ｍ／ｅ；608（M+），551. 実施例 ５ （7RS，8R，9S，11R，15S）―５，６―デヒ
ドロ―15―シクロヘキシル―７―ヒドロキシ―
16，17，18，19，20―ペンタノルプロスタグラン
ジンF2αメチルエステルの11，15―ビス―ｔ―ブ
チルジメチルエーテル体85mgを用い実施例１と同
様に反応させて、目的とする（7RS，8R，9S，
11R，15S）―15―シクロヘキシル―７―ヒドロ
キシプロスタサイクリンメチルエステルの11，15
―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル体40
mgを得た。
このもののスペクトルデータは、次の如くであ
つた。
′Ｈ―nmr（CDCl3）δ； 5.48（2H，ｍ），4.78（1H，ｍ）， 4.45（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.25（1H，ｓ）， 4.0（1H，ｍ），3.9（1H，ｍ）， 3.68（3H，ｓ）， Mass（20eV）ｍ／ｅ；622（M+）， 実施例 ６ （7RS，8R，9S，11R，15S）―５，６―デヒ
ドロ―７―ヒドロキシ―17，20―ジメチルプロス
タグランジンF2αメチルエステルの15―ｔ―ブチ
ルジメチルシリルエーテル―11―ｔ―ブチルジフ
エニルシリルエーテル体60mgを実施例１と同様に
反応させ、目的とする（7RS，8R，9S，11R，
15S）―７―ヒドロキシ―17，20―ジメチルプロ
スタサイクリンメチルエステルの15―ｔ―ブチル
ジメチルシリルエーテル―11―ｔ―ブチルジフエ
ニルシリルエーテル体30mgを得た。
このもののスペクトルデータは、次の如くであ
つた。
′Ｈ―nmr（CDCl3）δ； 5.55（2H，ｍ），4.9〜3.8（5H，ｍ）， 3.70（3H，ｓ）， Mass（20eV）ｍ／ｅ；762（M+） 実施例 ７ （7RS，8R，9S，11R，15S）―５，６―デヒ
ドロ―７―ヒドロキシプロスタグランジンF2αメ
チルエステルの15―ｔ―ブチルジメチルシリルエ
ーテル11―〔４―（４―メトキシテトラヒドロピ
ラニル）〕エーテル体50mgを用い実施例１と同様
に反応させて、目的とする（7RS，8R，9S，
11R，15S）―７―ヒドロキシプロスタサイクリ
ンメチルエステルの15―ｔ―ブチルジメチルシリ
ルエーテル11―〔４―（４―メトキシテトラヒド
ロピラニル）〕エーテル体30mgを得た。
このもののスペクトルデータは次の如くであつ
た。
′Ｈ―nmr（CDCl3）δ； 5.5（2H，ｍ），4.9〜3.8（5H）， 3.70（４，ｔ，Ｊ＝５Hz），3.68（3H，ｓ）， 3.25（3H，ｓ） Mass（20eV）me；553（M+ -57） 実施例 ８ （7RS，8R，9S，11R，15S）―５，６―デヒ
ドロ―７―ヒドロキシプロスタグランジンF2αメ
チルエステルの15―ｔ―ブチルジメチルシリルエ
ーテル11―（２―テトラヒドロピラニル）エーテ
ル体100mgを用い実施例１と同様に反応させて、
目的とする（7RS，8R，9S，11R，15S）―７―
ヒドロキシプロスタサイクリンメチルエステルの
15―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル11―（２
―テトラヒドロピラニル）エーテル体58mgを得
た。
このもののスペクトルデータは次の如くであつ
た。
′Ｈ―nmr（CDCl3）δ； 5.55（2H，ｍ），5.0―3.7（6H）， 3.65（5H，ｓとｍ）． Mass（20eV）ｍ／ｅ；523（M+―57）． 実施例 ９ （7RS，8R，9S，11R，15S）―５，６―デヒ
ドロ―７―ヒドロキシプロスタグランジンF2αメ
チルエステルの15―ｔ―ブチルジメチルシリルエ
ーテル11―ジメチル（２，４，６―トリ―ｔ―ブ
チルフエニルオキシ）シリルエーテル体120mgを
用い実施施１と同様に反応させて目的とする
（7RS，8R，9S，11R，15S）―７―ヒドロキシ
プロスタサイクリンメチルエステルの15―ｔ―ブ
チルジメチルシリルエーテル11―ジメチル（２，
４，６―トリ―ｔ―ブチルフエニルオキシ）シリ
ルエーテル体62mgを得た。
このもののスペクトルデータは次の如くであつ
た。
′Ｈ―nmr（CDCl3）δ； 7.33（3H，ｓ），5.65（2H，ｍ）， 5.0―3.7（5H），3.66（3H，ｓ）． Mass（20eV）ｍ／ｅ；757（Ｍ―57）． 実施例 10 （7R）―５，６―デヒドロ―15―シクロペン
チル―７―ヒドロキシ―16，17，18，19，20―ペ
ンタノルプロスタグランジンF2αのメチルエステ
ルの11，15―ジアセテート体85mgを乾燥テトラヒ
ドロフラン２mlに溶解し−30゜に冷却した。水銀
（）トリフルオロアセテート115mgの乾燥テロラ
ヒトロフラン１ml溶液を加え、５分撹拌した後、
水素化ナトリウムホウ素34mg及びメタノール１ml
を加え、同温度で１時間撹拌した。エチルエーテ
ル30mlを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄後無
水炭酸カリウム―無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。過後、トリエチルアミンを少量加えて減
圧留去しシリカゲルクロニトグラフイーにて精製
した（ヘキサン―酢酸エチル＝７：３，含0.1％
トリエチルアミン）。
63mgの目的とする（7R）―η―ヒドロキシプ
ロスタサイクリン（7R）―15―シクロペンチル
―７―ヒトロキシ―16，17，18，19，20―ペンタ
ノルプロスタサイクリンメチルエステルの11，15
―ジアセテート体を得た。
このもののスペクトルデータは次の如くであつ
た。
IR（塗付）：3770，1735cm-1 NMR（CDCl3）δ：1.98，2.02（6H，2s），3.67
（3H，ｓ）4.1―5.2（5H，ｍ），5.50―5.75（2H，
ｍ） 実施例 11 （7S）―５，６―デヒドロ―15―シクロペン
チル―７―ヒドロキシ―16，17，18，19，20―ペ
ンタノルプロスタグランジンF5αメチルエステル
の11，15―ジアセテート体200mgから実施例10と
同様にして、（7S）―15―シクロペンチル―７―
ヒドロキシ―16，17，18，19，20―ペンタノルプ
ロスタサイクリンメチルエステルの11，15―ジア
セテート体121mgを得た。
このもののスペクトルデータは次の如くであつ
た。
IR（塗付）：3470，1740cm-1 NMR（CDCl3C）δ：1.98，2.00（6H，2S），3.65
（3H，Ｓ）4.28（1H，Ｓ），4.50（1H，ｔ，Ｊ＝
７Hz）4.60―5.30（3H，ｍ），5.40―5.65（2H，
ｍ）） 実施例 12 （7R）―５，６―デヒドロ―７―ヒドロキシ
プロスタグランジンF2αメチルエステルの11，15
―ジアセテート体220mgの乾燥テトラヒドロフラ
ン５ml溶液に氷冷下水銀（）トリフルオロアセ
テート220mgを加え、10分後メタノール５ml水素
化ナトリウム90mgを加え、室温にて、１時間撹拌
した。エチルエーテル100ml加え、飽和食塩水洗
浄後、無水炭酸カリウム―無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧留去して、フロリジルカラムク
ヒマトグラフイー（シクロヘキサン―酢酸エチル
＝９：１，含0.3％トリエチルアミン）にて精製
して、120mgの（7R）―７―ヒドロキシプロスタ
サイクリンメチルエステルの11，15―ジアセテー
ト体を得た。
このもののスペクトルデータは次の如くであつ
た。
IR（塗付）：3460，1735cm-1 NMR（CDCl3）δ：2.00（6H，Ｓ），3.65（3H，
Ｓ），4.22―5.35（5H，ｍ），5.45―5.75（2H，
ｍ）， 実施例 13 （7S）―５，６―デヒドロ―７―ヒドロキシ
プロスタグランジンF2αメチルエステルの11，15
―ジアセテート体200mgを用い実施例12と同様に
反応させ120mgの（7S）―７―ヒドロキシプロス
タサイクリンメチルエステルの11，15―ジアセテ
ート体を得た。このもののスペクトルデータは次
の如くであつた。
IR（塗付）：3470，1740cm-1 NMR（COCl3）δ：1.98，2.00（6H，2S），3.66
（3H，Ｓ） 4.25（1H，Ｓ），4.52（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 4.60―5.30（3H，ｍ），5.35―5.60（2H，ｍ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 ［式中、Ｇは―CO2R5であり、R5は水素原子、
    C1〜C10のアルキル基、置換もしくは非置換のフ
    エニル基、置換もしくは非置換の脂環式基、置換
    もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル
    基又はトリ（C1〜C7）炭化水素―シリル基であ
    り；R1は水素原子又はメチル基であり；R2は非
    置換のC5〜C8のアルキル基、置換もしくは非置
    換の脂環式基又は置換されていてもいフエニル
    基，フエノキシ基，C1〜C6のアルキル基もしく
    はC5〜C6のシクロアルキル基で置換されている
    置換C1〜C5のアルキル基であり；R3，R4は同一
    もしくは異なり水素原子、C2〜C7のアシル基、
    トリ（C1〜C7）炭化水素―シリル基又は１―ア
    ルコキシアルキル基である。シクロペンタン環上
    の８位と９位の結合手（置換基）は互いにシスで
    ある。］ で表わされる７―ヒドロキシプロスタグランジン
    F2α誘導体を不活性有機媒体中でカルボン酸水銀
    塩，ハロゲン化水銀又は酸化水銀と反応せしめ、
    次いで水素化ホウ素化合物で処理することを特徴
    とする下記式［］ ［式中、Ｇ，R1，R2，R3，R4は上記定義に同じ
    である。］ で表わされる７―ヒドロキシプロスタサイクリン
    誘導体の製造法。 ２ カルボン酸水銀塩が酢酸水銀又はトリフルオ
    ロ酢酸水銀である特許請求の範囲第１項記載の７
    ―ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造
    法。 ３ ハロゲン化水銀が塩化水銀である特許請求の
    範囲第１項記載の７―ヒドロキシプロスタサイク
    リン誘導体の製造法。 ４ 水素化ホウ素化合物が下記式［］ Ｍ（R8）4―mBHm ……［］ ［式中、Ｍはアルカリ金属原子であり、R8はC1
    〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基又は
    シアノ基であり、ｍは１〜４の整数である。］ で表わされる水素化ホウ素化合物である特許請求
    の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の７―
    ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造法。 ５ 水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリウ
    ム，水素化トリメトキシホウ素ナトリウム又は水
    素化トリエトキシホウ素ナトリウムである特許請
    求の範囲第４項記載の７―ヒドロキシプロスタサ
    イクリン誘導体の製造法。 ６ 上記式［］においてＧがメトキシカルボニ
    ル基である特許請求の範囲第１項〜第５項のいず
    れか１項記載の７―ヒドロキシプロスタサイクリ
    ン誘導体の製造法。 ７ 上記式［］においてR2がｎ―ペンチル基，
    ２―メチル―１―ヘキシル基，シクロヘキシル基
    又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１
    項〜第６項のいずれか１項記載の７―ヒドロキシ
    プロスタサイクリン誘導体の製造法。 ８ 上記式［］においてR3，R4が同一もしく
    は異なりｔ―ブチルジメチルシリル基，２―テト
    ラヒドロピラニル基，アセチル基，１―メトキシ
    ―１―メチルエチル基，４―（４―メトキシテト
    ラヒドロピラニル）基又はジメチル（２，４，６
    ―トリ―ｔ―ブチルフエニルオキシ）シリル基で
    ある特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１
    項記載の７―ヒドロキシプロスタサイクリン誘導
    体の製造法。
JP11779182A 1982-07-08 1982-07-08 ７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造法 Granted JPS5910577A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11779182A JPS5910577A (ja) 1982-07-08 1982-07-08 ７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11779182A JPS5910577A (ja) 1982-07-08 1982-07-08 ７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5910577A JPS5910577A (ja) 1984-01-20
JPH0257549B2 true JPH0257549B2 (ja) 1990-12-05

Family

ID=14720382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP11779182A Granted JPS5910577A (ja) 1982-07-08 1982-07-08 ７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造法

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS5910577A (ja)

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5910577A (ja) 1984-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1201712A (en) Carbacyclin analogs
KR900000684B1 (ko) 16-페녹시-및 16-치환된 페녹시-프로스타트리에노산 유도체 및 그의 입체이성체, 및 이들의 제조방법
WO2014094511A1 (zh) 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法
US4159386A (en) Synthesis of cyclopentanol
JP2836860B2 (ja) シクロペンテンヘプテン酸誘導体およびその製造方法
US4044005A (en) Peroxides of 2-oxo-cyclopenta[b]furans
JPH038352B2 (ja)
US4032520A (en) Synthesis of cyclopentanol
CA1313670C (en) Carbacyclin analogs
JPH0662600B2 (ja) プロスタサイクリン類の製造法
JPS5910577A (ja) ７−ヒドロキシプロスタサイクリン誘導体の製造法
JPS59122482A (ja) △↑６−プロスタグランジンｉ↓１類の製造法
JPH027312B2 (ja)
US4074045A (en) 2H-cyclopenta b!furan-2-ones and process for preparation
JPH0141139B2 (ja)
JPH05229975A (ja) シクロペンテノール誘導体
JP2774381B2 (ja) α鎖修飾イソカルバサイクリン類およびその製造法
US4029674A (en) 2-Oxo-2H cyclopenta[b]furans
JPH0566936B2 (ja)
JPS632251B2 (ja)
JPH0141145B2 (ja)
JPS5946946B2 (ja) シクロペンタノン誘導体化合物の製法
JPH0859607A (ja) プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体
JPH0720903B2 (ja) ２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［３．３．０オクタン類の製造法
JPH0798796B2 (ja) イソカルバサイクリン類の製造方法