JPS59148779A - 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は持続的な血圧降下作用及び血管拡張作用を有す
る新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩に
関し、更に詳しくは下肥一般式〔■〕４ ［式中Ｒ’ハメチル基又はシアン基を　Ｒ２は低級アル
キル基を表わし、Ｒはニトロフェニル基、トリフルオロ
メチルフェニル基、ジハロゲノフェニル基又ハ２，１．
３−ベンズオキサジアゾール基を表わし、Ｒ４は低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、スルファモイル基もしく
はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、複
素環基又は低級アルキル基を表わし、Ｒは低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン原子
で置換されていてもよいフェニル基、−一般式−（ＣＨ
２）ｎ−Ｃ００Ｒ７（式中Ｒ７は水素原子又は低級アル
キル基を表わし、ｎは０又は１を表わす。）で示される
基又は低級アルキル基を表わし、Ｒは水素原子又は低級
アルキル基を表わし、Ａは適宜１〜２個の酸素で中断さ
れていてもよい炭素数４〜８個のアルキレン基を表わす
。〕 で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩
に関する。

従来、心臓疾患、脳循環障害、高血圧症等の治療薬とし
て繁用されている１、４−ジヒドロピリジン誘導体とし
ては４−（２−ニトロフェニル）−２，６−シメチルー
１．４−ジヒドロ′ぎリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
メチルエステル（米国特許３．４８５，８４７号〕及び
４−（３−ニトロフェニル）　−２，６−シメチルー１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミン）エチルエステル塩酸塩（特公昭５５−４５，０７
５号；以下ニカルジピンと略す）などが知られている。

しかしながら、これらの化合物を例えば１０μｆｌ／ｋ
ｇ静脈内投与した時の血管拡張作用及び血圧降下作用は
３０〜４０分程度の短時間で消失することが報告されて
いる（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ
　２２巻１号３３頁１９７２年；同２６巻１２号２１７
２頁１９７６年；東邦医学会雑誌２６巻２号４８頁１９
７２年）。従って、これら化合物を高血圧症及び脳循環
障害などの治療薬として用いて長時間に安定した効果を
保つためには投与回数の増加もしくは徐放型製剤の開発
又は他剤との併用などの手段を用いることを必要とする
。

本発明は持続性の血圧降下作用及び脳血管拡張作用など
を有し、従って高血圧症又は脳循環障害などの循環器疾
患の治療薬として有用な前記一般式Ｃ１）で示される１
、４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩の提供を目的
とする。

本発明誘導体（１）は１，４−ジヒドロピリジン環４位
の不斉炭素原子に基づく光学異性体を包含する◎本発明
誘導体〔Ｉ〕の塩としては塩酸塩、硫酸基、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩又はフマ
ル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩な
どの有機酸塩を含む。

前記一般式［１）において「低級アルキル」とは炭素数
１〜４個の直鎖又は分岐状のアルキルを意味し、「低級
アルコキシ」とは炭素数１〜４個の直鎖又は分岐状のア
ルコキシを意味する。

また、当該式ＣＩ）のＲにおいて、ニトロフェニル基又
はトリフルオロメチルフェニル基としては、ニトロ基又
はトリフルオロメチル基が２位又は３位に置換したもの
が適当であシ、ジハロゲノフェニル基としては２．３−
　、２：４−又は３，４−ジクロロフェニル基が適当で
ある。同じ＜　Ｒ４及びＲ５において、低級アルキル基
、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されて
いてもよいフェニル基としては、置換基を有さ々いフェ
ニル基のほかにトリル基、エチルフェニル基、ゾロｌビ
ルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基
、エトキシフェニル基、プロポキシフェニル基、イソプ
ロポキシフェニル基、ブトキシフェニル基、クロロフェ
ニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基又はヨ
ードフェニル基などが適当である・またＲにおける複素
環基としてはピリジル誠、ヒリミジル基又は１〜２個の
メチル基、エチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基で
置換されたこれらの基が適当である。更に当該式ＣＩ〕
のＡにおいて、適宜１〜２の酸素で中断されていてもよ
い炭素数４〜８のアルキレン基としては、テトラメチレ
ン基、ペンタメチレン基、ヘプタメチレン基、ヘプタメ
チレン基又はオクタメチレン基のような直鎖状のアルキ
レン基のほかに、３−オキサペンタン−１，５−ジイル
基、３−オキサヘキサン−１，６−ジイル基、３−オキ
サヘイタン−１，フージイル基、５−オキサノナン−１
，９−ジイル基、３．６−ジオキサオクタン−１，８−
ジイル基などが適当である。

本発明誘導体〔Ｉ〕の具体的な製造法を以下に説明する
。

〔製造法Ａ〕

本発明誘導体〔■〕は下記一般式［Ｉ［）（式中Ｒ１，
Ｒ２＃Ｒ３及びＡは前記と同意義を表わし、Ｒ８はメシ
ルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トシルオキ
シ基、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表わす。〕 で示されるジヒドロピリジン誘導体１．０モルと下記一
般式（ＩＩＩ） ４ ６　　Ｒ５ （式中Ｒ’　ｌ　Ｒ５及びＲ６は前記と同意義。）で示
されるピラゾロン誘導体１．０〜６．０モル、好適には
１．０〜２．０モルとをアニオン化試薬及び必要に応じ
てアルカリ金属ヨウ化物の存在化に反応溶媒中、反応温
度０〜１８０℃、好適には１５〜１２０℃で反応させる
ことにより製造することができる。この反応はぎラゾロ
ン誘導体Ｕ）とアニオン化試薬とを予め反応させ、得ら
れる反応混合物にジヒドロピリジン誘導体［１１）を、
更に必要に応じてアルカリ金属ヨウ化物を添加すると有
利に進行する。

アニオン化試薬としては金属ナトリウムもしくは金属カ
リウム等のアルカリ金属、金属カルシウムもしくは金属
マグネシウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリウム
もしくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水
酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等の
炭酸塩又はメタノール、エタノール、グロノ母ノールモ
ジくはブタノール等のナトリウムもしくはカリウムアル
コキシド等が適当である。アニオン化試薬としてアルカ
リ金属水酸化物又はアルコキシドを使用する場合には、
反応過程でそれぞれ生成する水又はアルコールを可及的
に除去するのが望ましい。

アニオン化試薬の使用量は１．０〜６．０モル、好適Ｋ
ｔｄ１．Ｏ〜２．０モルとし、且つこの範囲内において
必ずピラゾロン誘導体［１［１）の使用モル量以下とす
るのが適当である。アルカリ金属ヨウ化物としてはヨウ
化カリウム又はヨウ化ナトリウム等が適当である。

反応溶媒としてはジメチルモル央キシド、’　Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、ピリジン、ジオキサン、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、Ｎ−メチルモルホリンもしくは１．２−ジメトキシ
エタン等又はこれらの二種以上からなる混合溶媒が適当
である。

〔製造法Ｂ〕

また、本発明誘導体（１〕は下記一般式〔■〕（以下余
白） （式中Ｒ１＊　Ｒ２及びＲ３は前記と同意義を表わし、
Ｍはナトリウム金属、カリウム金属又はリチウム金属を
表わす。） で示されるジヒドロピリジンモノカルピン酸塩１．０モ
ルと下記一般式〔ｖ〕 ４ （式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＡは前記と同意義。

ン で示される置換ピラゾリルオキシ誘導体０．５〜５、０
モルとを反応溶媒の存在下又は非存在下に反応温度１Ｏ
−１ｊＯ℃で反応させても製造することができる。

反応溶媒としては１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン
、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、−、キサメチルリン酸トリアミド
、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン
もしくはＮ−メチルピペリジン等又はこれらの二種以上
からなる混合溶媒が適当である。

〔製造法人における主な原料化合物の製造法〕前記一般
式〔■〕で示されるジヒドロピリジン誘導体は下記一般
式［ＶＩ） （式中Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＡは前記と同意義。）で示される
化合物をハロダン化剤を用いてハロゲン化するか又は塩
基の存在下にスルホン酸エステル化剤を用いてエステル
化することによシ製造することができる。ハロダン化剤
としてはチオニルクロライド又はチオニルブロマイドな
どが、スルホン酸エステル化剤としてはメシルクロライ
ド、ベンゼンスルホニルクロライド又はトシルクロライ
ドなどが適当である。

そのほかにこのジヒドロピリジン誘導体〔■〕は前記一
般式ＣＩＶ〕で示されるジヒドロビリノ・ンモノカルは
ン酸塩と下記一般式〔■〕 Ｒ−Ａ−Ｒ８［■〕 Ｃ式中Ｒ及びＡは前記と同意義。） で示される化合物とを反応溶媒の存在下又は非存在下に
反応温度１０〜１５０℃で反応させても製造することが
できる。反応溶媒としては本発明誘導体ＣＩ）の製造法
Ｂで説明した溶媒が適当である。

次に本発明誘導体〔■〕の代表的化合物の薬理学的活性
試験について説明する。

〔血圧降下作用、血管拡張作用及び心拍数の測定〕（試
験方法） 体重８〜１２ｋｌ？の雑箋犬をベントパルビタールナト
リウム３０　ｍ？Ａ９　　によ）麻酔した後、右大腿静
脈内に被検化合物を投与した。各化合物はポリエチレン
グリコール４００に溶解して使用した。血管拡張作用は
右椎骨動脈及び左大腿動脈における血流量増加測定によ
った。血圧は大腿動脈血圧を観血的に圧トランスジ＝−
サーＭＰＵ　−０，５ｐ、　（日本光電製）によシ、心
拍数は血圧脈波を心拍数計ＡＴ−６００Ｇ　（日本光電
製〕によシそれぞれ測定した。

血流量は右椎骨動脈および左大腿動脈を各々露出し、内
径２〜３　ｘｍの電磁血流計ゾローブを装着して非観血
的に電磁血流計ｈｇｖ−ｘ２ｏｏ　（日本光電製って測
定し、ペン書きオッシログラフＷＩ−６８１Ｇ　（日本
光電製ンで記録した。

（結果〕 結果は第１表及び第２表に示す通シであった。

第１表において血圧降下作用は各化合物投与前の平均血
圧に対する投与後の平均血圧の降下度で、心拍数は各化
合物の投与前後における心拍数の増減数（１分あたシ）
を投与前における心拍数（１分あたシ）の百分率でそれ
ぞれ表示した。また第２表において血管拡張作用は各化
合物投与後の椎骨動脈血流量及び大腿動脈血流量の増加
量をそれぞれ投与前の血流量に対する百分率で表示した
。

また雨衣において作用持続時間は作用発現時から消滅時
までの時間を分単位で表示した。瀝お雨衣には本発明者
らが追試験したニカル・クビンのこれらの作用を比較の
ために併記した。

雨衣における化合物の表示欄において化合物１とは後述
の実施例１で説明される最終化合物を、化合物２とは同
じ〈実施例２で説明される最終化合物を意味し、以下化
合物４１まで同様にして表示しだ。

（以下余白） 第１表及び第２表から明らかなように本発明誘導体（Ｉ
）は顕著な血圧降下作用及び血管拡張作用を有しミ　し
かもこれらの作用の持続時間が長いことが認められる。

従って本発明化合物は高血圧症又は循環器疾患の治療薬
として有用である。

本発明を実施例及び参考例をもって更に説明する。

実施例　１　（前記の製造法人による製造例）１−フェ
ニル−３−メチル−５−ピラゾロン１９、１１１Ｃ０，
１１モル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ＴＬ
ｌに懸濁し、水冷下に水素化ナトリウム２．４．Ｆ（０
，１０モル）を加えて攪拌した。水素の発生が終了した
後、この反応液に２．６−シメチルー５−メトキシカル
ブニル−４−（３−二トロフェニル）　−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸　（６−）シルオキシへ
キシルンエステル５８．７　＃　（０，１０モル）を添
加し６０℃で１０時間楚：拌した。得られた反応混合物
を酢酸エチル５００Ｍで希釈し、酢酸エチル層を飽和食
塩水５００ｍＡ’で３回洗浄し、ついで無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。この酢酸エチル溶液を濃縮して得られ
た油状残渣をベンゼン−酢酸エチル混合液（容量比６：
１〕を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、目的物を含む溶出部を減圧濃縮したところ上
述の構造式で示される２、６−シメチルー５−メトキシ
カルブニル−４−（３−ニトロフェニル）　−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸　［６−（１−フェ
ニル−３−メチル−５−ピラゾリルオキシ）へキシル〕
エステル３３．７１１　（収率５５．７　％　）を黄色
油状物として得た。

元素分析値（Ｃ３□”５６Ｎ４０７として〕；理論値（
イ）：Ｃ，６５，２９Ｈ，６，１６Ｎ、９．５２実測値
（イ）：　　　６５．１３　　　６．３７　　　９．６
０Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　ｃｎＬ−１： ３４６０．１６９５．１５２０．１３４５ＮＭＲＣｃＤ
ｃｔ３）δ； １．１７〜１．９３（８Ｈ，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｓ
）、２．２７（６Ｈ。

ｓ’）、３．５５（３Ｈ，ｓ、）、３．９３（４Ｈ，ｔ
）　、４．９６（ＬＨ，ｓ）。

５．３３（ＩＨ２ｓ）、６．０５（ＩＨ，ｓン、６．９
６〜８．００（９Ｈ，ｍ） 実施例　２　（前記の製造法Ｂによる製造例〕゛６６−
ジアツー２−メチル−エトキシカルビニル−４−（３−
ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロビリジン−５−
カルデン酸のモノナトリウム塩５０．３．９　（０，１
１モル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００−に溶
解し、これに１−フェニル−３−メチル−５−（６−）
シルオキシヘキシルオキシ）ピラゾール４２．８．９　
（０，１０モル）を加え６０℃で１０時間攪拌した。こ
の反応混合物を酢酸エチル３００ｍ１で希釈し、ついで
飽和食塩水４００ｒｎｌで３回洗浄した後、無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥し、つ１いて減圧濃縮した。得られ
た油状残渣をベンゼン−酢酸エチル混合液（容量比６：
１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、目的物を含む溶出部を減圧濃縮したところ上
述の構造式で示される６−ジアツー２−メチル−３−エ
トキシカルどニル−４−（３−ニトロフェニル）　−１
，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸　（ｓ−（１
−フェニル−３−メチル−５−ピラゾリルオキシ）ヘキ
シル〕エステルの黄色油状物３９．５．９　（収率６４
．４チ）を得た。

元素分析値（Ｃ３３Ｈ６５Ｎ５０７として）；理論値（
イ）：　　Ｃ，６４，５９Ｈ，５，７５Ｎ、１１．４１
実測値’（＠：　　　　６４．８３　　　５．９２　　
　１１．２１１　ＲＣｃＨｃｔ、ンｃｒｒＬ−’： ３４４０．１７０５．１５２０．１３４０ＮＭＲ（Ｃ′
ＤＣ６３）δ； １．ＯＯ〜２．０Ｏ（１１Ｈ，ｍ）、２．２６（６Ｈ，
ｓ）、３．７０〜４．３０（６Ｈ，ｍ）、５．１６（Ｉ
Ｈ，ｓ）、５．４８（ＩＨ，ａ）。

７．１０〜８．２０　（１０Ｈ、ｍ　）実施例　３　（
塩の製造例） １−フェニル−３，４−ツメチル−５−ピラゾロン２０
．７　、Ｐ　（０，１１モルノをＮ、Ｎ−ジメチルポル
ムアミド１００ｍ１Ｋ懸濁し、これに水素化ナトリウム
２．４．９　（０，１０モルノを加えて攪拌した。水素
の発生が終了した後、この反応液に２，６−シメチルー
５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）
　−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン［（６−
メシルオキシへキシル〕エステル５１．１．９　（０，
１０モルノを加え６０℃で７時間撹拌した。次にこの反
応混合物を室温に冷却し酢酸エチル３００ｍ１で希釈し
、この希釈液を飽和食塩水３００−で３回洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついでこれを減圧濃縮し
た。得られた褐色油状の残渣をベンゼン−酢酸エチル混
合液（容量比６：１）を溶出液とするシリカダルカラム
クロマトグラフィーに付し、目的物を含む溶出部を減圧
濃縮したところ黄色油状物を得た。この油状物をクロロ
ホルム２００ｄに溶解し、これに乾燥塩化水素ガスを過
剰量吹き込んたのち減圧乾固したところ上述の構造式で
示される２、６−シメチルー５−メトキシカルがニル−
４−（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸　（６−（１−フェニル−３，４
−ジメチル−５−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステ
ルの塩酸塩４２．７．９　（収率６６８％）を黄色粉末
として得た。

元素分析値（Ｃ，Ｈ３，ＣＡＮ４０．として）：理論値
（４）：　　Ｃ，６２，０１Ｈ，６，１５Ｎ、８．７７
実測値（４）：　　　　６２．３０　　　６，２３　　
　８．５４ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｒｒＬ’−１： ２５５０〜２１００，１６９５，１５２２，１３４３Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ２３＋Ｄ２０）δ； １．００〜１．９０（８Ｈ，ｍ）、２．０６（３Ｈ，ｓ
）、２．３４（６Ｈ−ｎ）、２．３９（３Ｈ１ｓ）ｔ３
．６０（３Ｈ１ｓ）、３．９８（２Ｈ，ｔ）、’４．０
７（２Ｈ，ｔ）、５．０８（ＩＨ，ｓ）、７．１０〜８
．１６（ＩＯＨ，ｍ） 実施例　４〜５５ 適宜、相応する原料化合物及び反応溶媒等を変更した以
外は上述実施例１〜３で説明したいずれかの製造例とほ
ぼ同様にして以下の第３表に示す、各化合物を製造した
。同表の元素分析値及び融点の欄において融点の記載の
ないものは油状物として得られたことを意味し、その油
状物の色は無色ないし黄色であった。また製造方法の欄
においてｒＡＪとは実施例１とほぼ同様にして、「Ｂ」
とは実施例２とほぼ同様にして、また「塩」とは実施例
３とほぼ同様にして製造したことを意味する。各化合物
の収率は５．０〜８３．７％の範囲内であったが、大部
分は６０．０１前後であった。

実施例　５６ 実施例１で製造した化合物１の３．０＃を無水エーテル
２０ｍ１に溶解し、これに過剰量の乾燥塩化水素ガスを
通じ、析出した結晶を戸数しアセトン−ヘキサン混合液
で再結晶したところ２．６−ジメｆｋ−５−’ト＃ジカ
ルボニルー４−（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボンｒＲ［６−（１−７エニ
ルー３−メチル−５−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エ
ステルの塚酸塩２．１／（収率６６．０％）を黄色結晶
として得た。

ｍｐ　１４４〜１４７℃ 元素分析値（Ｃ３□Ｈ５７ＣｔＮ４ｏ７としテ）：理論
値（至）：　　Ｃ，６１，４８Ｈ，５，９７Ｎ、８．９
６実測値（イ）：　　　　６１．３５　　　５．９９　
　　８．７９参考例　ｌ　（原料化合物の製造例） （ａ）　　６−シエトキシメチルー２−メチル−５−メ
トキシカルボニル−４−、（３−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３−カルボンＭ　　（６−ヒ
ドロキシ５キシル９エステルの製造；４．４−ジェトキ
シアセト酢酸メチルエステル（ｂｐ　７ｍｉＨｇ　１０
３℃）５０９をメメノール３００ｄに溶解し、水冷下と
の溶液に過剰量のアンモニアガスを２時間かけて吹き込
んだのち室温で一夜放置し、ついで減圧濃縮したところ
４，４−ジェトキシ−３−アミノクロトン酸メチルエス
テルの油状物を得た。この油状物と２−（３−二）ロペ
ンジリデン）−アセト酢酸　（６−ヒドロキシヘキシル
）ｘｙ、チル８４．９とを混合し、１３０℃で１０時間
攪拌した。この反応混合物をベンゼン−酢酸エチル混合
液（容量比３：１〕を溶出液とするシリカダルカラムク
ロマトグラフィーに付し、目的物を含む溶出部を減圧濃
縮したところ上述の表題化合物８５９を淡黄色油状物と
して得た。

ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）δ；１．００−２．
００（８Ｈ，ｍ）　、　１．１５（６Ｈ，ｔ　）　、　
２．３７（３Ｈ。

ｓ　）　、　３．６３（３Ｈ，ｓ　）　、　３．１７〜
３．９８（６Ｈ，ｍ）−４，０２（２Ｈ，ｔ）、５．０
７（ＩＨ，ｓ）、６．１７（ＩＨ，ｓ）、７．３０〜８
．２０（４Ｈ，ｍ） ４．４−ジェトキシアセト酢酸メチルエステルの代ワシ
に４．４−ジメトキシアセト酢酸エチルエステル（ｂｐ
　１３ｍｉＨｇ　１０８〜１１３℃〕を用いた以外は上
述とほぼ同様にして６−シメトキシメチルー２−メチル
−５’−−ｒ−）＃シカルがニル−４−（３−二トロフ
ェニル）　−１，４！−ジヒドロヒリジンー３−カルボ
ン？　　（６−ヒドロキシへキシル）エステルを淡黄色
油状物として得た＠ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　＋　Ｄ２０）δ；１．２３（３Ｈ
，ｔ）　、　１．００〜１．９５（８Ｈ，ｍ、）　、　
２．３７（３Ｈ。

ｓ）、３゜４０（３）ｆ、　Ｊ、３．４５（３Ｈ，ｓ）
、　３．３０〜３．７０（２Ｈ，ｍ）　、　３．９８（
２Ｈ，ｔ）　、　５．０７（’ＩＨ，ｓ　）　、　５．
９０（ＩＨ，ｓ　）　、　６．８３（ＩＨ，ｂｒｏａｄ
）、　７．００〜８．００（４Ｈ，ｍ） （ｂ）　　６−ホルミル−２−メチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニルノー１，４−ジヒ
ドロビリジン−３−カルボン酸　（６−ヒドロキシへキ
シル２エステルの製造： ６−ジェトキシメチル−２−メチル−５−エトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸　（６−ヒＰロキシヘキシ
ル）エステル８０９にアセトン３００ゴ及び６規定塩酸
４０ｍ１を加え３０℃で３時間攪拌し、ついでこれを重
曹水で中和したところ油状物が析出した。この油状物を
酢酸エチルを用いて抽出し、この抽出液を無水硫酸す）
　ｌラムで乾燥また後、減圧濃縮し上述の表題化合物６
８．９を黄色油状物として得た。

６−シメトキシメチルー２−メチル−５−エトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル９−１．４−　ジヒ
ドロぎリジン−３−カルボンｉ　　（６−ヒドロキシへ
キシル２エステルを用いた以外は上述とほぼ同様にして
６−ホルミル−２−メチル−５−エトキシカル？ニルー
４−Ｃ３−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボンｒＲ（６−ヒドロキシへキシル２エ
ステルを黄色油状物として得た。

（ｃ）６−ジアツー２−メチル−５−メトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルがン酸　（６−アセトキシヘキシル
）エステルｏａｔ造： 酢酸１００　ｍｌニヒドロキシルアミン塩酸塩１０．５
１及び酢酸ナトＩＪウム１３，９を加え、３０分間攪拌
し、これに６−ホルミル−２−メチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニルクー１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸（６−ヒドロキシヘキシ
ル）エステル６７　ｇ　ヲ添７ＪＩ］　して４０℃で３
時間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、これに無
水酢酸１５０ｍ１を加えて４時間加熱還流した。この反
応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸゛エチルに
溶解し、重曹水を加えて中和し、酢酸エチル層を乾燥後
に濃縮して褐色油状物を得た。この油状物をベンゼン酢
酸エチル混合液（容量比６：１）を溶出液とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的物を含む溶
出部を減圧濃縮した。得られた油状の残渣に少量のベン
ゼンを添加し、析出した上述の表題化合物の結晶を済取
した。この結晶の融点は１１４〜１１６℃で収量は５４
，９であった。

６−ホルミル−２−メチル−５−エトキシカルボニル−
４−（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸　〔６−ヒドロキシヘキシル）エ
ステルを用いた以外は上述とほぼ同様にして６−ジアツ
ー２−メチル−５−エトキシカルボニル−４−（３−ニ
トロフェニル〕−１，４−ジヒドロビリジン−３−カル
？ン酸　（６−アセドキシヘキシルクエステルの結晶を
得り。

（ｄ）　　６−ジアツー２−メチル−５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸　（６−ヒドロキシへキ
シルクエステルの製造： メタノール４００Ｍに６−ジアツー２−メチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）　−１
，４−ジヒド、ロビリジン、−３−カルがン［（６−ア
セトキシヘキシル）エステル４８Ｉ及び′２規定水酸化
ナトリウム水溶液６０ｍを加え１時間攪拌した。この溶
液を希塩酸で中和し、ついで溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣を酢酸エチル３００　ｍｌに溶解し、該溶液を
１００−の水で２回洗浄し、乾燥後濃縮して上述の表題
化合物４３ｇを黄色油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３＋　Ｄ２０）δ； １．００〜２．００（８Ｈ＊ｍ）、２．３８（６Ｈ，ｓ
）、３．５５（２Ｈ，ｔ　）’＋　３．７０（３Ｈ，ｓ
　）　、　３．９８（２Ｈ，ｔ　）　、　５．１１（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．０３〜８．００（５Ｈ−ｍ）６−ジアツ
ー２−メチル−５−エトキシカルボニル−４−（３−ニ
トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸　（６−アセトキシへキシルンエステルからは
上述とほぼ同様にして６−ジアツー２−メチル−５−エ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）　−１
，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸　（６−ヒド
ロキシへキシル）エステルヲ得り。

（ｅ）　　６−ジアツー２−メチル−５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）、−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸　（６−トジルオキシヘ
キシル〕エステルの製造： ６−シアノー２−メチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸　（６−ヒドロキシへキシル〕エス
テル４ｏＩＩ及びトシルクロライド３４ｇをクロロホル
ム３００属に溶解し、これにピリジン４０ｕｌを水冷下
に滴下し３０分間攪拌した。得られた反応液に氷水２０
０ｍ７を加え３時間攪拌した後、クロロホルム層を水洗
し、更に希硫酸及び重曹水で２回ずつ洗浄した。このク
ロロホルム溶液を乾燥、濃縮して黄色油状物を得た。

この油状物に少量のエタノールを加え一夜放置したとこ
ろ黄色結晶の上述表題化合物が析出した。

この結晶を戸数したところ収量は５１Ｊ？であった。

ｍｐ　７４〜７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　； １．００〜２．００（８Ｈ８ｍ）　、２．４３（６Ｈ，
ｓ　）−３，８０（３Ｈ２ｓ　）　。

４．０２（４Ｈ，ｔ）　、　５．２０（ＬＨ，ｓ　）　
、　７．００〜８．２０（９Ｈ，ｍ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）
ｃｍ　　。

２２２５．１７１０，１６８５，１５２０，１３４５゜
２１０ 上述とほぼ同様にして６−ジアツー２−メチル−５−エ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）　−１
，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸　（６−ヒド
ロキシへキシルクエステルカラ６−ジアツー２−メチル
−５−エトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−シヒ）’コピリジン−３−カルボン酸　（
６−）シルオキシへキシルクエステルの黄色結晶を得た
。

ＮＭＲ（、ＣＤＣ１３）δ； １．００〜２．００（ＩＩＨ１ｍ’）、２．３９（６Ｈ
＋　ｓ）、　３．７３〜４．２７（６Ｈ，ｍ）　、　５
．１２（ＩＨ，ｓ　）　、　６．８０〜８．０６（９Ｈ
，ｍ） 参考例　２　（原料化合物の製造例〕 ６−ジアツー２−メチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸（ｍｐ２０７℃分解）２０．９をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍ１に懸濁し、これ
に水素化ナトリウム１．４９を水冷下に添加し水素の発
生が終了するまで（が拌したところ６−ジアツー２−メ
チル−５−メトキシカルボ＝ルー４−（３−ニトロフェ
ニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
のモノナトリウム塩が生成した。生成した該モノナ）　
ＩＪウム塩を反応液から取シ出すことなくこれに１，６
−ジトシルオキシヘキサン６８！！を加え５０℃で１０
時間攪拌した。この反応混合液を氷冷し、酢酸エチル５
００ｄで希釈し、飽和食塩水５００７ｍで３回洗浄した
。この酢酸エチル層を乾燥しついで濃縮して得られた油
状物を、ベンザ・ツー酢酸エチル混合液（容量比６：１
）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、目的物を含む溶出部を減圧濃縮して、６−ジア
ツー２−メチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−
ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸　（６−１シルオキシへキシルクエステルの
黄色結晶１８Ｉを得た。融点は７４〜７５℃であった。

上述とほぼ同様にして６−ジアツー２−メチル−５−エ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）　−１
，４−ジヒドロピリジン−３−カルがン酸（ｍｐ１６７
℃分解〕から６−シアツー２−メチル−５−エトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸　（６−）シルオキシ
ヘキシル）エステルも黄色結晶として得た。ここで得ら
れた各結晶の闘及びＩＲは参考例１の（、）の項で記載
したものと一致した。

特許出願人　東京田辺製薬株式会社 代理人久高将信（外−名） 第１頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０１／１４ １１１００ ３１１００ ２３９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１３／１４ １１１００ ３１１００ ２７１１００　） ・９発　明　者　土屋眞治 埼玉県北葛飾郡鷲宮町大字中妻 ６１４−４ ０発　明　者　平塚幸蔵 埼玉県入間郡鶴ケ島町大字大田 ケ谷１１５５番地５ ９発　明　者　土屋享 田無市谷戸町２丁目９番４−４０ ３号 手　続　補　正　書（方式） 昭和５８年　６　月３０日 特許庁長官　若　杉　和　夫　　　殿 １、事件の表示 特　願　　昭５８−　１９，５８５号 ２発明の名称 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体３、補正をする
者 事件との関係　特許出願人 東京田辺裏薬株式会社 ４、代理人 ５補正命令の日付　昭和５８年５月３１日（発送）６、
補正の対象　願書及び明細書全文

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中Ｒはメチル基又はシアン基を　Ｒ２は低級アルキ
   ル基を表わし、Ｒはニトロフェニル基、トリフルオロメ
   チルフェニル基、ノハログノフェニ／Ｌ’基又Ｕ　２，
   １．３・−ベンズオキサジアゾール基を表わし、Ｒは低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、スルファモイル基も
   しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
   、複素環基又は低級アルキル基を表わし、Ｒは低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン
   原子で置換されていてもよいフェニル基、一般式−（Ｃ
   Ｈ２）ｎ−ＣＯＯＲ’　（式中Ｒ７は水素原子又は低級
   アルキル基を表わし、ｎけＯ又は１を表わす。）で示さ
   れる基又は低級アルキル基を表わし、Ｒは水素原子１又
   は低級アルキル基を表わし、Ａは適宜１〜２個の酸素で
   中断されていてもよい炭素数４〜８個のアルキレン基を
   表わす。〕で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体
   及びその塩。