JPS59137429A - 核ハロゲン化３−フルオロトルエン類とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉの新規な核ハロゲン化３−フルオロトル
エンに関し、そしてその化学的に独創的な製造方法に関
する。これらの新規化合物、特に式■、■、■及びＶの
化合物は、抗細菌剤、特に弐■の１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソキノリンカルボン酸製造の中間体と
して使用される。（ドイツ国特許公開明細書（ＤＥ−Ｏ
５）第３．０３３．１５７号参照） 式中、 Ｅａｌ：同−又は異なり；　Ｃ１、Ｂｒ又す：ＩＩ１．
　　　　　　　　　　　　　Ｉｌｌ■Ｖ 、Ｕ 薬学的に活性な最終生成物を高純度に確保するためには
、これら最終生成物製造のだめの出発化合物それ自体が
、適当な純度範囲にあることが必要である。特に出発物
質が妨げとなる核置換異性体を含んでいないことを確認
する必要がある。さもないと、不純物の除去が困難で、
低収率となシ、化学的精製のだめの手の混んだ操作が必
要になる。

今、３−フルオロトルエンを、最初に芳香族核置換条件
下に、適当当量のノ・ロゲン又はノ・ロゲン化剤と反応
させ、得られた生成物をスルホン化剤と反応させると、
異性体純度の高い式Ｉの化合物が得られることが、発見
された。

驚くべきことに、本方法の選択性は非常に高い。

例えば、３−フルオロトルエンを臭素化し、続いてスル
ホン化すると、望ましい異性体の３−フル、ｔＣ：Ｉ−
４，６−ジブロモトルエンの、望ましく力い異性体の３
−フルオロ−２，６−ジブロモトルエン、又は他の望ま
しくない核異性ジブロモ誘導体に対する比は、ガスクロ
マトグラフィで示されるように、９９０：１よυも太き
い。

適当なハロゲン類又はハロゲン化剤は、全て、この発明
の目的に適した試薬であム例えば実質的に触媒の存在下
に、例えば酢酸、Ｆｅ、又はＦ　ｅ。

Ａｌ、Ｚｎ、Ｓｎ又はｓｂのノ・ロゲン化物、又はヨー
ド又は銀塩の存在下に使用するＣ１２．　Ｂｒ２　＋　
１２１１Ｃｌ　、　ＩＢｒ　、　５０２Ｃ１２，Ｃｌ５
Ｏ，ＩＩ、Ｃｌ５Ｏ３Ｆ　、鉱酸中の臭素が挙げられる
。（例えば、ＴＶｅｙｇａｎｃｌＥｉｌｇｅｔａｇ、　
’Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、ｅｙ；ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｔ
ｅｃｈ−ｎｉｑｗｅ　（有機化学実験技術）　Ｊｏｈａ
ｎｎ　ａｍｂｒｏｓｉｕ。

１３ａｒｔｈ社刊、ＬｔＡｏｐｚｉｇ、　１４６頁参照
）好ましい実施態様は、鉄の削シ屑（１ｒｏｎ　ｔｌｂ
−ｒｎｉｎｇ　）又は鉄塩の存在下に、・・ロゲンで行
なうハロゲン化である。

ハロゲン化は、溶媒を使用するか又は使用し力いで、実
施することができ、溶媒無しの反応は、明らかに直接的
である。反応は、反応性及び触媒の強さによって、０℃
、それより低い温度、室温又は高温で実施することがで
きる。しかし力がら０℃での反応又は、特に室温での反
応が好ましい。

本発明に適当なスルホン化剤としては、反応性が充分で
あわさえすれは、全ての既知のスルホン化剤が挙けられ
る。硫酸、ＳＯ３付加物、発煙硫酸（ｏ　ｌ　ｅｒｂｒ
ｎ、　）又はＳＯ３が特に挙げられ、発煙硫酸が特に好
ましい。（例えば、Ｉｌｌｅｙｇａｎｄ　Ｈｉ１ｇｅｔ
ａｇ著、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ、
ｌ榊ｋｖ、ｎｓｔ　Ｊｏｈａｎｎ８Ａｔｎｂｒｏｓｉｕ
ｓ　Ｂａｒｔｈ社刊６３社員６３０頁以下スルホン化は
、溶媒を使用して、又は使用しないで実施する。溶媒無
しの反応は、明らかに直接的である。反応は、０℃、そ
れよシも低温、室温又は高温で実施され、それはスルホ
ン化剤の反応性で決凍る。しかし、０℃又は室温が好ま
しい。

反応後の処理は、対応する核置換異性体のスルホン酸が
、式Ｉの化合物から分離することができれば何れの方法
も適用できる。

この場合、反応を、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物
溶液又は炭酸塩又は重炭酸を使用して、好まし〈実施す
ることができる。更にスルボン酸を、適当な試薬、例え
ば化合物Ｉが溶解する低沸点炭化水素で析出させる方法
がある。又両者の方法を組合せて行なっても良い。

本発明の化合物は、その側鎖がトリハロゲン化され、次
で部分加水分解によって酸クロリド（１）を与える。後
者は、３−シクロプロピルアミノアクリル酸メチルと、
ヨーロッパ特許（Ｅｕｒｏｐｅαｎｐａｔｅｎｔ　）第
０．００４．２７９号に記載されているように、塩基の
存在で反応させ、アシル中間体を得、これが環化してキ
ノリン誘導体を与える。環化反応混合物に水欠加えると
、キノリンカルボン酸（２）ヲ与える。この生成物にピ
ペラジンを反応させると、所望の抗細菌性を有する化合
物（３）になる。

これら一連の反応は下記のように表わされる。

△ ロトルエン １１０、１重ｆｔ部の３−フルオロトルエン及び２．２
重量部の鉄粉末を０〜５℃に冷却し、７１Ｍ量部の塩素
を、同一温度で約１％時間以内で通す。

塩酸ガスを窒素で置き換え、２重量部の鉄粉末を加え、
更に５２．１容量部の臭素を、５０分間以内に滴下する
。

１５分間攪拌後、１５０容量部のジクロロメタンを加え
、溶液を濾過し、濾過残渣を、７０重量部のジクロロメ
タンで洗浄する。

有機相を、１８０容量部の水、それから１２０容量部の
１０％濃度の水酸化ナトリウム溶液で２回、１５０容量
部の水で２回洗浄し、６０重量部の省、酸ナトリウムで
洗浄し、そして真空下に濃縮する。

ｉｏｏ重量部の発煙硫酸（２０俸濃度）を、残渣（２０
４ｉ量部）に、７−１０℃で滴下し、混合物は室温で１
晩攪拌する。

反応混合物は、２１３重量部の氷と７０重量部の水の氷
水に注ぎ込み、ジクロロメタン（７０容量部で３回）で
抽出し、有機相全体を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７
０容量で２回）で洗浄し、ついで濾過、真空下での濃縮
を行なう。残渣（１５４，３重量部）は、水道アスピレ
ータ−減圧下に蒸留し、１４４．２重量部（沸点：１０
０〜１０３’Ｃ，／２２ｍｂαｒ）の無色油状物番得る
。（収率：６４、５　％　）ガスクロマドゲラフィンに
よる純度は９６．８係である。

ＩＨ−ＮＭ’Ｒ（ＤＭＦ−ｄ７　：　２５０ＭＲｚ。

内部標準としてＤＡｆＦのδ−２，７４使用）：δ２３
０　（Ｓ、３Ｈ）；δ＝７．２８　（ｄ、　Ｊ　９１ｆ
ｚ。

ＩＲ）；δ＝７．５８　（ｃｌ　、　Ｊ”６ＨＺ　、　
ＩＨ）実施例２：３−フルオロ−４，６−ジブロモトル
１ヱ １１０、１　重量部の３−フルオロトルエン及ヒ４重量
部の鉄粉末を、室温で、１０２．４容量部の臭素と７５
分間以内反応させる。発生した臭化水素酸ガスを奇累で
置き換え、１５０容量部のジクロロメタンを加え、混合
物はｌ＝過し、その残渣を１００容量部のジクロロメタ
ンで洗浄する。

後処理は、水（１８０容量部で２回）、１０％濃度水酸
化ナトリウム溶液（１２０容量部で２回）、更に水（１
５０容量部で２回）で洗浄、硫酸ナトリウム（６０重量
部）で乾燥、沢過、そして溶液を濃縮して行なう。残渣
（２５７，８重量部）は、水道アスピレータ−減圧下に
蒸留し、２４１．５重量部の無色油状物質を得る。

１３３．９７［置部の上記蒸留物を、５０重量部の発煙
硫酸と実施例１と同様に反応させる。蒸留後、９４、７
　重量部の３−フルオロ−４，６−ジブロモトルエン（
３−フルオロトルエン基準ｆ収率：６３、７　係）が得
られる。ガスクロマトグラフィによる純度：９９４条。

１Ｈ−ＩＶＭＲ（ＤＭＦ−ｃｌ７　；　２５０ＭＨｚ　
；内部標準としてＤＭＦのδ＝　２．７４使用）：δ二
２−３３　（Ｓ、３Ｈ；δ＝７．３８　（ｄ　、　Ｊ二
９１１　ｚ　。

ＩＢ）；δ＝７．８４　（ｄ　、Ｊ”６Ｈｚ　、１］）
。

１ヨく 反応は実施例２と同様に実施し、ただ臭素化反応からの
残渣を直接発煙硫酸と反応させる。処理後の収率は、理
論量の７６襲で、ガスクロマトグラフィ純度は９９２％
であシ、蒸留後の収率は７１チ、ガスクロマトグラフィ
純度は９９．６％である。

一実施例４　：　３−フルオロ−４，６−ジブロモトル
ー丑ヱ ５０重量部の３−フルオロトルエン及び０．４５重量部
の鉄粉末を、１５〜３０℃で、１４９６重量部の臭素と
反応させる。発生した臭化水素酸ガスを窒素で置き換え
、触媒残渣を炉別し、濾過器は５重量部の塩化メチレン
で洗浄する。かくして得られた溶液を、４９．９重量部
の発煙硫酸（２０チ濃度）と−晩反応させる。処理は、
１０３重量部の氷に入れて攪拌し、５０容量部のジクロ
ロメタンを加え、涙過し、そして有機相を分離する。

水相は、もう−回、３４容量部のジクロロメタンで攪拌
下に抽出し、有機相を分離する。次で有機相全部を蒸留
し、ガスクロマトグラフィ純度９９．５φのフルオロジ
ブロモトルエン９１．５　ｉｔ部ヲ得る。

実ＡＳ例５°３−フルオロ−４，６−ジブロモトルユ去
エイ 反応は、実施例４と同様に行ない、ただシクロヘキサン
を、ジクロロメタンの代ｐに使用する。

蒸留後の収量は９０７重量部、ガスクロマトグラフィ純
度は９９４％である。

実施例６：３−フルオロ−４，６−ジブロモトル□ １葺企 反応は実施例１と同様に行ない、ただ発煙硫酸との反応
を３時間に限った。蒸留後の収量は、９０、９重量部で
、ガスクロマトグラフィ純度は９９．５係でるる。

実施例７：３−フルオロ−４，６−ジブロモトル□玉／ 反応は実施例４と同様に行ない、ただ発煙硫酸２０％濃
度の代シに、６５チ濃度のものを１４重量部使用する。

収量は９０重景部、ガスクロマトグラフィ純度は９９６
ヴである。

実施例８：３−フルオロ−４，６−ジブロモトル玉乙 反応は実施例４と同様に行ない、ただ触媒として、鉄粉
末の代りに塩化第二鉄を使用する。収量は９０市量部、
ガスクロマトグラフィ純度ば９９．５チである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、 Ｅａｌは、同一か又は異なることができ、塩素、臭素又
   はヨードを示す ノ核ハロゲン化３−フルオロトルエン。 ２３−フルオロ−４，６−ジブロモトルエン。 ３３−フルオロ−４，６−ジクロロトルエン。 ４．３−フルオロ−４−ブロモ−６−クロロトルエン。 ５．３−フルオロ−４−クロロ−６−ブロモトルエン。 ６３−フルオロトルエンを、芳香族核置換反応条件下に
   、適尚当量のハロゲン又はハロゲン化剤と、随時触媒の
   存在下に反応させ、得られた生成物をスルホン化剤と反
   応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項におけ
   る一般式Ｉの核ハロゲン化３−フルオロトルエンの製造
   方法。 ７、　ハロゲン化を、鉄の削り屑の存在下に、ハロゲン
   を使用して実施することを特徴とする特許請求の範囲第
   ６項の方法。 ８　スルホン化剤として発煙硫酸を使用することを特徴
   とする特許請求の範囲第６項の方法。