JPS6121632B2

JPS6121632B2 -

Info

Publication number: JPS6121632B2
Application number: JP57234649A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kamano
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1982-12-27
Filing date: 1982-12-27
Publication date: 1986-05-28
Also published as: JPS59122475A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、イミダゾール系化合物の製造方法に
関し、さらに詳しくは、式で表わされる、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２〔（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）−メチルチオ〕−エチル｝
グアニジンの新規な製造方法に関する。

上記、式で表わされる化合物は、ヒスタミン
H₂受容体遮断効果を有する有用な医薬品（一般
名：シメチジンCimetidine）であり、臨床には特
に抗潰瘍治療剤として用いられている。

従来より、式で表わされるＮ−シアノ−
N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチル−５−イミ
ダゾリル）−メチルチオ〕−エチル｝グアニジンの
製造方法として、種々の方法（例えば、特開昭55
−2657号、特開昭56−127361号または特許公報昭
55−500026号など）が知られている。しかし、こ
れらの公知方法は、反応経路が多く、反応条件が
復雑であり、しかも反応に際し高価な試薬を用い
るなど経済的に不利であり、従つて工業上不適当
である。

本発明者らは、上記の欠点を解決すべく種々研
究を重ねた結果、以下に述べるような経済性に優
れたまつたく新しい方法を見出し、本発明を完成
した。

すなわち、本発明は、一般式（）（式中、Ｒ
はＨまたはアシル基を示す）、４−メチル−５−メルカプトメチルイミダゾール
または４−メチル−５−（アシルチオ）メチルイ
ミダゾールと、一般式（）（式中、Ｘはハロゲ
ンを示す）、で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−グアニ
ジン誘導体とを、光照射反応に付すことを特徴と
する、式、で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２
−〔（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチ
オ〕−エチル｝グアニジンの製造に関するもので
ある。

本反応は、単に上記の化合物ととの各１モ
ルを有機溶媒に溶解させ、高圧水銀灯により光照
射するだけで反応が進行し、定量的に目的物が
製造できる。従つて、反応に際し試薬の使用はな
くより経済的であり、しかし繰り返し反応ができ
るのでより工業的である。有機溶媒としては、普
通の例えばベンゼン、トルエン、四塩化炭素、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルアルコ
ールなどが用いられるが、望ましくはイソプロピ
ルアルコールを用いることにより、直接的にシメ
チジンＡの多形体結晶が製造できる。このことは
本発明方法の他に類例のない特徴の一つである。
すなわち、この多形体（シメチジンＡ）の有用性
については、例えば特開昭53−40771号や特開昭
56−104868号に記載されており、これらの公知発
明は、その変換方法に関するものであるが、本発
明方法はそのような複雑な方法を実施する必要が
なく、直接有用なシメチジンＡの多形体結晶が得
られる点大きな化学的進歩を示すものである。

さらにまた、本発明方法の特徴の一つは、化合
物（原料の一つ）において、アシルチオ体すな
わち、４−メチル−５−（アセチルチオ）メチル
イミダゾール、４−メチル−５−（プロピルチ
オ）メチルイミダゾール、４−メチル−５−（ベ
ンゾルチオ）メチルイミダゾールなどが、４−メ
チル−５−メルカプトメチルイミダゾールに加え
て利用できることである。これらのアシルチオ体
は安全は化合物であり、しかもメルカプト体
（SH体）製造の中間体であり工程の点で有利な化
合物群である。

また、一方、原料（）についても、適当なハ
ロゲン化物、すなわちＮ−シアノ−N′−メチル
−N″−（２−クロロエチル）グアニジン、Ｎ−シ
アノ−N′−メチル−N″−（２−ブロモエチル）グ
アニジンなどいずれの化合物を選択してよく反応
はまつたく同様に進行する。

光化学反応は一般に１時間〜４時間ぐらいで終
了し、反応時間を短縮するために加熱撹拌するの
が有利である。

以下、参考例および実施例を示し、本発明をさ
らに詳細に説明する。

参考例Ｎ−シアノ−N′−メチル−グアニジン3.0ｇを
2N−塩酸５mlとエタノール45mlの混合液中に加
え溶解し、氷浴上で撹拌した。これに、あらかじ
め調製した２−ブロモエチルアミン2.5ｇのエタ
ノール25ml液を、窒素雰囲気下に徐々に添加し
た。添加終了後さらに撹拌を２時間継続し、つい
で減圧下に溶媒を留去し、得られる残渣をエタノ
ールから結晶化させＮ−シアノ−N′−メチル−
N″−（２−ブロモエチル）−グアニジンを得た。

上記の反応で、２−ブロモエチルアミンにかえ
て２−クロロエチルアミンを用い、同様に反応し
たのち、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−ク
ロロエチル）−グアニジンを得た。

実施例１４−メチル−５−メルカプトメチル−イミダゾ
ール6.4ｇと、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−
（２−ブロモエチル）グアニジン10.25ｇとをイソ
プロピルアルコール120mlに溶解し、窒素気流
中、高圧水銀灯にて光照射しつつ、120分80℃に
加熱撹拌させた。ついで反応混合物を約60℃にて
低減圧下に溶媒を約2/3ほど留去し、そのまま静
置するとプリズム晶が析出した。これを過、乾
燥し、純シメジンＡの多形体結晶（融点142−143
℃）12.0ｇを得た。

この結晶の赤外線吸収スペクトル（KBr）は、
1400cm^-1と1385cm^-1に非常に強く広いピークを示
し、1205cm^-1に強く鋭いピークを示し、さらに
1155cm^-1に中程度の強さの鋭いピークを示した。
また、1180cm^-1にはピークが認められなかつた。

元素分析値：（C₁₀H₁₆N₆Sとして）計算値（％）：
Ｃ、47.60；Ｈ、6.39；Ｎ、33.30；Ｓ、12.71. 実験値（％）：
Ｃ、47.67；Ｈ、6.41；Ｎ、33.29；Ｓ、12.65. 実施例２４−メチル−５−メルカプトメチル−イミダゾ
ール6.4ｇと、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−
（２−クロロエチル）グアニジン8.0ｇとをイソプ
ロピルアルコール120mlに溶解し、窒素気流中、
高圧水銀灯にて光照射しつつ、120分80℃に加熱
撹拌させた。ついで、反応混合物を40゜〜60℃に
て低減圧下に溶媒を約2/3ほど留去し、そのまま
静置すると、プリズム晶が析出した。これを
過、乾燥し、純シメチジンＡの多形体結晶（融点
142−143℃）12.1ｇを得た。この結晶の赤外線吸
収スペクトル（KBr）は、実施例１で得たものの
それとまつたく同一であり、混融しても融点降下
を示さなかつた。

実施例３４−メチル−５−（アセチルチオ）メチルイミ
ダゾール8.5ｇとＮ−シアノ−N′−メチル−N″−
（２−クロロエチル）グアニジン8.0ｇとをイソプ
ロピルアルコール120mlに溶解し、窒素気流中、
高圧水銀灯にて光照射しつつ、150分80℃に加熱
撹拌させた。ついで、反応混合物を約60℃にて低
減圧下に溶媒を留去、約1/3ほどの溶媒を残して
そのまま静置すると、プリズム晶が析出した。こ
れを過・乾燥し、純シメチジンＡの多形体結晶
（融点142−143℃）、11.9ｇを得た。この結晶の物
性・スペクトルは実施例１で得た結晶とまつたく
同一であつた。

実施例４４−メチル−５−（プロピルチオ）メチルイミ
ダゾール9.8ｇとＮ−シアノ−N′−メチル−N″−
（２−クロロエチル）グアニジン8.0ｇとをイソプ
ロピルアルコール120mlに溶解し、窒素気流中、
高圧水銀灯にて光照射しつつ、実施例１とまつた
く同様に反応させた。ついで反応混合物を同じよ
うに処理してのち、純シメチジンＡの多形体結晶
（融点142−143℃）、11.88ｇを得た。この結果の
物性・スペクトルは実施例１で得たものとまつた
く同一であつた。

実施例５４−メチル−５−（ベンゾイルチオ）メチルイ
ミダゾール11.6ｇと、Ｎ−シアノ−N′−メチル−
N″−（２−クロロエチル）グアニジン8.0ｇとを
イソプロピルアルコール120mlに溶解し、窒素気
流中、高圧水銀灯にて光照射しつつ、実施例１と
まつたく同様に反応させた。ついで反応混合物を
同じように処理してのち、純シメチジンＡの多形
体結晶（融点142−143℃）、11.89ｇを得た。この
結晶の物性・スペクトルは実施例１で得た結晶と
まつたく同一であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、ＲはＨまたはアシル基を示す）で表わされる４−メチル−５−メルカプトメチル
イミダゾールまたは４−メチル−５−（アシルチ
オ）メチルイミダゾールと、一般式（式中、Ｘはハロゲンを示す）、で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−グアニ
ジン誘導体とを、光照射反応に付すことを特徴と
する、式で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２
−〔（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチ
オ〕−エチル｝グアニジンの製造法。