JPH0339498B2 - - Google Patents

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JPH0339498B2
JPH0339498B2 JP63135370A JP13537088A JPH0339498B2 JP H0339498 B2 JPH0339498 B2 JP H0339498B2 JP 63135370 A JP63135370 A JP 63135370A JP 13537088 A JP13537088 A JP 13537088A JP H0339498 B2 JPH0339498 B2 JP H0339498B2
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trifluoroethoxy
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗不整脈剤２，５−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジル
メチル）ベンザミド［フレカイニド
（flecainide）］及びその塩のブロモ−又はヒドロ
キシ−置換ベンゼンからの改良された製造におけ
る中間体化合物２，５−ビス（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）安息香酸の製造方法に関す
る。
抗不整脈性化合物即ちフレカイニド及びその塩
並びにその製造方法は米国特許第3900481号明細
書に記載されている。該化合物の化学構造は下式
の通りである； 本発明方法により製造される合成中間体は、上
記フレカイニド及びその塩を製造するにあたり、
種々の実用上の諸利益例えば出発物質が比較的に
廉価であること、単位操作の実施が容易であるこ
と及び所望製品の収率が比較的に高いことによ
り、上記の従来技術の方法よりも好適な方法を提
供するものである。
詳細には本発明は下記の諸工程を包含する： (a) 第１銅イオン又は第２銅イオンの存在下に、
２，２，２−トリフルオロエタノールを含有す
る強度に極性の溶媒中で、１，４−ジブロモベ
ンゼンとアルカリ金属２，２，２−トリフルオ
ロエトキシドとを接触させて１，４−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼ
ンをつくり、 (b) 該１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）ベンゼンをルイス酸触媒の存在下に
アセチル化剤で処理して２，５−ビス（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフエノ
ンをつくり、 (c) 該２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）アセトフエノンを次亜塩素酸塩と反
応させることによつて２，５−ビス（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成さ
せることを特徴として該２，５−ビス（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を製
造する。
本発明の方法の反応順序を下式に示す： 本法の(a)工程において、１，４−ジブロモベン
ゼン（）と、２，２，２−トリフルオロエトキ
シドイオンとを、強度に極性の混合溶媒中で、こ
の溶液の還流温度未満の温度の下に、第１銅イオ
ン又は第２銅イオンの存在下に反応させることに
より好収率で所望生成物（）をつくる。２，
２，２−トリフルオロエトキシドイオンを得るに
は対応アルコールを強塩例えばカセイソーダ又は
好適には水素化ナトリウムと反応させる。好適な
混合溶媒にはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセタミド及び好適物としてＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの夫々と約10〜50％、好ましく
は約20％の２，２，２−トリフルオロエタノール
との混合物が包括される。第１銅イオンは例えば
ハロゲン化第１銅例えばヨウ化第１銅又は臭化第
１銅によつて供給される。第２銅イオンは例え
ば、臭化第２銅、硫酸第２銅又は酢酸第２銅によ
つて供給される。
工程(b)においては、１，４−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−ベンゼン（）〔この
ものは工程(a)で生成される〕を穏和な条件下にル
イス酸触媒例えば塩化スズ、塩化第２鉄又は好ま
しくは塩化アルミニウムの存在下でアセチル化剤
例えば塩化アセチル又は無水酢酸と反応させるこ
とによつてアセチル化する。このアセチル化を適
宜の不反応溶媒例えばクロル化炭化水素例えばジ
クロロメタン、トリクロロエチレン又は１，２−
ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン及び類似物中で行う。この反応により所
望のアセトフエノン（）が高収率で提供される
ことは予測外のことである。
工程(c)の反応は、アルカリ金属水酸化物又はア
ルカリ土類金属水酸化物（例えばカセイソーダ、
カセイカリ或は水酸化カルシウム）の冷溶液に塩
酸を飽和させてPH７としたもの（対応する次亜塩
素酸塩を形成）に対してアセトフエノン（）を
添加することにより最も便利に遂行される。この
反応は反応混合物を加温することによつて促進さ
れる。所望の２，５−ビス（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）安息香酸（）が著しい高収率
で得られる。
さらに、本発明の方法により得られた２，５−
ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息
香酸（）を用いて、フレカイニド（）を製造
することができる。
その反応順序の一例を下式に示す： 工程(d)において上記の酸を対応するアシルクロ
リドに転化させるがこの転化は適宜の不反応性溶
媒例えばベンゼン又はトルエン或はハロゲン化炭
化水素の存在下又は不在下に無機性塩化物例えば
塩化チオニル、三塩化リン又は五塩化リン（好ま
しくは三塩化リン）と該酸との還流下の反応によ
る。
工程(e)の方法は飽和ジアミン２−（アミノエチ
ル）ピペリジンから直接的に、又は非還元ジアミ
ン２−（アミノエチル）ピリジンから間接的に遂
行され得る。
工程(d)の生成物である酸塩化物（）を出発物
質として最終工程の方法を遂行する際にこの方法
は２−（アミノメチル）ピペリジンから直接的に、
又は２−（アミノメチル）ピリジンから間接的に
も遂行される。酸塩化物〔工程(d)の生成物〕を不
反応性溶媒例えばグリム（glyme）、ベンゼン、
トルエン又はジエチルエーテル（好ましくはグリ
ム）中で加熱して反応させる。或は別法として２
−アミノメチルピペリジンと酸塩化物〔工程(d)の
生成物〕とを不反応性溶媒例えばトルエン又はベ
ンゼンの存在下に反応させることができる。この
混合物を酸受容体（例えばトリエチルアミンの如
き第３級アミン）の存在下で還流温度に加熱す
る。化合物（）と２−（アミノメチ）ピリジン
との反応から得られた付加物を酸化白金又は（好
ましくは）炭素上白金の存在下に接触的に水素化
することにより所望製品（）へ還元する。この
反応に使用される溶媒はメタノール又は低級アル
カン酸例えば（そして好ましくは）氷酢酸であつ
て好適温度範囲は15〜30℃である。酢酸使用の際
に得られる製品はフレカイニドアセテートであ
る。
下記の諸例は本発明の諸方法と該方法における
中間体製品類の製法とを例示するが上記の本発明
の範囲の限定を企図するものではない。
実施例 例 １ 工程(a) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml中の0.20モ
ル（9.6）ｇの50％水素化ナトリウムに対し40ml
の２，２，２−トリフルオロエタノールを加えて
から0.034モル（8.0ｇ）の１，４−ジブロモベン
ゼンと0.006モル（1.0ｇ）のヨウ化第１銅とを加
えた。この混合物をその還流温度に４時間加熱し
てから約25℃にまで冷却して濾過した。残留物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗つた。溶液を
水中へ注ぎ沈殿を濾別した。生成物をジエチルエ
ーテルに溶かして濾過し、濾液を蒸発して生成さ
せた固形残留物をヘキサンで洗つて乾燥した。生
成物は１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）ベンゼン（融点77〜79℃）の7.3ｇ
（80％）である。
使用成分の条件と比率とを変更すると共に溶媒
として臭化第２銅を用いて上記の反応を次のよう
にして再行した：40mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の4.8ｇの水素ナトリウム混合物に対し
20ml（27.4ｇ）の２，２，２−トリフルオロエタ
ノールを加えた。この混合物に0.034モル（8.0
ｇ）の１，４−ジブロモベンゼンと1.0ｇの臭化
第２銅とを加えた。反応混合物を約100℃に２時
間加熱してから氷水で急冷した。塩酸で酸性化し
て濾過すると9.2ｇ（99％）の白色固体の１，４
−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
ベンゼンを生成した。化学構造を赤外線スペクト
ル分析により確認した。
例 ２ 工程(b)： アセチル化剤として無水酢酸使用 ジクロロメタン648ml中の2.43モル（324ｇ）の
塩化アルミニウムの混合物に対し880mlのジクロ
ロメタン中の0.88モル（274ｇ）の１，４−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
と0.97モル（92ml）の無水酢酸との溶液を３時間
以上かけて温度約０℃に保ちながら加えた。次に
反応混合物を還流温度にまで加熱して還流下に５
時間撹拌した。反応の進行状態を薄層クロマトグ
ラフイ使用によつて追跡した。反応混合物を氷浴
及び氷の中に置き10％塩酸を徐々に加えて塩化ア
ルミニウム錯体を分解した。反応混合物の温度を
25℃以上に上昇させないようにした。有機相を分
別し２の10％塩酸で一回洗い、次に２の水で
洗つた。水相を合併し数リツトルのジクロロメタ
ンでこれを抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥してから蒸発して湿潤残留物を得た。こ
の残留物にヘキサンを加えて得られた固体を濾過
により集めヘキサンで洗つた。乾燥すると250ｇ
の淡黄色結晶状の２，５−ビス（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）アセトフエノンが得られ
た。融点84〜86℃、収率90％である。
例 ３ 前掲例２の操作規模の拡大 塩化アルミニウムの4367ｇ（32.76モル）と8.8
のジクロロメタンとの０℃の混合物に対し1.3
のジクロロメタン中の3267ｇの１，４−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
及び1.399Kg（13.7モル）の無水酢酸の溶液を漸
次に加えた。反応温度を５〜10℃に維持しながら
混合物を約16時間撹拌した。次に反応混合物をそ
の還流温度にまで加熱して還流下に４時間保持し
た。次に8.76Kgの10％塩酸を使用して該反応混合
物を酸性化した。この混合物に氷を加えて温度を
20℃以下に保持した。有機層を分別し水層をジク
ロロメタンで数回抽出した。有機層を乾燥してか
ら蒸発して得られた残留物をヘキサンで細砕する
と黄色固体生成物を与えた。この生成物の２回に
わたる収得物の全収量は3.088Kgの２，５−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフ
エノン（融点84〜88℃、収率82％）であつた。
例 ４ 工程(b)： アセチル化剤として塩化アセチル使用 塩化アルミニウムの0.022モル（2.8ｇ）と１，
２−ジクロロエタンの100mlと混合物に対し、
0.020モル（5.6ｇ）の１，４−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）ベンゼンと0.022モル
（1.7ｇ）の塩化アセチルとの１，２−ジクロロメ
タン（20ml）中溶液を25℃で滴下して加えた。４
時間撹拌の後に反応混合物を氷水及び塩酸で洗い
有機層を乾燥した。蒸発して得られた残留物をヘ
キサンから再結すると4.1ｇ（71％）の希黄色針
状の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）アセトフエノン（赤外線スペクトル分析
により確証）を与えた。
例 ５ 工程(c) 水600ml中の7.3モル（292ｇ）のカセイソーダ
溶液に対し氷を加えて全量1.75にした。この溶
液の中へ塩素ガスをリトマスに対し中性となるま
で通入する一方において温度を10℃以下に維持し
た。200mlの水に溶解させた2.19モル（87.6ｇ）
のカセイソーダを加えた。合併した溶液を50℃に
加温し、0.73モル（230ｇ）の２，５−ビス（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフエノン
を徐々に加えた。反応混合物を撹拌しながら発熱
約75℃となり始めるまで加熱し、その後に冷却に
よつて約80℃に保持した。約80〜90℃に約16時間
混合物を撹拌し、その間に薄層クロマトグラフイ
により反応程度を検した。次に250mlの水の中の
75ｇの重亜硫酸ナトリウムの添加により過剰の次
亜塩素酸塩を破壊し混合物を約25℃に冷却し10％
塩酸を用いて注意深く酸性化した。濾過によつて
黄色固体生成物を集め水洗して乾燥した。収率
94.5％で２，５−ビス（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）安息香酸（融点120〜122℃）が得ら
れた。
例 ６（参考例） 工程(d) ベンゼン657ml中の0.688モル（219ｇ）の２，
５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
安息香酸の溶液に対し、1.376M（100ml）の塩化
チオニルを１時間以上かけて約60℃に加熱しなが
ら徐々に加えた。次にこの混合物を約８時間還流
加勢してから蒸発すると所望生成物２，５−ビス
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸
塩化物が残留物として得られた。化学構造を赤外
線スペクトル分析によつて確証した。
例 ７（参考例） 工程(e)： 中間体（）を出発物質として使用する２段反
応の遂行 ２−アミノメチルピリジン0.77モル（83.3ｇ）、
トリエチルアミン0.77モル（106.7ml）及びベン
ゼン300mlから成る混合物に対し472mlのベンゼン
中の0.70モル（236ｇ）の２，５−ビス（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）安息香酸塩化物を１
時間以上かけて添加した。
この反応混合物を25℃で約16時間撹拌し、１時
間還流させ、次に２の水で２回洗浄した。２
をベンゼンで水相を洗い有機相を合併して硫酸マ
グネシウム上で乾燥してから真空下に蒸発した。
ベンゼンとヘキサンとの混合物からの再結は240
ｇ（86％）の灰白色の２，５−ビス（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピリジメチ
ル）ベンザミド（融点100〜102℃）を与えた。
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−Ｎ−（２−ピタジルメチル）ベンザミド
0.33モル（134.7ｇ）、氷酢酸1.347及び炭素上５
％白金13.5ｇの混合物をパル装置中約4.5Kg（約
10ポンド）の水素圧で室温下に還元した。反応は
６〜７時間で完結した。反応混合物を濾過して触
媒をイソプロピルアルコールで洗つた。溶液と洗
液とを蒸発して残留物を得た。この残留物にヘキ
サンを加えて得られた白色固体を集めアセトンと
ヘキサンとの混液から再結した。収率71％で２，
５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドアセ
テート（融点150〜152℃）が得られた。残留液の
濃縮により収率18％で追加の生成物（融点148〜
150℃）が第２収得物として得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の諸工程即ち (a) 第１銅イオン又は第２銅イオンの存在下に、
    ２，２，２−トリフルオロエタノールを含有す
    る強度に極性の溶媒中で、１，４−ジブロモベ
    ンゼンとアルカリ金属２，２，２−トリフルオ
    ロエトキシドとを接触させて１，４−ビス
    （２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼ
    ンをつくり、 (b) 該１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロ
    エトキシ）ベンゼンをルイス酸触媒の存在下に
    アセチル化剤で処理して２，５−ビス（２，
    ２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフエノ
    ンをつくり、 (c) 該２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロ
    エトキシ）アセトフエノンを次亜塩素酸塩と反
    応させることによつて２，５−ビス（２，２，
    ２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成さ
    せることを特徴とする該２，５−ビス（２，
    ２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸の製
    造方法。
JP63135370A 1979-03-19 1988-06-01 ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸の製造方法 Granted JPH01125344A (ja)

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US2133179A 1979-03-19 1979-03-19
US2133279A 1979-03-19 1979-03-19
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JP3467180A Division JPS55143967A (en) 1979-03-19 1980-03-18 Manufacture of 2*55bis*2*2*22trifluoroethoxy** nn*22piperidylmethyl*benzamide

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JPH01125344A JPH01125344A (ja) 1989-05-17
JPH0339498B2 true JPH0339498B2 (ja) 1991-06-14

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63135367A Granted JPH01125341A (ja) 1979-03-19 1988-06-01 ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノン及びその製造方法
JP63135363A Granted JPH01104045A (ja) 1979-03-19 1988-06-01 ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法
JP63135364A Granted JPH01104043A (ja) 1979-03-19 1988-06-01 ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法
JP63135369A Granted JPH01125343A (ja) 1979-03-19 1988-06-01 ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−α，α，α−トリクロロアセトフェノン及びその製造方法
JP63135366A Granted JPH01125339A (ja) 1979-03-19 1988-06-01 １，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの製造方法
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