JPS59110681A - ２−メルカプトピリミジン類のチオ−ルカ−ボネ−トの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はツーメルカプトピリミジン類のチオールカーボ
ネート（以下、単にチオールカーボネートと言う）の製
造法に関するものである。

例えば、ｔ−ブチルーダ、６〜ジメチルピリミジル−コ
ーチオールカーボネート、ベンジル−亭、６−シメチル
ビリミジルーーーチオールカーボネート、ｐ−メトキシ
ベンジルータ、６−シメチルピリミジルーコーチオール
カーボネートなどのチオールカーボネートはペプチド合
成又は抗生物質などの製造時に用いるアミン基保護剤と
して有用なものである。

チオールカーボネートの製造法としては、例えば、特公
昭！ｆ／−３３９０号に記載あるように１下記一般式（
ｌｉｔ） （式中　Ｒ１及びＲ８位水素原子又はアルキル基を示し
、Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされるメルカプトピ
リミジン類のアルカリ金属塩を不活性溶媒中でホスゲン
化して得られる下記一般式（１） （式中、Ｒ１及びＲ３は前足一般式と同じ意味を示す）
で表わされる一−メルカプトピリミジン類のチオールク
ロロホーメート（以下、単にチオールクロロホーメート
と言う）と例えば、置換基を有していてもよいベンジル
アルコール又ハ脂肪族第−級もしくは第３級アルコール
などと反応させることにょ９、下記一般式〔旧が （式中、Ｒ′及びＲ１ａ前示一般式と同じ意味を示し、
Ｒ３は置換基を有していてもよいベンジル基又はアルキ
ル基を示す）で表わされるチオールカーボネートを製造
する方法が知られている。

しかしながら、この方法では、チオールクロロホーメー
トの製造の際に１生成した前足一般式〔Ｉ〕で表わされ
るチオールクロロホーメートの一部が原料である前足一
般式（ｉｌｌ）で表わされる一一メルカブトピリミジン
類のアルカリ金属塩と反応を起すとともに、生成したチ
オールクロロホーメート自体が熱的に不安定であるため
、その一部が縮合反応を起す傾向がある。そのため、最
終的に得られるチオールカーボネート中には、これらの
副反応によシ生成した下記一般式（ｆＶ） （式中、Ｒ１及びＲ３は前足一般式と同じ意味を示す）
で表わされるピリミジンチオール類のｓ、ｓ’−ジ置換
ジチオ炭酸エステル（以下、単にビス体副生物と首う）
が含有される結果となる。ビス体副生物はチオールカー
ボネートと性状が類似しているため、チオールカーボネ
ート中に含有されたビス体副生物の除去は難しい。

本出願人は先に、チオールカーボネート中のビス体副生
物を除去するための方法として、反応で得られたチオー
ルカーボネートを有機塩基のハロゲン化水素酸塩の存在
下、水と接触させる方法を提案した。（特開昭１ｇ−１
１７８７３号）しかしながら、この方法はチオールカー
ボネートの精製法として優れたものであるが、対象とす
るチオールカーボネートの種類によっては、処理時間が
長く、また、処理時間を短かくするため加温すると、チ
オールカーボネートの分解も起る傾向がある。

本発明者等は上記実情に鑑み、チオールカーボネートの
分解を抑制し、しかも、処理時間の短かい更に改良され
たチオールカーボネートの精製法につき検討した結果、
反応で得られたチオールカーボネートをある特定の化合
物と接触させることにより、本発明の目的が達・成され
ることを知り本発明を完成した。

すなわち、本発明の要旨は、前足一般式ＣＤで表わされ
るλ−メルカプトピリミジン類のチオールクロロホーメ
ートを有機塩基の存在下、置換基を有していてもよいベ
ンジルアルコール又は脂肪族第２級もしくは第３級アル
コールとを反応させて、前足一般式［，１］］で表わさ
れるコーメルカブトピリミジン類のチオールカーボネー
トを製造する方法において、得られた前記チオールカー
ボネートを脂肪族第７級アルコールと接触処理すること
を特徴とするコーメルカブトビリミジン類のチオールカ
ーボネートの製造法に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明で対象となるチオールクロロホーメートとしては
、前足一般式［１）で表わされる化合物であり、通常、
ダウ６−シメチルビリミジルーλ−チオールクロロホー
メー）、４Ｚ、Ａ−ジエチルピリミジルーーーチオール
クロロホーメート、亭−メチルピリミジル−一−チオー
ルクロロホーメート、ターメチル−６−ニチルピリミジ
ルーコーチオールクロロホーメート、ピリミジル−２−
チオールクロロホーメートなどが挙げられる。なお、前
足一般式（１〕のＲ１又はＲ２がアルキル基である場合
には、炭素数／〜Ｓのアルキル基が好ましい。

一方、置換基を有していてもよいベンジルアルコール又
は脂肪族第２級アルコールもしくは第３級アルコールと
しては、例えば、ベンジルアルコール；Ｐ−メトキシベ
ンジルアルコゝ−ル、Ｐ−エトキシベンジルアルコール
、Ｐ−クロルベンジルアルコール、Ｐ−ニトロベンジル
アルコールなどの炭素数／〜ｊの低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基などの置換基を有するベンジルア
ルコール；θθＣ−ブチルアルコール、ｅｓｃ−アミル
アルコールなどの炭素数３〜／、２の脂肪族第２級アル
コールｉ　ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｔａｒｔ−ア
ミルアルコールなどの炭素数３〜７．２の脂肪族第３級
アルコールが挙げられる０ 上述のチオールクロロホーメートとアルコールとの反応
は有機塩基の存在下で実施されるが、有機塩基としては
、通常、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ、
Ｎ−ジエチルアニリンなどの第３級アミンが使用される
。有機塩基の使用量は通常、チオールクロロホーメート
に対して、０．３〜／θモル倍、好ましくは７〜７．３
モル倍である。

本発明の反応は溶媒の不存在下でも実施できるが、好ま
しくは溶媒の存在下で実施される。

本発明で用いられる溶媒として社、例えば、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素、
ベンゼン、トルエン、クロルベンゼンなどの芳香族炭化
水素、クロロ、１（ルム、四塩化炭素、塩化メチレンな
どの）・ロゲンイヒ炭化水素、ジイソプロピルエーテル ーデル、ジエチルエーテルなどのエーテル類等の不活性
有機溶媒が挙げられ、特に、炭イし水素又は・・ロゲン
化辰化水累などの水不溶性の゛有機溶媒が好ましい。こ
れらの不活性溶媒は単独又はコ柚以上混合して用いるこ
とができる。この場合の溶媒の使用量は通常、クロロホ
ーメートに対して、０．、１−１０重量倍である。

反応温度は通常、−ｌθ〜ｇｏ℃でめり、あまシ低いと
反応速度が遅く、逆に、あまり高くても副生物の生成が
多くなるので好ましくない。

また、反応時間は前記温度において、通常、−〜２’１
時間である。本発明の反応ではクロロホーメートが水と
反応しやすいので、通常、反応系内の水分＆［をできる
だけ低く抑えて反応を行なうのが好ましいＯ 本発明では上述のような反応で得た前不一般式〔…〕の
チオールカーボネートを脂肪族第１級アルコールと接触
させることを必須要件とするものであるが、接触処理の
時点としては、反応混合物をそのまま引き続き処理して
も、また、反応混合物よりチオールカーボネートを一旦
、分離したのちでもよい。なお、チオールカーボネート
を分離したのちに接触処理を行なう場合には、通常、上
述の反応時に用いる不活性溶媒中にチオールカーボネー
トを溶解させて処理するのが好ましい。

脂肪族第１級アルコールとしては、通常、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパナール、ｎ−ブタノール、ｎ−
オクタツールなどの炭素数）　　／〜１０好ましくは／
〜ｊの脂肪族第１級アルコールが挙げられ、なかでも、
メタノール又はエタノールが特に好ましい。これらのア
ルコールの使用量は通常、チオールカーボネートに対し
、０．ｌ〜１０モル倍、好ましくは０．２〜よモル倍で
あシ、この使・用量があまり少ないと前足一般式（ＩＶ
）のビス体副生物を十分に除去するととができず、また
、あまシ多くても効果としては変りはなく経済的でない
。

脂肪族第７級アルコールとの接触処理の温度はチオール
カーボネートの種類により多少異なるが、通常、−１０
−４０℃、好ましくは０〜３０℃であり、この温度があ
まり低い場合には、ビス体副生物の分解速度が遅いため
処理時間が長くなり、一方、あまり商い場合には、チオ
ールカーボネートの一部が分解する恐れがあるので好ま
しくない。また、処理時間は処理温度によシ異なるが、
通常、コθ分〜ＩＯ時間程度である。

本発明では上述の接触処理の際に、有機塩基のハロゲン
化水素酸塩を存在させると処理時間が短縮されるので好
ましい。有機塩基としては上述のチオールカーボネート
の製造の際に用いたものと同様のものでよく、そのハロ
ゲン化水素酸の存在量は通常、チオールカーボネートに
対し、０．７〜２倍モルである。なお、反応混合物をそ
のまま引き続き処理する場合には、反応混合物中に有機
塩基のハロゲン化水素酸塩が含有されているので、新た
に加える必要はない。

上述の処理によシ、チオールカーボネート中に含有され
るビス体副生物はピリミジンチオールと脂肪族第７級ア
ルコールとのチオールカーボネートとに変化する。そし
て、ピリミジンチオールは水可溶であるため水洗浄の後
、水相を分離することによシ容易に除去され、目的化合
物は精製された形で有機溶媒相に残る。また、一方の新
たに生成したチオールカーボネートは目的化合物である
前爪一般式〔…〕のチオールカーボネートと溶解度及び
融点が異なるため有機溶媒相を冷却晶析する時に容易に
除去されるのである。

接触処理を終えた混合物は通常、チオールカーボネート
に対し、Ｑ、コ〜／θ重量倍の水で７〜／θ回程度、好
ましくは２３℃以下の低温で洗浄処理したのち、常法に
従って晶析し前爪一般式［Ｉ［）のチオールカーボネー
トの結晶を析出させ、次いで、これを回収する。

本発明によれば、反応により得たチオールカーボネート
よシ簡単にビス体副生物を除去することができ、その結
果、尚純度のチオールカーボネート結晶を回収すること
ができる。

次に、本発明を実施例によシ更に詳細に説明するが、本
発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定され
るものではない。

実施例／〜３ 攪拌機及びｍ度調節器を有する。２を反応器に、ｔθｒ
ｔ−フチルア化コールｇ９ＩＩ（へコモル）及びピリジ
ン９９．９１　（へコモル）を仕込み、反応系内の温贋
を３０℃±３℃の範囲に保持しながら、ダ、乙−ジメチ
ルピリミジルーコーチオールクロロホーメート、２０ユ
、＆＃　（／、０モル）を含むヘプタン溶液Ａ　ＩＩＣ
？　ｇを攪拌下、３時間かけで滴下し、更に、同温度で
一時間、反応を行なった。

反応終了後、反応混合物に第１表に示すアルコール？７
１を添加し、コｊ℃の温度で一時間、攪拌下、接触処理
を行なった。

接触処理後、混合物に水ｔ、ｏｏｙを加え水洗したのち
、有機相と水相とに分液し、更に、有機相を水ｂｏｏＩ
Ｉで同じく３回洗浄した。そしカーボネートの結晶を析
出させ、次いで、これを分離し室温で減圧乾燥した。

このようにして得た結晶につき、原料チオールクロロホ
ーメートに対する収率及びビス体副生物の含有量を側室
し、第１表に示す結果を得だ。

比較例／ 実施例１の方法において、反応混合物とアル第１表 実施例ｑ 比較例１において回収した結晶７００ｇをヘブタンコＳ
Ｏｇに溶解したのち、３！ｒ℃の温度でメタノール：１
０１１を加え６時間、攪拌処理した０ 処理後、混合物に水コに０９を加え水洗したのち、有機
相と水相とを分液し、更に、有機相を同様に３回洗浄し
、次いで、有機相をＱ′ｃまで冷却し精製された結晶を
回収した。

このようにして得た結晶につき、ビス体副生物の含有量
を測定したところ、第２表に示す結果を得た。

第２表 実施例Ｓ 実施例１と同じ反応器に、Ｐ−メトキシベンジルアルコ
ールｌ−４１，ｊ　ＩＩ（０，９モル）、ピリジンｇ　
１１Ｉ＃　（／、Ｏ１１モル）及び塩化メチレン３θｏ
ｇを仕込み、反応系内の温度を３〜１０℃の範囲に保持
しながら、’ｔ、Ａ−ジメチルピリミジルーコーチオー
ルクロロホーメート／１２．．３１１（０，９モル）を
含むジブチルエーテル溶液６θｏｐを攪拌下、３時間か
けて滴下し、更に、同温度でコ時間、反応を行なった。

反応終了後、反応混合物にメタノールａｇｅを添加し、
７０℃の温度で４時間、攪拌処理を行なった。

処理後、混合物に５％食塩水３θ７Ｉを加え洗浄したの
ち、有機相と水相とを分液し、更に、有機相をクエン酸
ｊ　１？　＃を含む水、？　６．７．７１で７回、水３
０７１１でコ回、洗浄した。

そして、回収した有機相を減圧下、Ａ！ｒ℃以下の温度
で加熱処理し、塩化メチレンを主体とする軽沸分、ｙｏ
ｏｙを留去したのち、残った有機相を０℃まで冷却し、
Ｐ−メトキシベンジル−’Ｉ、Ａ−ジメチル・ピリミジ
ル−コーチオールカーボネートの結晶を析出させ、次い
で、これを分離し室温で減圧乾燥した。

このようにして得た結晶につき、実施例／と同様に、収
率及びビス体副生物の含有量を測定した結果を第３表に
示す。

比較例λ （ 第３表

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ｆ） （式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアルキル基を示す
   ）で表わされるツーメルカプトピリミジン類のチオール
   クロロホーメートを有機塩基の存在下、置換基を有して
   いてもよいべ／ジルアルコール又は脂肪族第２級もしく
   は第３級アルコールとを反応させて、下記一般式（式中
   、Ｒ１及びＲ２は前示一般式と同じ意味を示し、Ｒ８は
   置換基を有していてもよいべ／ジル基又はアルキル基を
   示す）で表わされるツーメルカプトピリミジン類のチオ
   ールカーボネートを製造する方法において、得られた前
   記チオールカーボネートを脂肪族第１級アルコールと接
   触処理することを特徴とする一一メルカブトピリミジｙ
   類のチオールカーボネートの製造法。