JPS5910592A - セファロスポリン系誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なセファロスポリン誘導体、さらに詳し
くは、下記一般式（Ｉｌで示される優れた抗菌活性を有
するセファロスポリンに関する。

一般式（ＩＪＲ。

ＮＨ。

〔式中、Ｒ１はβ−ラクタム抗生物質において知られて
いる有機残基、Ｒ２は水素もしくはメトキシ基を表わし
くた’；ｌ、、Ｒ，中の有機残基に一〇−１ 一　四 を有する場合は、Ｒ２が水素のみを表わし、Ｒ４はＲａ Ｃ，〜Ｃ６のアルキル基、−Ｃ−ＣＯＯＨ（Ｒａ、Ｒｈ
は同じかＲｈ または異なっていてもよく、各々はＣ７〜Ｃ６のアルキ
ル基である）′Ｉｋ表わり、ｘ＃′ｉｓまたは０１Ｒ８
は水素さらには有機塩基との塩、もしくは生理学的に許
容される金属イオンを表わす。〕本発明の目的は、主に
ダラム陰性菌およびダラム陽性菌を含む広範囲な病原菌
に対してすぐれた抗菌活性を有するセファロスポリ／を
提供することにある。

セファロスポリン化合物は、病原性細菌によシ生ずる感
染症の治療、予防に広く使用されている。

多くの場合、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌の両者に
活性含水すセファロスポリン抗生物質を用いることが望
ましく、種々の型の広範囲スペクトラムを有するセファ
ロスポリンの開発が進められている。。

本発明のセファロスポリンは３位がヒスチジンにＳ結合
を有する新規セファロスポリンであシ、これらのセファ
ロスポリ／類は、ダラム陽性菌、およびダラム陰性菌に
対する高い抗菌活性を有し、種々のダラム陰性菌によシ
生産されるβ−ラクタマーゼに対しても高い安定性を有
している、ヒスチジン基は、Ｄ、Ｌ、ＤＬ体いずれでも
用いることができる、 本発明化合物の７位側のＲ２として社、芳香族フェニル
基、核置換芳香族フェニル基、さらにはアルキル、置換
アルキルあるいは脂環式炭化水素置換の脂環式炭化水素
あるいは窒素、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜４個を
含有する４〜６員環の複素環等を含有する有機残基な表
わす、たとえば、芳香族フェニル基、核置換芳香族フェ
ニル基を有するものとしては、 ＣＯ ＮＨ ■ Ｃ＝ＮＨ ■ ＮＨ。

等が示される。

次に、アルキル置換アルキルとしては、ＮＣＣＨ，、Ｎ
ＣＣＨ２５−ＣＨ，−１ＨＯＯＣ−６Ｈ−ＣＨ，５−Ｃ
１１，−ＮＨ。

等があげられる。まだ、脂環式炭化水素、置換脂環式炭
化水素としては、 ＮＨ２Ｎ）］。

等があげられる、 次に、窒素、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜４個を含
有する４〜６員環の複素環としては、Ｃｏ（ＪＨ ０ ＮＨ。

等が示される、この中でイミノエーテル結合を有するも
のはシ／配置のものが好ましい。

たとえば、代表的な化合物としての下記化合物−が挙け
られ、ダラム陰性菌に対するＭＩＣは以のとおりである
。

化合物（Ｉｌ 接稽菌量：　１０’ｅｅｌｌｓ／ｄ 化合物（Ｉｌ　　セフオタキシム Ｅ、ｃｏ　ｌ　ｉ　ＮＩＨＪ−ＪＣ２＜、　０．２　　
　　　０．８Ｅ、　ｃｏｌｌＷ３６３０　　　　　　　
ｐｏ、２　　　　＜、　０，２Ｅ、　ｃｏｌｓＷ３６３
Ｄ　　ＲＧｈＮ　４　　　　　　＜［１，２＜、　０，
２Ｅ、　ｃｏｌｉＷ３６３０　ＲＧＮ２３８　　　（０
，２＜、　０．２Ｅ、ｃｏｌｉ　０２０５　　　　　　
　　　　　　　０＋４　　　　　　　０．４Ｋｌｅｂｓ
、ｐｎｅｕｍｏｎｅａｅ　ＡＴＣＣ１００３１５；０．
２　　　　＜、　０，２Ｓｈ１ｇｅｌｌａ　　５ｏｎｎ
ｅｉ　　Ｅ３５　　　　　　　＜、０．２　　　　　　
＜、　０，２Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｒｅｔｔｇｅｒｉ　ＡＣ
Ｒ＜０．２　　　　　＜、　０．２Ｅｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔ、　　ｃｌｏａｃａｅ　ＧＮ５３６　５；０．２　　
　　　　＜、　０，２８ｅｒｒａｔｔａ　ｍａｒｃｅｓ
ｃｅｎ＠＜０．２　　　　り０，２接種菌＠　：　１０
’　ｔｅｌｌｓ／ｄ化合物Ｉ１１化合物上１１タキシム Ｅ、ｅｏｌｉ　　ＮＩＨＪ−ＪＣ２１２，５２５Ｅ、ｃ
ｏｌｔ　Ｗ３６３０　　　　　　　　　　　　６ｊ　　
　　　　　　６．５Ｅ、ｃｏｉｌ　Ｗ３６３０　　ＲＧ
Ｎ１４　　　　　　　６，３　　　　　１００Ｅ＃ｃｏ
ｌｔ　Ｗ３６５０　　ＲＧＮ２３８　　　　　２５　　
　　　　）１００ｇ、ｃｏｌｉ　　０２０５　　　　　
　　　　　　　１２，５　　　　　　５０Ｋｌｅｂｓ、
ｐｎｅｕｍｏｎｅａｅ　ＡＴＣＣ１００３１Ｌ６　　　
　　１，６８ｈｉｇｅｌｌａ　　５ｏｎｎｅｌ　　Ｅ３
５　　　　　　　　　１．６　　　　　　　　３．ＩＰ
ｒｏｔｅｕｓ＋　　ｒｅｔｔｇｅｒｉ　　ＡＣＲ２５１
００Ｅｎｔｅｒｏｂａｅｔ、　　ｃｌｏａｃａｅ　ＧＮ
５５６　　　　　　　　　２５．　　　　　　　　　　
　５０Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅａｃｅｎｓ　　　
　　　’）１００　　　　　　　＞１００化合物（Ｉｌ
はセフオタキシムを比較し、接種菌量の影響を受は難い
という特徴が表われている、次に化合物（Ｉｌについて
は、大きな特徴として、極めて毒性が低いことでアシ、
第３世代のセファロスポリンの中でも特に低い毒性を示
す。マウスにおけるこの化合物の急性毒性試験では、腹
腔内投与において、Ｌ　Ｄ、。は１０〜１２９７ｋｇを
示した、また、静注時の化合物（Ｉｌの血中濃度社、第
３世代セファロスポリンであるＬＭＯＸ　（う名キキセ
フ）　ＣＴＸ（セフオタキシム）、ＣＺＸ（セフメゾキ
シム）、ＣＰＺ（セフオペラジン）と比較し、図面に示
すように極めて持続性に優れるという大きな特徴を有す
ることを見出した、なお、図面はウィスター系ラット、
７週令を使用し、投与量２０Ｉｎ９７ｋｐで行った結果
を示すものである。

このように３位ヒスチジン誘導体は、強い抗菌力の他に
低毒性、さらには血中濃度持続性等にも優れた効果を有
していることが見出された。

以上のごとく、Ｅｓｈａｒｌｃｈｌａ　ｃｏｌｉ、Ｋｌ
ｅｂｍｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｅａ＠、８ｈｉｇｅｌ
ｌａ　５ｏｎｎｅ％、ＥｎＬｓｒｏｂａｅｔｅｒｃｌｏ
ａｅａｅ　、１Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｅｅｓｅｅｎ
ｓ　、　　インドール陽性Ｐｒｏｔｅｕｓ等に対して極
めて強い抗菌活性を示すことが見出されたが、さらには
、下記化合物０のＭＩＣは以下のとおシである。

ＮＨｌ Ｍ　Ｉ　Ｃ（１０”　ｃｅｌｌｓ／ｍり化合物（ＩＩ）
　　　セファビリン Ｅ、ｅｏｌｌ　ＮＩＨＪ−ＪＣ２２５）１００Ｅ、ｅｏ
ｌｉＷ３６３０　Ｐｕｓ　　　　　　　　　　１２．５
　　　　）１００Ｅ、ｃａｌｉＷ３６３０　　ＲＧＮ２
３８　　　　　　　２５　　　　　）Ｉ　ｎ。

Ｋｌｅｂｓ、ｐｎｅｕｍｏｎｅａｅ　ＡＴＣＣ１００３
１１２，５２５８ｍ１ｍ、ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｌｓ　　
Ｇａｅｒｔｎｅｒ　　　　２５　　　　　　　５０Ｓｈ
ｉｇｅｌ１ｍ　　５ｏｎｎｅｔ　　ＩＩ３　　　　　　
　１２．５　　　　）１００次に、下記化合物（Ｉｎ）
のＭＩＣは以下のとおシである、 Ｍ　Ｉ　Ｃ（１０’　ｃｅｌｌｓ／ｄ　）化合物（ＩＩ
Ｉ）　　セファロチン Ｅ、ｅｏｌｌ　ＮＩＨＪ−ＪＣ２６，５２５Ｅ、ｃｏｌ
ｉ　Ｗ３６３０　ＰＳＭ　　　　　　　　６．５　　　
１２，５Ｅ、ｃｏｌｌ　ＲＧＮ　１４　　　　　　　　
　１２，５　　　５０Ｋｌｅｂｓ、　ｐｎｅｕｍｏｎｅ
ａｅ　ＡＴＣＣ１００３１６，５６，５８ｍ１ｍ、ｅｎ
ｔｅｒｉｔｌｄｌ＠Ｇａｅｒｔｎｅｒ　　　　５．１　
　　　　ｂ、ＳＳｈｉｇｅｌｌａ　５ｏｎｎｅｔ　Ｅ！
１Ｓ　　　　　　　１２，５　　　２５以上の化合物（
Ｉｌ■（ｍ）の例に見られるごとく、５位へのヒスチジ
／の導入は、抗菌力にも太きく寄与している。さらには
、先に述べたごとく、血中濃度持続性にも大きな効果が
見られる。さらに、以下の例に見られるように、３位へ
ヒスチジンを導入することによシ、腸管吸収性が改善さ
れることである。

たとえば、セフオタキクムと化合物（Ｔｌのラッドでの
経口投与後の最高血中濃度を比較すると、その効果が認
められる。

ラット：ウィスター系ラット　２００〜２２０１投与量
：　５０Ｉｎｇ／ｋｙ 血中濃度はＨＰＬＣ法およびバイオアッセイ法（試験菌
はＥ、ｃｏｌｉを用いる）によって測定した。

次に、本発明゛化合物の合成方法であるが、大略二つの
ルートにより合成することが可能である。

（１）の合成方法においては、Ｒ，−ＣＯＯＮに適当な
結合剤、たとえばジシクロへキシルカルボジイミドの存
在下に、７−ＡＣＡ誘導体を反応せしめるか、Ｒ−ＣＯ
ＯＨを活性体、たとえば活性エステル混合酸無水物等に
変換後、７−ＡＣＡ誘導体と反応せしめる方法がある。

さらには、Ｒ，−ＣＯＣｔのように酸クロライドにした
後、反応させることもできる。上記縮合の際には、反応
に関与しない有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド°、
メチレンクロライド、アセトン等が選択される。また、
酸クロライドの反応等においては、水系を使用すること
も可能である。

次に、６位のアセトキシメチル基のチオールヒスチジン
での変換反応は、水もしくはメタノール、アセトン等の
混合溶媒等において、塩基として、炭酸水素ナトリウム
もしくはトリエチルアミン等を用いて、反応系のｐＨを
６〜７付近にコントロールしながら、３０〜１００Ｃの
範囲において１〜２０時間、好ましくは２〜１０時間反
応せしめることによシ３位変換反応を行なうことができ
る、この間反応系は窒素雰囲気下であることが望ましい
。

次に、（１１）のルートについては、１例を示すと、チ
オルヒスチジンのアミン基を保護し、たとえばｔ−ブチ
ルオキシカルボニル化した後、７−ＡＣＡ（もしくはそ
の誘導体）の３位アセトキシメチル基を水およびアセト
ンの混合溶媒系において、塩基として炭酸水素ナトリウ
ム等を用い、ｐＨを６〜７にコントロールしながら、３
０〜１００Ｃにおいて１〜２０時間反応せしめる。得ら
れた化合物７−ＡＣＡＩ導体の４位カルボキシル基、３
位のヒスチジンのカルボキシル基をトリメチルシリル化
するか、あるいはフリーの省まで、ＲＣＯＯＨともしく
はそのカルボン酸活性体（たとえば、活性エステル、混
合酸無水物、酸クロライド）と縮合せしめる。その後、
トリフ０四酢酸によシ脱ＢＯＣ化し目的物を得ることが
できる。

実施例１ フラングリオキシル酸４．５２を５０チアルコールに入
れ、さら１７ｃ１０−の水に溶解したメトキシアミン塩
酸塩６．１１をこの溶液に添加する。次に１２０℃にた
もちながら希釈されたカセイソーダ溶液を加えてｐ）Ｉ
　ａ〜５にし、２０℃１５時間攪拌し、反応を行なう。

減圧下アルコールを留去し、反応液は５０％カセイソー
ダ溶液でｐＨ７〜８にし、エーテルで洗滌し、水相は濃
塩酸でｐＨ２にする。次に、酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸マグネシワムで乾燥後、減圧下に酢酸エチルを留去
するとオイル状のものが得られる。トルエンから再結晶
を行なウド、シン−α−メトキシイミノ−２−フリル酢
酸１．２１を得る。

次に、メタノール４〇−中にナトリワム０．６ｆ金入れ
、ナトリウムが溶は終ったならば３℃に冷却１．．１．
２Ｍ’のシン−α−メトキシイミノ−２−フリル酢酸を
溶かしたメタノール溶液１０−が加えられる。２０℃で
２０分間攪拌し、溶媒を留去後、残渣は充分乾燥を行な
う。ここで得られたシンーα−メトキシフリル酢酸ナト
リワム０．６５　Ｆをベンゼン３０−にけんだ＜　Ｌ、
０．３　ｍｌのオギザリルクロライドを加え、２５℃で
３０分攪拌し、その後、ベンゼンは減圧上留去すると、
酸クロライドが得られる。このものを１５−アセトンに
溶解後、０．８９の７−アミノセファロスポラン酸、０
．７２の重炭酸ソーダおよびアセトン５ｔＲｔ、水３０
−の溶液に酸クロライドのアセトン溶液を加え、２０℃
で３ｆ１ｍｌｐＨ７にたもちながら攪拌を続ける。反応
終了後、６Ｎ塩酸でｐＨ２ＩＣ（、た後、ＸＡＤ−ＩＩ
カラム（オルガノ類）Ｋよシ精製を行なうと、７−α−
メトキシイミノフリルアセトアミドセファロスポラン酸
０．８ｐｉ得ることができる。

次に、この化合物０．８１．２−チオール−Ｌ−ヒスチ
ジン０．５２、重炭酸ソーダ０．５ｙを水４〇−に入れ
、窒素雰囲気下’　％　ｐＩ（＝　６．０〜６．５にた
もちながら、６０℃において５時間反応を行なう。反応
終了後、反応液のｐ）ｌを６Ｎ塩酸で２にした後、水を
一部留去した後、ＸＡＤ−ＩＩのカラムによって精製す
ると、目的物７−（α−メトキシイミノフリルアセトア
ミド）−５−［：（２’−アミノ−２′−カルボキシ）
エチルイミダゾール−２−イルチオメチル〕−６−セフ
ェム−４−カルボン酸０．５１をイ尋る。

（反応式） ％式％ ＮＭＲ測定（ＤＭＳＯ／）リフロロ酢酸）により目的物
であることを確認した。

ｍ　多重線 ｄ　二重線 Ｓ　−重線 Ｈ−６５２８ｄ Ｈ−７５９０ｄ 実施例２ 一３０℃に冷却されたジケテン１．７　？　ｆ含むメチ
レンクロライド２０＋ｎｔ中に、臭素３．２ｆを含有す
るメチレンクロライド１５ｍｅｆ滴丁し、１５分間攪拌
する。次［，７−アミツセフアロスボラン酸５１、トリ
エチルアミン４ｆｆＩ：添加したメチレンクロライド７
〇−中に、上記５−オキソブチリルブロマイドが生成し
ている溶液を一３０℃にたもちながら加える。反応液は
徐々に２０℃に昇温しながら、１時間反応を行なう。次
に１溶媒を留去し、残液は酢酸エチル５０−および５％
塩酸５〇−で振とうし、酢酸エチル層は無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し、エーテルから再
結晶操作を行なうと、７−（４−プロモー３−オキソブ
チリルアミノ）セファロスポラン酸３，６ｆｔ−得る。

次に、チオ尿素０，６ｆ、炭酸水素ナトリウム０．６６
５’を水１００ｍ１．テトラヒドロフラン５０−に溶解
し、７−（４−プロモー３−オキノブチリルアミノ）セ
ファロスポラン酸３．６　？　’ｉ　加えて、２０℃で
１時間反応を行なう。反応液を１７３に濃縮して放冷す
ると結晶が析出するのでｐ別し、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セファロスポ
ラン酸２．４９ｆ得る。

次に、この７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕セファロスポラン酸２．４１、炭酸
水素ナトリウム５．６ｆ、２−チ第４ルーＬ−ヒスチジ
ン２．Ｏｆｆ水１００ｄＫ入れ、反応系を窒素雰囲気下
に６５℃、５時間反応を行う。その間反応液のｐＨは６
〜６．７にコントロールする。

次に、反応液を濃縮後、ＸＡＤ−ＩＩＩのカラムクロマ
トにより単離、精製すると、目的物１．３２を得る。

（反応式） 目的物の確認はＮＭＲにより行なった。（ＤＭＳＯ。

トリフロロ酢ｒ！Ｒ） ＯＯＨ ＯＯＨ ■玉−６５１１ｄ Ｈ−７５７０ｄ 実施例３ ２−メトキシイミノ−２−（２−クロロアセチルアミド
−４−チアゾリル）酢酸５１を塩化チオニル２０ｗｒｌ
Ｋ入れ、４０℃、５０分反応を行なう。反応終了後、塩
化チオニルを減圧下に留去し、残渣をアセトン２０−に
溶解させる。次に、７−アミツセフアロスボラン酸６２
、炭酸水素ナトリワム４．８ｆを水３０−、アセトン５
−に溶解した溶液に１上記の方法で得られた酸クロライ
ドｔｓ　　５〜１０℃においてｐＨ７Ｋたもちながら滴
下し、４０分攪拌を行なう。反応終了後、反応液を６Ｎ
塩酸でｐＨ２にした後、アセトンを留去し、さらに水を
一部留去し、濃縮した後、ＸＡＤ−ＩＩのカラムにより
精製を行なうと、７β−Ｃ（Ｚ）−２−（２−クロロア
セトアミド−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ
）アセトアミド〕セファロスポラン酸５．９２を得る。

次に、このものを水３０ｍ１に溶解し、チオ尿素１２を
２０℃で６時間攪拌し、反応液’１ＸＡＤ−１ｉのカラ
ムによシ脱クロロアセチル化されたものを分離、精製す
る。ことで得られた７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア七ｔア
ミド〕セファロスポラン酸１．５ｐ、炭酸水素ナトリウ
ム０．７２．２−チオール−Ｌ−ヒスチジン０．８１を
水５０ｍ１に入れ、窒素雰囲気下１／ＣｐＨ６〜６．５
にコントロールしながら、６５℃で４時間反応を行なう
。反応終了後、６Ｎ塩酸でｐＨ２Ｋ調整し、濃縮稜、Ｘ
ＡＤ−■のカラムにより精製を行なう。７β−（（Ｚ１
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（（２’−カルボキシ）
エチルイミダゾール−２−イルチオメチル〕−５−セフ
ェム−４−カルボン酸０．９９を得り。

（反応式） 目的物であることの確認はＮＭＲ（）リフロロ酢酸）Ｋ
より行なった。

Ｈ−６５，０４ｄ Ｈ−７５，６７ｄ 実施例４ ２−チオール−Ｌ−ヒスチジンｓ、ｓｙ、炭酸水素ナト
リウム４．Ｏｆを水１５０−に５０℃において加温溶解
させ、次に１この溶液へセファロチンナトリウム５，７
ｆｆｆ加える。反応系を窒素置換し、反応温度を６５℃
にして５時間反応を有なう。その間反応液のｐＨｉ４６
〜６．５にコントロールする。

反応終了後、１部水を留去シフ、濃縮後、ＸＡＤ−ｎの
カラムクロマトにより単離、精製し°τ、目的物２．４
２を得た。

目的物の確認はＮＭＲにより行なった（ＤＭＳＯ。

トリフロロ酢酸）。

１ Ｈ−６５，１０ｄ Ｈ−７５，７２ｄ へｊ− 実施例５ ２−チオール−Ｌ−ヒスチジン５．Ｏｆ、炭酸水素ナト
リウム９．１ｐｉ水１５０−に５０℃において加温溶解
させ、次に１この溶液へセファピリンナトリウム６、Ｏ
ｆ′ｆ：加える。反応系を窒素置換し、反応温度を６５
℃にして５時間反応を行なう。その間反応液のｐＨＦｉ
６〜６．５にコントロールスル。

反応終了後、過剰の２−チオール−Ｌ−ヒスチジンを濾
過によシ除去し、１部水を留去して濃縮後、ＸＡＤ−［
のカラムクロマトにより単離、精製して、目的物２．６
１を得た。

目的物はＮＭＲにより確認した（ＤＭＳＯ，）’）７”
口酢酸）。

０ＯＨ Ｈ−６５，０９ｄ Ｈ−７５，６８ｄ 実施例６ ７−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
アセトアミドセファロスポラン酸３．５１を、２−チオ
ール−Ｌ−ヒスチジン２．５１、炭酸水素ナトリウム４
．６ｙを溶解した水溶液１５〇−に入れ、窒素雰囲気下
において、６５Ｃで５時間反応を行なう。その間反応液
のｐＨ社６〜６．８にコントロールする。反応終了後、
１部水を留去し、濃縮後、ＸＡＤ−ＩＩのカラムクロマ
トによシ単離、精製して、目的物２．１２を得た。

ｃＭハＣＯ，Ｈ 目的物はＮＭＲにより確認した（ＤＭＳＯ，）すブロロ
酢酸）。

匣−Ｃ−５ Ｈ１，５６ Ｃ（ＪＯＢ Ｈ２ Ｈ６５，１１ｄ Ｈ７５，８９ｄ ＮＨ２ 実施例７ チオールヒスチジｙ　４，７　Ｓ’を５０−ジメチルス
ルホキシドに溶解し、１，１，５．３−テトラメチルグ
アニジン５．ＩＩＩＩＦ、ｔ−ブチルフェニルカーボネ
ート５，４　ｆを加え、２０Ｃにおいて３０時間反応を
行なう、−反応終了後、２００−の水を加え、１００ｒ
ｎｅの酢酸エチルで抽出する、水相をｐＩ（２にした後
、さらに酢酸エチル１００−で抽出を２回行ない、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチルを留去する
と、残渣４．６１が残る。

次に、７−ＡＣＡ３ｆおよび上記の方法で得られたｔ−
ブチルオキシカルボニル化されたチオールヒスチジン４
．６１を水１００−、アセトン５〇−中に入れ、炭酸水
素ナトリウム６．５２を加え、窒素雰囲気下に６５０に
おいて反応を行なう。６時間反応後、反応液中のアセト
ンを留去し、ＸＡＤ−ＩＩのカラムクロマトによシ目的
物を単離すると、２．１２が得られる。

次に、上記方法で得られた７−アミノ−６−（（２−ｔ
−プチルメキシカルポニルアミノ−２−カルボキシ）エ
チルイミダゾール−２−イルチオメチル〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸２．１１をテトラヒドロフラン６０
−に入れ、メリメヂルシリル化剤であるビス（トリ・メ
チルシリル）アセトアミドを１．２当量加える、 次に、２−チェニル酢酸０．６１、Ｎ、Ｎ−ジシクロへ
キシルカルボジイミド１１口１を反応系に添加し、１５
Ｃにおいて１０時間反応せしめる。沈でん物を戸別する
。Ｐ液中に水１０ｍ１を加えた後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣はギ酸６０１ｎｔに溶解し、５Ｃで３時間反応
を行ない、ギ酸を留去する。オイル状残渣にエーテルを
加えると、結晶が析出するので、これをＸＡＤ−■のカ
ラムクロマトによシ精製して、７−（２−チェニルアセ
トアミド）−３−（（’ｌ−アミノー２−カルボキシ）
エチル１ミダゾール−２−イルチオメチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１．６２を得た、これは実施例４
で得られたものとＮＭＲのケミカルシフトが全て一致し
次。

ＮＪ′１１

【図面の簡単な説明】

図面は化合物Ｉ１１および第３世代セファロスポリンの
静注後の血中濃度を示すグラフである。 手続補正書 １１　２ 昭和５７年９り總日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １　事件の表示 特願昭５７−１１６９４５号 ２　発明の名称 セファロスポリン系誘導体 ３　補正をする者 事件との関係・特許出願人 （００３）旭化成工業株式会社 ４代理人 東京都港区虎ノ門−丁目２番２９号虎ノ門産業ビル５階
明細書の特許請求の範囲の梱 発明の詳細な説明の欄 図面の簡単な説明の欄 図　　面 ６　補正の内容 明細書の記載を次のとおシ補正する。 １１１　　％許請求の範囲を下記のとおシ訂正する。 （１１１一般式（ＩＩ ２ ＮＨｌ 〔式中、ＲＩはβ−ラクタム抗生物質において知られて
いる有機残基、Ｒｔｔ′ｉ水素もしくはメトキシ基を表
わしくたｙシ、Ｒ３中の有様残基に−Ｃ−１ ＯＲ。 含有する場合は、Ｒ３は水素のみを表わし、Ｒ４はＣ１
ａ ｂ または外なっていてもよく、各々はＣ＋＝Ｃ＜のアルキ
ル基である）全表わし）、ＸはＳまたは０、Ｒ３は水素
さらには有機基基との塩、もしくは生理学的に許容され
る金属イオンを表わす。〕で示されるセファロスポリン
化合物および生理学的に許容される無機、有機塩。 １２１　Ｒ，が芳香族フェニル基もしくは核置換芳香族
フェニル基金有する有機残基である特許請求の範囲第１
項記載のセファロスポリン化合物。 ＋３１　Ｒ，がアルキルもしくは置換アルキルを有する
有機残基である特許請求の範囲第１項記載のセファロス
ポリン化合物。 ＋４１　Ｒ１が脂環式炭化水素もしくは置換した脂環式
炭化水素を有する有機残基である特許請求の範囲　。 第１項記載のセファロスポリン化合物。 １５１　Ｒ１が窒素、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜
４個を含有する４〜６員環の複素環残基’Ｉｋ’ｌＴす
る有機残基である特許請求の範囲第１項記載のセファロ
スポリン化合物。 で表わされるものである特許請求の範囲第５項記載のセ
ファロスポリン化合物２ で表わされるものである特許請求の範囲第５瑣記載のセ
ファロスポリン化合物。」 （２）第６頁の第１段２番目の化学構φ式と引止する、 （３１第６頁の第１段４番目の化学構造式（４）第６頁
の第２段２番目の化学構造式（６）第７負の第２段２番
目の化学構造式　　　　　　（８）（９） （７１第７頁の第４段４査目の化学構造式１１ α２ 第８頁の第１段３番目の化学′Ｍ造式 第８負の終行第１番目の化学構造式 ［ＮＣＣ）Ｉｔ　Ｊ會１−ＮＣＣ馬−」と引止する。 第９頁の第１股４番目の化学構造式 第９頁の下から第２段２番目の化学ｆミ造式第９頁の下
から第１段１番目の化学構造式０淘　第１０角の第３段
３番目の化学構造式０４）第１０頁最下段の化学構造式 ＮＨ，Ｊ ［ とバＪ止する、 θ５）第１２頁５行の １セフオタキシムを」奮 「セフオフキシムと」と訂正する。 Ｑ６１　　ｔＪ４１２頁１ｓ行ノ 「（ラタキキセフ）Ｊｗｒ（ラタモキセフ）」と削正す
る、ＯＤ　　第１２頁１４行の 「（セフメゾギシム）ｊ　ｋ　ｒ（セフチンキシム）」
と削正する。 α印　第１２頁１５〜１６行の 「図ｍ１に示すように極めて持続性に」を「第１図に示
すように極めて高い血中濃度と持続性に」と訂正する、 四　第１３頁１行の １さらには血中濃度持続性等」を 「さらには血中濃度および持続性等」 と訂正する。 （２）第１３頁の化学構造式 Ｃ１１１第１４負の化学構造式 「 と訂正する。 （社）第１４頁下から４行と５行の間に下記の記載を挿
入する。 「次に化合物（ｎ）　、　（ＩＩＩ）の静注時の血中濃
度金化合物ｔＩｌの場合と同じ方法により、それぞれセ
ファビリン、セファロチンと比較して測定した結果を第
２図、第３図に示した。」 （至）第１４頁下から２〜１行の 「さらに社、・・・・・・・・・・・効果が見られる、
」を下記のとおシ訂正する。 「さらには、化合物（Ｉｌ　、　（ｎ）　、　ＯＩＤの
静注時の血中Ｓ度に見られるごとく、セファロスポリン
骨格へのヒスチジンの導入は、高い血中濃度および持続
性にも大きな効果が見られる。」Ｃ２４＋　　第１５頁
４行の 「ラッド−１を「ラット」と訂正する。 （ハ）　第１６頁の第２段目の化学構造式１２＋ｉｌ　
　第４２頁の図面の簡単な説明ｒ■【〕のとおシ訂正す
る。 「第１図は化合物（Ｉｌおよび第５世代セファロスポリ
ンの静注後の血中濃度を示すグラフ、第２図は化合物（
Ｕ）およびセファビリンの静注後の血中濃度を示すグラ
フ、第３図は化合物（１１）およびセファロチンの静注
後の血中濃度を示すグラフである。」 鰭　出願時添付の図面金弟１図とする。 （至）第２図および第３図を別紙のとおり提出する。 甚２Ｉ２１ ／　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
才５【　　じΣ　　後　　ウ　　轟へ　間　（ｂｒ）耳
、３１Ｅ１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１一般式（Ｉ＋ ■え２ 〔式中、Ｒ１はβ−ラクタム抗生物質において知られて
   いる有機残基、Ｒ，ハ素もしくはメトキシ基を表わしく
   たヌし、Ｒ１中の有機残基に−Ｃ−を有す８・。Ｒ４ る場合は、Ｒ７は水素のみを表わし、Ｒ４はＣ８〜ａ 助 またはｎｌつていてもよく、各々はＣ１〜Ｃ４のアルキ
   ル基である）を表わし）、ＸＶｉＳまたは０、Ｒ８は水
   素さらには有機塩基との塩、もしくは生理学的に許容さ
   れる金属イオンを表わす、〕で示されるセファロスポリ
   ン化合物および生理学的に許容される無機、有機塩、 １２１１、が芳香族フェニル基もしくは核置換芳香族フ
   ェニル基を有する有機残基である特許請求の範囲第１項
   記載のセファロスポリン化合物。 （３１Ｒ，がアルキルもしくは置換アルキルを有する有
   機残基である特許請求の範囲第１項記載のセファロスポ
   リン化合物。 （４１Ｌが脂環式炭化水素もしくは置換した脂環式炭化
   水素を有する有機残基である特許請求の範囲第１項記載
   のセファロスポリ／化合物。 ＋５１　Ｒ，が窒素、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜
   ４個を含有する４〜６員環の複素環残基な有する有機残
   基である特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン
   化合物。 で表わされるものである特許請求の範囲第５項記載のセ
   ファロスポリン化合物。 で表わされるものである特許請求の範囲第５項記載のセ
   ファロスポリン化合物。