JPS59122475A - イミダゾ−ル系化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イミダゾール系化合物の製造方法に関し、さ
らに詳しくは、式■で表わされる、Ｎ−シアノ−Ｎ′−
メチル−Ｎ“−（２（（４−メチル−５−イミダゾリル
）−メチルチオツーエチル）グアニジンの新規な製造方
法に関する。

上記、式■で表わされる化合物は、ヒスタミンＨ２受容
体遮断効果を有する有用な医薬品（一般名ニジメチシン
Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ　）であり、臨床には特に抗潰瘍
治療剤として用いられている。

従来より、式■で表わされるＮ−シアノ−Ｎ／　−メチ
ル−Ｎ“−（２−Ｃ（４−メチル−５−イミダゾリル）
−メチルチオツーエチル）グアニジンの製造方法として
、種々の方法（例えば、特開昭５５−２６５７号、特開
昭５６−１２７３６１号まだは特許公報昭５５−５００
０２６号など）が知られている。しかし、これらの公知
方法は、反応経路が多く、反応条件が複雑であり、しか
も反応に際し高価な試薬を用いるなど経済的に不利であ
り、従って工業上不適当である。

本発明者らは、上記の欠点を解決すべく種々研究を重ね
た結果、以下に述べるような経済性に優れたまったく新
しい方法を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、ＲはＨまた
はアシル基を示す）、 ４−メチル−５−メルカゾトメチルイミダゾールまたは
４−メチル−５−（アシルチオ）メチルイミダゾールと
、一般式（■）（式中、Ｘはハロゲンを示す）、 で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−グアニジン誘
導体とを、光照射反応に付すことを特徴とする、式Ｉｎ
、 で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−
〔（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオツーエ
チル）グアニジンの製造に関するものである。

本反応は、単に上記の化合物■と■との各１モルを有機
溶媒に溶解させ、高圧水銀灯により光照射するだけア反
応が進行し、定量的に目的物■が製造できる。従って、
反応に際し試薬の使用はなくより経済的であり、しかし
繰り返し反応ができるのでより工業的である。有機溶媒
としては、普通の例えばベンゼン、トルエン、四塩化炭
素、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルアルコ
ールなどが用いられるが、望ましくはイソゾロビルアル
コールを用いることにより、直接的にシメチジンＡの多
形体結晶が製造できる。このことは本発明方法の他に類
例のない特徴の一つである。

すなわち、この多形体（シメチジンＡ）の有用性これら
の公知発明は、その変換方法に関するものであるが、本
発明方法はそのような複雑な方法を実施する必要がなく
、直接有用なシメチジンＡの多形体結晶が得られる点大
きな化学的進歩を示すものである。

さらにまた、本発明方法の特徴の一つは、化合物Ｉ（原
料の一つ）において、アシルチオ体すなわち、４−メチ
ル−５−（アセチルチオ）メチルイミダゾール、４−メ
チル−５−（プロピルチオ）メチルイミダゾール、４−
メチル−５−（ベンゾイルチオ）メチルイミダゾールな
どが、４−メチル−５−メルカゾトメチルイミダゾール
に加えて利用できることである。これらのアシルチオ体
は安定な化合物であり、しかもメルカプト体（ｓＨ体）
製造の中間体であり工程の点で有利な化合物群である。

また、一方、原料（Ｉｔ）についても、適当なノ・ロデ
ン化物、すなわちＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（
２１０ロエチル）グアニジン、Ｎ−シアノ−Ｎ’−メｆ
ルーＮ“−（２−７”ロモエチル）グアニジンなどいづ
れの化合物を選択してよく反応はまったく同様に進行す
る。

光化学反応は一般に１時間〜４時間ぐらいで終了し、反
応時間を短縮するために加熱攪拌するのが有利である。

以下、参考例および実施例を示し、本発明をさらに詳細
に説明する。

く参考例〉 Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−グアニジン３．０ｇを２Ｎ
−塩酸５ゴとエタノール４５ｍの混合液中に加え溶解し
、水浴上で攪拌した。これに、あらかじめ調製した２−
ブロモエチルアミン２゜５ｇのエタノール２５ゴ液を、
窒素雰囲気下に徐々に添加した。添加終了後さらに攪拌
を２時間継続し、ついで減圧下に溶媒を留去し、得られ
る残渣をエタノールから結晶化させＮ−シアノ−Ｎ′−
メチル−Ｎ“−（２−ｒロモエチル）−グアニジンを？
ｌ。

上記の反応で、２−ブロモエチルアミンにかえて２−ク
ロロエチルアミンを用い、同様に反応したのち、Ｎ−シ
アノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−クロロエチル）−グ
７ニソンヲ得り。

〈実施例１〉 ４−メチル−５−メルカゾトメチルーイミダゾール６．
４ｙと、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−ブロ
モエテル）グアニジン１０．２５　、Ｆとをイソゾロビ
ルアルコール１２０＋＋＋ｌに溶解し、窒素気流中、高
圧水銀灯にて光照射しつつ、１２０分８０℃に加熱攪拌
させた。ついで反応混合物を約６０°Ｃにて低減圧下に
溶媒を約／はど留去し、そのまま静置するとプリズム晶
が析出した。これ全濾過、乾燥し、純シメチジンＡの多
形体結晶（融点１４２−１４３°Ｃ）１２．０．＠を得
た。

この結晶の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）は、１４
００　ｃｍ”と１３８５ｃＩＩＬ”に非常に強ぐ広いピ
ークを示し、１２０５ＣＩｎ−１に強く鋭いピークを示
し、さらに１１５５ｃｒＩＬ’に中程度の強さの鋭いピ
ークを示した。また、１１８０ｃＲ−１にはピークが認
められなかった。

元素分析値：　（０１０Ｈ１６Ｎ６Ｓとして）計算値罰
）　：　０．４７．６０：　Ｈ，６，３９；　Ｎ、３３
．３０；Ｓ、１２．７１゜ 実験値（チ）　：　０，４７．６７；　Ｈ，６，４１；
　Ｎ、３３．２９；Ｓ、１２．６５゜ 〈実施例２〉 ４−メチル−５−メルカプトメチル−イミダゾール６．
４９と、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−クロ
ロエチル）グアニジン８．０９とをイソプロピルアルコ
ール１２０ｆｆｌｌに溶解し、窒素気流中、高圧水銀灯
にて光照射しつつ、１２０分８０°Ｃに加熱攪拌させた
。ついで、反応混合物を４０°〜６０°Ｃにて低減圧下
に溶媒を約２／３はど留去し、そのまま静置すると、プ
リズム晶が析出した。これを濾過、乾燥し、純シメチジ
ンＡの多形体結晶（融点１４２−１４３°（１）１２．
１ｇを得た。この結晶の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ
　）は、実施例１で得たもののそれとまったく同一であ
り、混融しても融点降下を示さなかった。

〈実施例６〉 ４−メチル−５−（アセチルチオ）メチルイミダゾール
８．５ｇとＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−ク
ロロエチル）グアニジン８．０ｇとをイソゾロビルアル
コール１２０ｍＡ！に溶解し、窒素気流中、高圧水銀灯
にて光照射しつつ、１５０分８０℃に加熱攪拌させた。

ついで、反応混合物を約６０°Ｃにて低減圧下に溶媒を
留去、約すほどの溶媒を残してそのまま静置すると、プ
リズム晶が析出した。これを濾過・乾燥し、純シメチジ
ンへの多形体結晶（融点１４２−１４３°Ｃ）、１１．
９Ｉを得た。この結晶の物性・スペクトルは実施例１で
得た結晶と１つたく同一であった。

〈実施例４〉 ４−メチル−５−（プロピルチオ）メチルイミダゾール
９．８９とＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−ク
ロロエチル）グアニジン８．０ｇとをイソプロピルアル
コール１２０ｆｆｉｌに溶解し、窒素気流中、高圧水銀
灯にて光照射しつつ、実施例１とまったく同様に反応さ
せた。ついで反応混合物を同じように処理してのち、純
シメチジンＡの多形体結晶（融点１４２−１４３°Ｃ）
、１１．８８ｇを得た。この結果の物性・スペクトルは
実施例１で得だものとまったく同一であった。

〈実施例５〉 ４−メチル−５−（ベンゾイルチオ）メチルイミダゾー
ル１１．６９と、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（
２−クロロエチル）クアニジン８，０．９　トライソノ
ロビルアルコール１２０ゴに溶解し、窒素気流中、高圧
水銀灯にて光照射しつつ、実施例１とまったく同様に反
応させた。ついで反応混合物を同じように処理してのち
、純シメチジンＡの多形体結晶（融点１４２−１４３°
Ｃ）、１１，８９９を得た。この結晶の物性・スペクト
ルは実施例１で得た結晶とまったく同一であった。

代理人　浅　村　　　皓 外４名 １ ５４６−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、ＲはＨまたはアシル基を示す）で表わされる４
   −メチル−５−メルカプトメチルイミダゾールまたは４
   −メチル−５−（アシルチオ）メチルイミダゾールと、 一般式 （式中、Ｘは／・ロデンを示す）、 で表わされるＮ−シアノ−シーメチル−グアニジン誘導
   体とを、光照射反応に付すことを４ＨＩとする、 で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−
   〔（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオツーエ
   チル）グアニジンの製造法。