JPS591277B2 - １７ アルフア− −（３− ヒドロキシプロピル ）−１７ ベ−タ− − ヒドロキシアンドロスト−４− エン −３− オンノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β
−ヒドロキシアンドロストー４−エンー３−オンの製造
法に関する。

さらに詳しくは抗アルドステロン性利尿剤および降圧剤
として有用な３−（３−オキソー７α−アセチルチオー
１７β−ヒドロキシアンドロストー４−エンー１７α−
イル）プロビオラクトン（以下スピロノラクトンと略す
。

）の中間体となる１７α−（３−ヒドロキシプロピル）
−１７β−ヒドロキシアンドロストー４−エンー３オン
の新規な製造法に関する。本発明方法で得られる１７α
−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシア
ンドロストー４−エンー３オンを原料として、以下図示
する方法によりスピロノラクトンを製造することができ
る。

スピロノラクトンの製造法としては、３β−ヒドロキシ
アンドロスト一５−エン一１７−オンを出発原料とする
方法が知られている。

この方法によれば３β−ヒドロキシアンドロスト一５−
エン一１７−オンをエチニル化し、二酸化炭素と反応さ
せてプロピオル酸誘導体とし、ついで水素添加しアクリ
ル酸誘導体とする。アクリル酸誘導体をさらに酸処理に
より３−（３β，１７β−ジヒドロキシアンドロスト５
−エン一１７α−イル）アクリロラクトンとし、これを
水素添加して飽和ラクトンとし、引続きオツペナウア一
酸化して３−（１７β−ヒドロキシアンドロスト一４−
エン一３−オン−１７α−イル）プロピオラクトンとす
る。

（Ｊ．Ａ．Ｃｅｌｌａ，Ｅ．Ａ．ＢｒＯｗｎａｎｄＲ．
Ｒ．Ｂｕｒｔｎｅｒ；Ｊ．Ｃｒｇ．Ｃｈｅｍ．，？ ７
４３（１９５９））さらに得られた３−（１７β−ヒド
ロキシアンドロスト一４−エン一３−オン−１７α−イ
ル）−プロピオラクトンの６位、７位を脱水素し、これ
とチオ酢酸を反応させてスピロノラクトンを製造する。
（Ｊ．Ａ．ＣｅｌｌａａｎｄＲ．Ｃ．Ｔｗｅｉｔ；Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，？ １１０９（１９５９））上記
した方法の欠点は出発原料に３β−ヒドロキシアンドロ
スト一５−エン一１７−オンを使用することおよび工程
数がきわめて多く繁雑であることである。とくに、３β
−ヒドロキシアンドロスト一５−エン一１７−オンはメ
キシコ山地に自生するジオスコレア（山いもの一種）の
根から抽出したジオスゲニンを原料とし、６工程の繁雑
な工程を経由して製造されるものであり、山いもの栽培
が困難なこととあいまつて、非常に高価なものになりつ
つある。

一方、近年羊毛の洗浄廃水中より多量に回収できるウー
ルグリースや魚油から得られるコレステロールの微生物
酸化によりアンドロスタ一１，４−ジエン一３，１７−
ジオンを安価に製造する方法が開発されている。

本発明の目的は、高価な３β−ヒドロキシアンドロスト
一５−エン一１７−オンにかえて、安価なアンドロスタ
一１，４−ジエン一３，１７−ジオンを原料としてスピ
ロノラクトンの重要な中間体である１７α−（３−ヒド
ロキシプロピル）一１７β−ヒドロキシアンドロスト一
４−エン一３−オンのより簡易な製造法を提供すること
にある。

アンドロスタ一１，４−ジエン一３，１７−ジオンから
、１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒド
ロキシアンドロスト一４−エン一３−オンを製造する方
法は、既に知られている。たとえば、特開昭５０−３０
８６１の明細書中には、下記に図示するごとくアンドロ
スタ−１，４−ジエン− ３，１７ −ジオン（んを２
−プロピン−１−オールと反応させ、得られる１７α−
（３−ヒドロキシプロピニル）−１７β−ヒドロキシア
ンドロスタ−１，４ −ジエン−３−オン旧）を錯〕体
触媒の存在下で水素添加して１７α−（ ３ −ヒドロ
キシプロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４
−エン− ３ −オン（Ｃ）を得、これをクロム酸で酸
化して３−（１７β−ヒドロキシアンドロスト− ４
−エン−３−オン−１７α−イル）プロピオラクトン旧
を製造する方法が記載されている。また、同明細書には
アンドロスト− ４ −エンー３，１７−ジオンから３
−（１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン− ３
−オン−１７α−イル）プロピオラクトンの製法も記
載されている。

それによるとアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオ
ンを２−プロピン−１−オールと反応させ、７ ５．５
モル％収率で１７α−（ ３ −ヒドロキシプロピニル
）−１７β−ヒドロキシアンドロストー４−エン− ３
−オンを得、さらにトリス（トリフエニルホスフイン
）ロジウムクロリドを触媒として加圧下に水素添加し、
７ ８．４モル％収率で１７α−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−
３ −オンを得、これをジヨーンズ試薬で酸化し、８
６モル％収率で３−（１７β−ヒドロキシアンドロスト
−４−エン−３−オン−１７α−イル）プロピオラクト
ンを得ている。本発明者特は、アンドロスタ−１，４
−ジエン− ３，１７ −ジオンを出発原料とし、中間
体にアンドロスト− ４ −エン− ３，１７ −ジオ
ンを経由し、公知の方法と比較して工程数の少い簡単で
しかも収率のより高い１７α−（ ３ −ヒドロキシプ
ロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン
−３−オンの製造法を開発すべく鋭意研究した結果、（
ａ）アンドロスト−１，４ −ジエン− ３，１７ ー
ジオンを自体公知の方法でトリス（トリフエニルホスフ
イン）ロジウムクロリドを触媒として水素添加し、アン
ドロスト− ４ −エン−３，１７−ジオンを製造し（
Ｃ．Ｄｊｅｒａｓｓｉ ａｎｄ Ｊ．Ｇｕｔｚｗｉｌｌ
ｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，山４５３７
（１９６６））（ｂ）得られたアンドロスト− ４ −
エン−３，１７−ジオンの３位のカルボニル基を自体公
知の方法で保護し（Ｊ．Ｆｒｉｅｄ ａｎｄ Ｊ．Ａ．
Ｆｄｗａｒｄｓ，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔ ｉｏ
ｎｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ ｃｈｅｍｉーｓｔｒｙ”
，ｖｏｌｌ，Ｐ．３ ７ ５（１９ ７ ２），Ｖａｎ
Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ ｃｏ．，）（
ｃ）これに下記−般式（Ｉ）（上記式中でＲ，は水素原
子またはアルキル基、Ｒ２およびＲ３はアルキル基を表
わす。

）で表わされる有機リチウム誘導体を反応させ、（ｄ）
得られる下記一般式（ｌ）（上記式中でＸはアセタール
残基、ジチオアセタール残基、モノチオアセタール残基
、エナミン残基、またはエノールエーテル残基を表わし
、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３は上記一般式（１）中におけると同
じ意義を有する。

）で表わされる１７β−ヒドロキシステロイド誘導体を
酸性条件下に分解して１７α−（３−ヒドロキシプロピ
ル）一１７β−ヒドロキシアンドロスト一４−エン一３
−オンを得ることによつて上記した目的を達成すること
ができた。上記一般式（ｌ）で表わされる１７β−ヒド
ロキシステロイド誘導体において、それらの誘導体にお
ける二重結合（１個または複数個）の位置は、たとえば
アセタールの場合は５位、チオアセタールの場合は４位
、エナミンおよびエノールエーテルの場合は３位および
５位である。

本発明を詳細に説明するに、本発明方法においては、有
機リチウム誘導体はアンドロスト一４−エン一３，１７
−ジオンの１７位のカルボニル基と選択的に反応する必
要がある。そのためには３一位のカルボニル基を保護す
る。カルボニル基の保護方法としては、アセタール化、
チオアセタール化、エナミン化、エノールエーテル化等
の公知の力法が適用される。

アセタール化には２−メチル−２−エチル−１，３−ジ
オキソランのようなケトン類およびグリコール類から合
成されるアセタール化合物が一般に使用される。

ケトンとしてはメチルエチルケトン、ジエチルケトン、
シクロヘキサノン等が挙げられ、グリコールとしてはエ
チレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレ
ングリコール等が挙げられる。チオアセタール化にはエ
タンジチオール、プロパンジチオール等のジチオール；
またはアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン
、シクロヘキサノン等のケトンおよびエタンジチオール
、プロパンジチオール等のジチオールから合成されるチ
オアセタール類が使用される。

エナミン化にはジメチルアミン、ジエチルアミン、モル
ホリン、ピペリジン、ピロリジン等の２級アミンが使用
される。

エノールエーテル化は、オルトギ酸エステル、オルト酢
酸エステル、オルトプロピオン酸エステル等のオルトエ
ステル類；ジアルコキシプロパン、ジアルコキシブタン
、ジアルコキシシクロヘキサン等のアセタール類；ベン
ジルアルコール等のアルコール類；フエニルメタンチオ
ール等のチオール類等が使用される。

上記した３位のカルボニル差の保護力法のうちではエノ
ールエーテル化が簡単でかつ収率も高い。３位を保護し
た１７−ケトステロイドと反応する有機リチウム誘導体
は上記一般式（１）で表わされるか、一般式（１）中で
Ｒ１は水素原子または通常炭素数６以下、好ましくは２
以下のアルキル基を表わし、Ｒ２，Ｒ３は通常炭素数６
以下、好ましくは３以下のアルキル基を表わす。

有機リチウム誘導体はハロゲン化プロパノール（Ｅ）と
ビニルエーテル類（Ｆ′）から容易に合成されるハロゲ
ン化プロピルアセタール０、をエーテル類を溶媒として
金属リチウムと反応させることにより容易に得ることが
できる。

（式中ＸはＣｌまたはＢｒを表わし、Ｒ４，Ｒ５および
ＲｔはＨまたは炭素数が１〜２個の炭化水素残基、Ｒ６
は炭素数１〜３個の炭化水素残基を表わす。

）特に、安価なビニールメチルエーテル、ビニルエチル
エーテルから得られるアセトアルデヒド一３−リチオプ
ロピル＝メチル＝アセタール、アセトアルデヒド−３−
リチオプロピルーエチルーアセタールが有利に使用され
る。

リチウム化反応は、通常のハロゲン化物と金属リチウム
から有機リチウム化合物を合成する方法に準じて行われ
る。溶媒としてはジエチルエーテルが好ましく、反応温
度は３０℃から−３０℃、好ましくは−５から−２００
Ｃが適当である。３位のカルボニル基が保護された１７
−ケトステロイドと有機リチウム誘導体を反応させるに
は、１７−ケトステロイドをテトラヒドロフラン等の適
当な溶媒に溶解し、これに有機リチウム誘導体のエーテ
ル溶液を滴下するか、あるいは有機リチウム誘導体のエ
ーテル溶液に１７−ケトステロイドの溶液を滴下するこ
とによつて行われる。

反応温度は３０℃から−３０℃、好ましくはＯ′Ｃから
一２０℃である。上記反応では１７−ケトステロイド１
モルに対し３モル以上、好ましくは１０モルから１５モ
ルの有機リチウム誘導体が使用される。

１７−ケトステロイド１モルに対し、３モル以下の有機
リチウム誘導体を使用する場合には１７−β−ヒドロキ
システロイド誘導体の収率は低い。

以上のようにして得られる、上記一般式（ｌ）で表わさ
れる１７β−ヒドロキシステロイド誘導体は液状である
が、これを単離精製することなく、ただちに酸性条件下
に分解すると１７α−（３−ヒドロキシプロピノ（ハ）
−１７β−ヒドロキシアンドロスト一４−エン一３−オ
ンが高収率で得られる。

収率の高いことは原料ステロイドの高価なことを考える
と極めて有利である。また、１７α−（３−ヒドロキシ
プロピル）一１７β−ヒドロキシアンドロスト一４−エ
ン一３−オンはベンゼン、トルエン、キシレン、エチル
ベンゼン、クメン等の芳香族炭化水素；およびジクロロ
メタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素に著し
く溶け難いのに対し、未反応のアンドロスト一４−エン
一３，１７−ジオンはこれら溶媒に容易に溶解する。

従つて、この溶解度差を利用して生成物の１．７α−（
３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシアンド
ロスト一４−エン一３−オンから、未反応のアンドロス
ト一４ーエン一３，１７−ジオンを容易に回収すること
ができる。本発明方法で使用される有機リチウム誘導体
のうち、アセトアルデヒド−３−リチオプロピル＝エチ
ル＝アセタールはシクロヘキサノンと反応してヒドロキ
シプロピル誘導体を与えることは既に知られている。

（Ｐ．Ｅ．ＥａｔＯｎｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，？，１９４７（１９７２）しかし、ステロイド化
合物の１７位のカルボニル基はシクロヘキサノンのカル
ボニル基に比し著るしく反応性が低い。実際、シクロヘ
キサン１モルと有機リチウム誘導体１モルを反応させる
ことにより９０％収率でヒドロキシプロピル化が行われ
るのに対し、１７−ケトステロイドの場合には、収率よ
くヒドロキシプロピル化を行うには３倍モル以上、好し
くは１０倍モル以上の有機リチウム誘導体を必要とし、
それでも必ず、未反応物が残存する。しかし、前述した
とおり溶解度差を利用してこの未反応のアンドロスト一
４−エン一３，１７−ジオンを容易に回収して再使用で
きることは本発明方法の利点である。次に本発明を以下
の実施例により具体的に説明するが、本発明はその要旨
を超えない限り、これら実施例に限定されない。

実施例 １ アンドロスト一４−エン一３，１７−ジオン２０．０５
９（０．０７０モル）、オルトギ酸エチル２５ｍ１１脱
水エタノール２００ｍ１およびｐ−トルエンスルホン酸
０．２５９を混合し、室温で１５分間攪拌する。

ピリジン０．５ｍ２を加えたのち、エタノールを減圧下
に留去し、得られた結晶に、ピリジン数滴を加えた９９
．５％エタノール５０ＷＬＩを加え再結晶する。１８．
７２９の淡黄色の３−エトキシアンドロスタ一３，５−
ジエン一１７−オンが得られる。

収率８５．２％２００ｍ１の四ツロフラスコを窒素置換
したのち、金属リチウムの小片１．７５９および乾燥エ
ーテル４０ｍｉを加え、−１５℃に冷却する。

一方アセトアルデヒド＝３−ブロモプロピル＝エチル＝
アセタール２１．３５９（０．１０１モル）および乾燥
エーテル２５ｍｊからなる溶液を調製し、これを撹拌し
ながら１時間かけてフラスコ中に滴下する。滴下終了後
１．５時間撹拌を続ける。ついで先に合成した３−エト
キシアンドロスタ一３，５−ジエン一１７−オン２．５
５９（０．００８１モル）を乾燥テトラヒドロフラン３
０ｍ１に溶解し、これを攪拌しながら３０分かけてフラ
スコ中に滴下する。

滴下終了後反応温度を−１５゜Ｃから００Ｃまで上昇さ
せて１，５時間攪拌を続ける。反応液を氷水中に注ぎ、
テトラヒドロフランを加えて有機物を抽出する。

その際、食塩を加えて塩析し抽出効率を高める。分液し
たテトラヒドロフラン層は乾燥後、２５ｍ１まで濃縮す
る。ついで水６０ｍ１１エタノール４０ｍ１および濃塩
酸４Ｗ１１からなる塩酸溶液２５ｍ２を加え室温で２時
間撹拌する。炭酸ソーダを加えて中和後、テトラヒドロ
フランを加えて抽出する。テトラヒドロフラン溶液を濃
縮すると３．５４９の結晶が得られる。この結晶をシリ
カゲルを充填したクロマトグラフイ一にかける。テトラ
ヒドロフラン（６５）−ベンゼン（３５）を溶出剤に用
いて未反応のアンドロスト一４−エン一３，１７−ジオ
ンと１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒ
ドロキシアンドロスト一４−エン一３オンを分離すると
、アンドロスト一４−エン一３，１７−ジオン０．２１
５！９（０．０００８モル）および１７α一（３−ヒド
ロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスト一
４−エン一３−オンが２．８４９得られる。後者をテト
ラヒドロフランから再結晶すると２．２７９（０．００
６５７モル）の精製結晶が得られる。融点１６６．５〜
１６８．０℃ 収率８１（Ｆｆ）実施例 ２２００ｍ１
の四ツロフラスコに金属リチウムの小片０．６０ｇおよ
び乾燥エーテル３５ｍ１を加え、−１５℃に冷却する。

アセトアルデヒド−３−ブロモプロピル＝エチル＝アセ
タール７．０ｇ（０．０３３モル）および乾燥エーテル
１５ｍ１からなる溶液を攪拌しながら滴下する。滴下終
了後１．５時間攪拌する。実施例１で合成した３−エト
キシアンドロスタ一３，５−ジエン一１７−オン２，６
０９（０．００８３モル）をテトラヒドロフラン５０ｍ
１に溶解し、これを撹拌しながらフラスコ中に滴下する
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンの３−
   アセタール、３−ジチオアセタール、３−モノチオアセ
   タール、３−エナミンまたは３−エノールエーテルと下
   記一般式（ I ）▲数式、化学式、表等があります▼（
   I ）（上記式中でＲ＿１は水素原子またはアルキル基
   、Ｒ＿２およびＲ＿３はアルキル基を表わす。 ）で表わされる有機リチウム誘導体を反応させて得られ
   る下記一般式（II）▲数式、化学式、表等があります▼
   （II）（上記式中でＸはアセタール残基、ジチオアセタ
   ール残基、モノチオアセタール残基、エナミン残基、ま
   たはエノールエーテル残基を表わし、Ｒ＿１Ｒ＿２、Ｒ
   ＿３は上記一般式（ I ）中におけると同じ意義を有す
   る。 ）で表わされる１７β−ヒドロキシステロイド誘導体を
   酸性条件下に分解することを特徴とする１７α−（３−
   ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロス
   ト−４−エン−３−オンの製造法。