JPH0681750B2 - ベンゾピラン誘導体 - Google Patents
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- JPH0681750B2 JPH0681750B2 JP62139250A JP13925087A JPH0681750B2 JP H0681750 B2 JPH0681750 B2 JP H0681750B2 JP 62139250 A JP62139250 A JP 62139250A JP 13925087 A JP13925087 A JP 13925087A JP H0681750 B2 JPH0681750 B2 JP H0681750B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、R1及びR2は同じ又は異なって水素原子、低級ア
ルキル基、１個以上の置換基を有してもよい環状アルキ
ル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、１個以上
の置換基を有してもよい環状アミノ基、１個以上の置換
基を有してもよいアリール基又は１個以上の置換基を有
してもよいアルアルキル基を、Y1及びY2は同じ又は異な
って水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子又はトリ
ハロゲノメチル基を、Ｚはカルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、テトラゾリル基、水酸基又は-CONR3
R4（R3及びR4は各々水素原子又は低級アルキル基を意味
する。）を、ｎは１〜６の整数を、…は単結合又は二重
結合を意味する。但し、Y1、Y2が同時に、水素原子であ
る場合を除く。］で表わされる新規化合物及びその塩に
関する。
ルキル基、１個以上の置換基を有してもよい環状アルキ
ル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、１個以上
の置換基を有してもよい環状アミノ基、１個以上の置換
基を有してもよいアリール基又は１個以上の置換基を有
してもよいアルアルキル基を、Y1及びY2は同じ又は異な
って水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子又はトリ
ハロゲノメチル基を、Ｚはカルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、テトラゾリル基、水酸基又は-CONR3
R4（R3及びR4は各々水素原子又は低級アルキル基を意味
する。）を、ｎは１〜６の整数を、…は単結合又は二重
結合を意味する。但し、Y1、Y2が同時に、水素原子であ
る場合を除く。］で表わされる新規化合物及びその塩に
関する。
〈産業上の利用分野〉 本発明の化合物は尿酸排泄作用、利尿作用及び降圧作用
を有し、医薬として有用である。
を有し、医薬として有用である。
〈従来の技術〉 利尿作用及び尿酸排泄作用を示す化合物としてはチエニ
ル酸（米国特許第3758506号））、イングクリン酸（ジ
ャーナル・オブ・メディシナルケミストリー、21、437
〜442、（1978））特開昭60-500573、米国特許第440166
9号及び特開昭59-73579号公報に開示された化合物が知
られている。しかしながら、これらの化合物は尿酸排泄
作用、利尿作用及び降圧作用において満足できるもので
はない。
ル酸（米国特許第3758506号））、イングクリン酸（ジ
ャーナル・オブ・メディシナルケミストリー、21、437
〜442、（1978））特開昭60-500573、米国特許第440166
9号及び特開昭59-73579号公報に開示された化合物が知
られている。しかしながら、これらの化合物は尿酸排泄
作用、利尿作用及び降圧作用において満足できるもので
はない。
又、利尿及び塩類排泄作用を有するベンゾピラン誘導体
としてはArzneim.-Forsch.，30,2126（1980）に報告さ
れているものが知られているが、本化合物は尿酸排泄作
用を示さない。
としてはArzneim.-Forsch.，30,2126（1980）に報告さ
れているものが知られているが、本化合物は尿酸排泄作
用を示さない。
〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、本発明を完成した。
果、本発明を完成した。
〈発明の構成〉 本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。
式（Ｉ）において、低級アルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソプ
チル、第三級ブチル等の炭素数１〜６のアルキル基をあ
げることができる。環状アルキル基としてはシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル等があげられる。該環状アルキル基が有してもよい置
換基としては低級アルキル基等をあげることができる。
ジ低級アルキルアミノ基の二つのアルキル基は同じ又は
異なっていてもよい。環状アミノ基としては１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モ
ルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ホモピペラジ
ニル等があげられる。該環状アミノ基が有してもよい置
換基としては低級アルキル基等をあげることができる。
アリール基としてはフェニル、ナフチル、ビフェニル等
があげられる。該アリール基が有してもよい置換基とし
ては水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基等をあげることができる。アルアルキル基とし
てはベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフ
チルエチル、ビフェニルメチル、フェニルプロピル等が
あげられる。該アルアルキル基が有してもよい置換基と
しては水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基等をあげることができ、これらの置換基はア
ルアルキル基のアリール部分又はアルキレン部分に置換
してもよい。前記環状アルキル基、環状アミノ基、アリ
ール基又はアルアルキル基が二個以上の置換基を有する
場合には、これらの置換基は同じ又は異なっていてもよ
い。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素があげられる。
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソプ
チル、第三級ブチル等の炭素数１〜６のアルキル基をあ
げることができる。環状アルキル基としてはシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル等があげられる。該環状アルキル基が有してもよい置
換基としては低級アルキル基等をあげることができる。
ジ低級アルキルアミノ基の二つのアルキル基は同じ又は
異なっていてもよい。環状アミノ基としては１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モ
ルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ホモピペラジ
ニル等があげられる。該環状アミノ基が有してもよい置
換基としては低級アルキル基等をあげることができる。
アリール基としてはフェニル、ナフチル、ビフェニル等
があげられる。該アリール基が有してもよい置換基とし
ては水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基等をあげることができる。アルアルキル基とし
てはベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフ
チルエチル、ビフェニルメチル、フェニルプロピル等が
あげられる。該アルアルキル基が有してもよい置換基と
しては水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基等をあげることができ、これらの置換基はア
ルアルキル基のアリール部分又はアルキレン部分に置換
してもよい。前記環状アルキル基、環状アミノ基、アリ
ール基又はアルアルキル基が二個以上の置換基を有する
場合には、これらの置換基は同じ又は異なっていてもよ
い。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素があげられる。
式（Ｉ）の化合物の塩としては、Ｚがカルボキシル基又
はテトラゾリル基である場合には、そのナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩及び、アンモニウム塩、
Ｎ−メチルグルカミン塩、エタノールアミン塩等のアミ
ン塩並びにR1又はR2がモノもしくはジ低級アルキルアミ
ノ基又は環状アミノ基である場合にはその塩酸、硫酸等
の無機酸及び有機酸との酸付加塩があげられる。
はテトラゾリル基である場合には、そのナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩及び、アンモニウム塩、
Ｎ−メチルグルカミン塩、エタノールアミン塩等のアミ
ン塩並びにR1又はR2がモノもしくはジ低級アルキルアミ
ノ基又は環状アミノ基である場合にはその塩酸、硫酸等
の無機酸及び有機酸との酸付加塩があげられる。
次に本発明化合物の製造法を説明する。
即ち、式（II）の化合物をジメチルホルムアミド又は、
アセトン等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の炭酸のアル
カリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩又は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属の水酸化物の存在下式（III）の化合物と
反応させることにより式（Ia）の化合物を製造すること
ができる。反応は室温〜約100℃の温度範囲で行われ
る。
アセトン等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の炭酸のアル
カリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩又は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属の水酸化物の存在下式（III）の化合物と
反応させることにより式（Ia）の化合物を製造すること
ができる。反応は室温〜約100℃の温度範囲で行われ
る。
即ち、式（II）の化合物を、公知の方法（ジャーナル・
オブ・メディカル ケミストリー、21,437〜443、（197
8））に従って式（IV）の化合物と反応させて式（Ｖ）
の化合物を製造し、次いで塩化アンモニウムの存在下ア
ジ化ナトリウム等のアジドの金属塩と反応させることに
より、式（Ib）の化合物を製造することができる。
オブ・メディカル ケミストリー、21,437〜443、（197
8））に従って式（IV）の化合物と反応させて式（Ｖ）
の化合物を製造し、次いで塩化アンモニウムの存在下ア
ジ化ナトリウム等のアジドの金属塩と反応させることに
より、式（Ib）の化合物を製造することができる。
即ち、式（Ia′）の化合物を水又はエタノール、メタノ
ール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒
と水との混合溶媒中アルカリ金属又はアルカリ土類金属
の水酸化物等の無機塩基と反応させることにより式（I
c）の化合物を製造することができる。又、式（Ia′）
の化合物をジクロロエタン等の有機溶媒中ボロントリブ
ロミドと反応させることによっても目的とする式（Ic）
の化合物を製造することができる。
ール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒
と水との混合溶媒中アルカリ金属又はアルカリ土類金属
の水酸化物等の無機塩基と反応させることにより式（I
c）の化合物を製造することができる。又、式（Ia′）
の化合物をジクロロエタン等の有機溶媒中ボロントリブ
ロミドと反応させることによっても目的とする式（Ic）
の化合物を製造することができる。
即ち、式（Ic）の化合物をチオニルクロリド等のハロゲ
ン化剤と無溶媒で又は溶媒の存在下反応させることによ
り式（Id）の化合物を製造することができる。得られた
式（Id）の化合物を式NHR3R4のアミンとベンゼン等の有
機溶媒中で反応させることにより式（Ie）の化合物を製
造することができる。
ン化剤と無溶媒で又は溶媒の存在下反応させることによ
り式（Id）の化合物を製造することができる。得られた
式（Id）の化合物を式NHR3R4のアミンとベンゼン等の有
機溶媒中で反応させることにより式（Ie）の化合物を製
造することができる。
即ち、式（If）の化合物を公知の方法（実験化学講座21
巻（下）175頁）に従って、適当な有機溶媒中酸化白金
又はパラジウム炭等の触媒の存在下接触還元することに
より式（Ig）の化合物を製造することができる。
巻（下）175頁）に従って、適当な有機溶媒中酸化白金
又はパラジウム炭等の触媒の存在下接触還元することに
より式（Ig）の化合物を製造することができる。
尚、前記製造法ａ）〜ｅ）においてR1、R2、R3、R4、Y1
Y2、ｎ及びＺは前記に同じであり、Ｑはハロゲン原子
を、R5は低級アルコキシカルボニル基又は水酸基を、R5
は低級アルキル基を意味する。
Y2、ｎ及びＺは前記に同じであり、Ｑはハロゲン原子
を、R5は低級アルコキシカルボニル基又は水酸基を、R5
は低級アルキル基を意味する。
次に、式（II）の原料化合物の製造法を説明する。
即ち、式（VI）の化合物を1,2−ジクロロエタン等の有
機溶媒中無水塩化アルミニウムの存在下式（VII）の化
合物と反応させることにより式（VIII）の化合物を製造
することができる。これを公知の方法（ケミカル アブ
ストラクト、46,500d）に従ってピリジン及びピペリジ
ンの存在下式（IX）の化合物と反応させることにより式
（Ｘ）の化合物を製造することができる。又、式（Ｘ）
において、R1が水素原子である式（Xa）の化合物は、式
（VIII）の化合物を公知の方法（ケミカル アブストラ
クト、49,13981aもしくは46,500g,又は、ジャーナル・
オブ・ソサイエティー・インディア・リサーチ113,347
〜348（1952））に従って水素化ナトリウム又はナトリ
ウムの存在下エチルホルメートと反応させることによっ
ても製造することができる。該反応を行った際に式（VI
II′）の化合物が副生することがあるが、該化合物を約
140〜170℃に加熱することにより式（Xa）の化合物を製
造することができる。以上のようにして製された式
（Ｘ）の化合物をベンゼン等の非極性有機溶媒中無水塩
化アルミニウムと約50〜100℃で反応させることにより
式（IIa）の化合物を製造することができる。
機溶媒中無水塩化アルミニウムの存在下式（VII）の化
合物と反応させることにより式（VIII）の化合物を製造
することができる。これを公知の方法（ケミカル アブ
ストラクト、46,500d）に従ってピリジン及びピペリジ
ンの存在下式（IX）の化合物と反応させることにより式
（Ｘ）の化合物を製造することができる。又、式（Ｘ）
において、R1が水素原子である式（Xa）の化合物は、式
（VIII）の化合物を公知の方法（ケミカル アブストラ
クト、49,13981aもしくは46,500g,又は、ジャーナル・
オブ・ソサイエティー・インディア・リサーチ113,347
〜348（1952））に従って水素化ナトリウム又はナトリ
ウムの存在下エチルホルメートと反応させることによっ
ても製造することができる。該反応を行った際に式（VI
II′）の化合物が副生することがあるが、該化合物を約
140〜170℃に加熱することにより式（Xa）の化合物を製
造することができる。以上のようにして製された式
（Ｘ）の化合物をベンゼン等の非極性有機溶媒中無水塩
化アルミニウムと約50〜100℃で反応させることにより
式（IIa）の化合物を製造することができる。
即ち、式（VI）の化合物を無水塩化アルミニウムの存在
下アセチルクロリドと反応させることにより式（XI）の
化合物を製造することができる。これを公知の方法（シ
ンセシス、11,901〜903（1979））に従って式（XII）の
化合物と反応させることにより式（XIII）の化合物を製
造することができる。これを臭素と反応させて式（XI
V）の化合物を製造した後、式（XV）の化合物と反応さ
せることにより式（XVI）の化合物を製造することがで
きる。これを臭化水素酸と反応させることにより式（II
b）の化合物を製造することができる。又、原料化合物
の製造法ａ）で使用される式（VII）の化合物は、以下
のようにして製造することができる。
下アセチルクロリドと反応させることにより式（XI）の
化合物を製造することができる。これを公知の方法（シ
ンセシス、11,901〜903（1979））に従って式（XII）の
化合物と反応させることにより式（XIII）の化合物を製
造することができる。これを臭素と反応させて式（XI
V）の化合物を製造した後、式（XV）の化合物と反応さ
せることにより式（XVI）の化合物を製造することがで
きる。これを臭化水素酸と反応させることにより式（II
b）の化合物を製造することができる。又、原料化合物
の製造法ａ）で使用される式（VII）の化合物は、以下
のようにして製造することができる。
R21CH2COOH→（VII） （XVII） 即ち、式（XVII）の化合物をチオニルクロリドと反応さ
せることにより式（VII）の化合物を製造することがで
きる。
せることにより式（VII）の化合物を製造することがで
きる。
尚、前記原料化合物の製造法において、R1，Y1，Y2は前
記に同じであり、R21は低級アルキル基、１個以上の置
換基を有してもよい環状アルキル基、１個以上の置換基
を有してもよいアリール基、１個以上の置換基を有して
もよいアルアルキル基を、R22はモノもしくはジ低級ア
ルキルアミノ基又は１個以上の置換基を有してもよい環
状アミノ基を意味する。
記に同じであり、R21は低級アルキル基、１個以上の置
換基を有してもよい環状アルキル基、１個以上の置換基
を有してもよいアリール基、１個以上の置換基を有して
もよいアルアルキル基を、R22はモノもしくはジ低級ア
ルキルアミノ基又は１個以上の置換基を有してもよい環
状アミノ基を意味する。
〈発明の効果〉 本発明の式（Ｉ）の化合物は尿酸排泄作用、利尿作用及
び降圧作用に優れており、医薬として有用な化合物であ
る。
び降圧作用に優れており、医薬として有用な化合物であ
る。
以下に本発明化合物の有する薬理作用を具体的に示す。
１）利尿及び塩類排泄作用 実験前日より絶食した雄性ラット（体重150〜250g）に
経口ゾンデにより生理食塩液の経口負荷（25ml/kg）を
行い、引き続き0.5％カルボキシメチルセルロースを懸
濁した試験化合物を経口投与した。投与５時間後尿量及
び尿中ナトリウム排泄量を測定した。対照群の動物には
0.5％カルボキシメチルセルロースのみを経口投与し
た。
経口ゾンデにより生理食塩液の経口負荷（25ml/kg）を
行い、引き続き0.5％カルボキシメチルセルロースを懸
濁した試験化合物を経口投与した。投与５時間後尿量及
び尿中ナトリウム排泄量を測定した。対照群の動物には
0.5％カルボキシメチルセルロースのみを経口投与し
た。
結果を第１に示した。
尚、表１の尿量及び尿中Na量は以下の式により算出し
た。
た。
尿量＝（試験化合物投与群の尿量） −（対照群の尿量） 尿中Na量＝（試験化合物投与群の尿中Na量） −（対照群の尿中Na量） 表１から明らかなように本発明の化合物は対照のチエニ
ル酸に比べ優れた利尿及び塩類排泄作用を示した。
ル酸に比べ優れた利尿及び塩類排泄作用を示した。
２）尿酸排泄作用 実験前日より絶食した雄性ラット（体重150〜250g）に
経口ゾンデにより生理食塩液の経口負荷（25ml/kg）を
行い、引き続き0.5％カルボキシメチルセルロースに懸
濁した試験化合物を経口投与した。経口投与60分後より
30分間に亘って尿量を測定し、その後麻酔を施した後、
頸動脈血を採取した。尿中及び血清中尿酸濃度を酵素法
により定量し、一方、尿中及び血清中クレアチニン濃度
をJaffe法により定量し、尿酸排泄率を求めた。結果を
表２に示した。
経口ゾンデにより生理食塩液の経口負荷（25ml/kg）を
行い、引き続き0.5％カルボキシメチルセルロースに懸
濁した試験化合物を経口投与した。経口投与60分後より
30分間に亘って尿量を測定し、その後麻酔を施した後、
頸動脈血を採取した。尿中及び血清中尿酸濃度を酵素法
により定量し、一方、尿中及び血清中クレアチニン濃度
をJaffe法により定量し、尿酸排泄率を求めた。結果を
表２に示した。
表２から明らかなように、本発明の化合物は対照のチエ
ニル酸に比べ優れた尿酸排泄作用を示した。
ニル酸に比べ優れた尿酸排泄作用を示した。
３）抗高血圧作用 雄性ラット（生後４週令、（体重120〜150g）を用いSey
leらの方法（アメリカン・ハート・ジャーナル37,1009,
（1949））に従ってDOCA（デオキシコルチコステロンア
セテート）処置及び１％食塩水飲水により作製した高血
圧ラットに試験化合物を１日１回４週間に亘って経口投
与した。投与開始後１週間ごとに実験動物の血圧を尾動
脈よりtail cuff法により測定した。
leらの方法（アメリカン・ハート・ジャーナル37,1009,
（1949））に従ってDOCA（デオキシコルチコステロンア
セテート）処置及び１％食塩水飲水により作製した高血
圧ラットに試験化合物を１日１回４週間に亘って経口投
与した。投与開始後１週間ごとに実験動物の血圧を尾動
脈よりtail cuff法により測定した。
結果を表３に示した。
尚、降圧度は以下の式により算出した。
降圧度（ΔmmHg）＝ （試験化合物投与群の収縮期血圧） −（対照群の収縮期血圧） 表３から明らかなように、本発明の化合物は対照のチエ
ニル酸に比べ優れた抗高血圧作用を示した。
ニル酸に比べ優れた抗高血圧作用を示した。
化合物a:［（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−
4H−１−ベンゾピラン−７−イル）オキシ］酢酸 化合物b:［（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−
4H−１−ベンゾピラン−７−イル）オキシ］酢酸 化合物c:｛［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シ｝酢酸 化合物d:｛［５−クロロ−３−（２−メチルフェニル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シ｝酢酸 化合物e:［（３−ベンジル−５−クロロ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−７−イル）オキシ］酢酸 更に本発明を参考例及び実施例により説明するが、本発
明はこれらによって限定されるものではない。
4H−１−ベンゾピラン−７−イル）オキシ］酢酸 化合物b:［（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−
4H−１−ベンゾピラン−７−イル）オキシ］酢酸 化合物c:｛［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シ｝酢酸 化合物d:｛［５−クロロ−３−（２−メチルフェニル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シ｝酢酸 化合物e:［（３−ベンジル−５−クロロ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−７−イル）オキシ］酢酸 更に本発明を参考例及び実施例により説明するが、本発
明はこれらによって限定されるものではない。
参考例１ 工程ａ １−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メト
キシ）フェニル−２−（２−メチルフェニル）−エタン
−１−オン 無水塩化アルミニウム390gと塩化亜鉛38gを1,2−ジクロ
ルエタン4lに懸濁させ、０℃に冷却しながら30分間攪拌
した。この溶液中に５−クロロ−1,3−ジメトキベンゼ
ン483gの1,2−ジクロロエタン溶液400mlを加えた。反応
液を食塩−氷にて冷却し、−10℃に保ちながら、２−メ
チルフェニルアセチルクロリド470gの1,2−ジクロロエ
タン溶液400mlを1.5時間で滴下した。滴下後、室温下１
時間攪拌し、ついで70℃に加温し、さらに１時間攪拌し
た。反応液を塩酸を加えた氷水中に注ぎクロロホルムに
て抽出し、クロロホルム層を水洗後、芒硝にて乾燥し、
減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をベンゼンから再
結晶して標記化合物を380g得た。融点 107〜108℃ 工程ｂ ５−クロロ−７−メトキシ−３−（２−メチル
フェニル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物303gを1,4−ジオキサン１ｌ中に溶解
し、ギ酸エチル1.3l加えた後、氷冷攪拌下60％の水素化
ナトリウム113gを少量ずつ加えた。ついで反応液を40℃
に加温し、３時間反応した。次に反応液を、塩酸を加え
た氷水中に注ぎ、クロロホルムにて抽出し、クロロホル
ム層を水洗後、芒硝にて乾燥した後、減圧下溶媒を留去
した。残渣を減圧下160℃に１時間加温し、次いでベン
ゼンより再結晶し、標記化合物を250g得た。
キシ）フェニル−２−（２−メチルフェニル）−エタン
−１−オン 無水塩化アルミニウム390gと塩化亜鉛38gを1,2−ジクロ
ルエタン4lに懸濁させ、０℃に冷却しながら30分間攪拌
した。この溶液中に５−クロロ−1,3−ジメトキベンゼ
ン483gの1,2−ジクロロエタン溶液400mlを加えた。反応
液を食塩−氷にて冷却し、−10℃に保ちながら、２−メ
チルフェニルアセチルクロリド470gの1,2−ジクロロエ
タン溶液400mlを1.5時間で滴下した。滴下後、室温下１
時間攪拌し、ついで70℃に加温し、さらに１時間攪拌し
た。反応液を塩酸を加えた氷水中に注ぎクロロホルムに
て抽出し、クロロホルム層を水洗後、芒硝にて乾燥し、
減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をベンゼンから再
結晶して標記化合物を380g得た。融点 107〜108℃ 工程ｂ ５−クロロ−７−メトキシ−３−（２−メチル
フェニル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物303gを1,4−ジオキサン１ｌ中に溶解
し、ギ酸エチル1.3l加えた後、氷冷攪拌下60％の水素化
ナトリウム113gを少量ずつ加えた。ついで反応液を40℃
に加温し、３時間反応した。次に反応液を、塩酸を加え
た氷水中に注ぎ、クロロホルムにて抽出し、クロロホル
ム層を水洗後、芒硝にて乾燥した後、減圧下溶媒を留去
した。残渣を減圧下160℃に１時間加温し、次いでベン
ゼンより再結晶し、標記化合物を250g得た。
融点 159〜160℃ 工程ｃ ５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（２−メチ
ルフェニル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物225gを2.5lのベンゼンに懸濁し、無水塩
化アルミニウム300gを加え１時間還流した。放冷後、反
応液中に石油エーテル1.5lを加え、一夜静置した後、有
機層をデカンテーションによって除去した。残渣中に氷
水を加え激しく攪拌し、不溶の結晶を濾取した。得られ
た結晶を熱水で洗浄後乾燥して標記化合物を210g得た。
ルフェニル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物225gを2.5lのベンゼンに懸濁し、無水塩
化アルミニウム300gを加え１時間還流した。放冷後、反
応液中に石油エーテル1.5lを加え、一夜静置した後、有
機層をデカンテーションによって除去した。残渣中に氷
水を加え激しく攪拌し、不溶の結晶を濾取した。得られ
た結晶を熱水で洗浄後乾燥して標記化合物を210g得た。
融点 290℃以上 参考例１と同様にして参考例２〜12の化合物を製造し
た。
た。
参考例13 工程ａ １−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メト
キシ）フェニル−３−メチル−ブタン−１オン 参考例１工程ａと同様にして標記化合物を製造した。
キシ）フェニル−３−メチル−ブタン−１オン 参考例１工程ａと同様にして標記化合物を製造した。
工程ｂ ５−クロロ−３−イソプロピル−７−メトキシ
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物44gをギ酸エチル230mlにとかし、ワイヤ
ー状の金属ナトリウム12.4gを加え室温下３時間攪拌し
た。ナトリウムが溶解した後、反応液を60℃まで加温
し、２時間攪拌した。ついで反応液を塩酸を加えた氷水
中に注ぎ、有機層を分離し、水層をクロロホルムにて抽
出した。有機層とクロロホルム層とを合せて、水洗、飽
和食塩水で洗浄後、芒硝にて乾燥した。減圧下溶媒を留
去し得られた残渣を減圧下、160℃に加温し、１時間脱
水反応に付した。残渣をベンゼンより再結晶して標記化
合物を17.6g得た。
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物44gをギ酸エチル230mlにとかし、ワイヤ
ー状の金属ナトリウム12.4gを加え室温下３時間攪拌し
た。ナトリウムが溶解した後、反応液を60℃まで加温
し、２時間攪拌した。ついで反応液を塩酸を加えた氷水
中に注ぎ、有機層を分離し、水層をクロロホルムにて抽
出した。有機層とクロロホルム層とを合せて、水洗、飽
和食塩水で洗浄後、芒硝にて乾燥した。減圧下溶媒を留
去し得られた残渣を減圧下、160℃に加温し、１時間脱
水反応に付した。残渣をベンゼンより再結晶して標記化
合物を17.6g得た。
融点 177-179℃ 工程ｃ ５−クロロ−３−イソプロピル−７−ヒドロキ
シ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物を参考例１工程ｃと同様にして標記化合
物を製造した。融点256-260℃（分解） 参考例14 ５−クロロ−３−シクロペンチル−７−ヒド
ロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 参考例13と同様にして標記化合物を製造した。
シ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物を参考例１工程ｃと同様にして標記化合
物を製造した。融点256-260℃（分解） 参考例14 ５−クロロ−３−シクロペンチル−７−ヒド
ロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 参考例13と同様にして標記化合物を製造した。
融点 282-284℃ 参考例15 工程ａ １−（2,3−ジクロロ−６−ヒドロキシ−４−
メトキシ）フェニル−２−フェニル−エタン−１−オン 参考例１工程ａと同様にして標記化合物を製造した。
融点179-180℃ 工程ｂ 5,6−ジクロロ−７−メトキシ−４−オキソ−
３−フェニル−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物28.4gオルトギ酸エチル173ml乾燥したピ
リジン230ml、乾燥したピペリジン9mlを加え合せ４時間
還流した。反応液を塩酸を加えた氷水中に注ぎ、不溶物
をジクロロメタンにて抽出した。有機層を水洗し、芒硝
にて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトに付し、得られた粗結晶をベンゼンより
再結晶して標記化合物を14.3g得た。
メトキシ）フェニル−２−フェニル−エタン−１−オン 参考例１工程ａと同様にして標記化合物を製造した。
融点179-180℃ 工程ｂ 5,6−ジクロロ−７−メトキシ−４−オキソ−
３−フェニル−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物28.4gオルトギ酸エチル173ml乾燥したピ
リジン230ml、乾燥したピペリジン9mlを加え合せ４時間
還流した。反応液を塩酸を加えた氷水中に注ぎ、不溶物
をジクロロメタンにて抽出した。有機層を水洗し、芒硝
にて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトに付し、得られた粗結晶をベンゼンより
再結晶して標記化合物を14.3g得た。
融点216-218℃ 工程ｃ 5,6−ジクロロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−フェニル−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物を参考例１工程ｃと同様にして標記化合
物を製造した。 融点 290℃以上 参考例15と同様にして参考例16〜21の化合物を製造し
た。
−３−フェニル−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物を参考例１工程ｃと同様にして標記化合
物を製造した。 融点 290℃以上 参考例15と同様にして参考例16〜21の化合物を製造し
た。
参考例22 工程ａ ５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−３−
（２−メチルフェニル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン 参考例１工程ａで得られた １−（２−クロロ−６−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ）フェニル−２−（２−メチル
フェニル）−エタン−１−オン17.6gを乾燥ピリジン150
ml中に溶解し、乾燥したピペリジン6.5mlオルト酢酸エ
チル75gを加え７時間加熱還流した。反応液を放冷後、
希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を芒
硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトに付し、得られた粗結晶をエタノールか
ら再結晶して標記化合物を3.0g得た。融点 138-140℃ 工程ｂ ５−クロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−３
−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン 得られた化合物を参考例１工程ｃと同様にして標記化合
物を製造した。
（２−メチルフェニル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン 参考例１工程ａで得られた １−（２−クロロ−６−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ）フェニル−２−（２−メチル
フェニル）−エタン−１−オン17.6gを乾燥ピリジン150
ml中に溶解し、乾燥したピペリジン6.5mlオルト酢酸エ
チル75gを加え７時間加熱還流した。反応液を放冷後、
希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を芒
硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトに付し、得られた粗結晶をエタノールか
ら再結晶して標記化合物を3.0g得た。融点 138-140℃ 工程ｂ ５−クロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−３
−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン 得られた化合物を参考例１工程ｃと同様にして標記化合
物を製造した。
参考例23 ５−クロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニ
ル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 参考例22と同様にして標記化合物を製造した。
ル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 参考例22と同様にして標記化合物を製造した。
融点 300℃以上 参考例24 工程ａ ２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−
アセトフェノン 1,2−ジクロロエタン460ml中に粉砕した無水塩化アルミ
ニウム46.4gと塩化亜鉛4.74gを加え、30分間攪拌した。
氷冷下５−クロロ−1,3−ジメトキシベンゼン60gを1,2
−ジクロロエタン150ml中に溶解した溶液を加えた。つ
いで反応液を−10℃〜−15℃の温度に保ちながらアセチ
ルクロリド27.3gを30分を要して滴下した。滴下後０℃
にて２時間攪拌後、続いて70℃まで加温して、1.5時間
攪拌した。反応液を放冷し、塩酸を加えた氷水中に注
ぎ、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を芒硝
で乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣を石油エーテル
から結晶化して、副生成物として４−クロロ−２−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−アセトフェノンを含む標記化合
物を45.0g得た。
アセトフェノン 1,2−ジクロロエタン460ml中に粉砕した無水塩化アルミ
ニウム46.4gと塩化亜鉛4.74gを加え、30分間攪拌した。
氷冷下５−クロロ−1,3−ジメトキシベンゼン60gを1,2
−ジクロロエタン150ml中に溶解した溶液を加えた。つ
いで反応液を−10℃〜−15℃の温度に保ちながらアセチ
ルクロリド27.3gを30分を要して滴下した。滴下後０℃
にて２時間攪拌後、続いて70℃まで加温して、1.5時間
攪拌した。反応液を放冷し、塩酸を加えた氷水中に注
ぎ、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を芒硝
で乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣を石油エーテル
から結晶化して、副生成物として４−クロロ−２−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−アセトフェノンを含む標記化合
物を45.0g得た。
工程ｂ １−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メト
キシ）フェニル−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−
１−オン 得られた化合物44.0gをジメチルホルムアミドジメチル
アセタール44.0ml中に溶解し、60℃に加温して30分間攪
拌した。ついで過剰のジメチルホルムアミドジメチルア
セタールを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、標記化合物の粗結晶を26g得た。
キシ）フェニル−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−
１−オン 得られた化合物44.0gをジメチルホルムアミドジメチル
アセタール44.0ml中に溶解し、60℃に加温して30分間攪
拌した。ついで過剰のジメチルホルムアミドジメチルア
セタールを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、標記化合物の粗結晶を26g得た。
工程ｃ ３−ブロモ−５−クロロ−７−メトキシ−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物26gをクロロホルム260ml中に溶解し、−
10〜−15℃に冷却し、攪拌しながら、ブロム5.24mlをク
ロロホルム5ml中に溶解した溶液を徐々に滴下した。つ
いで０℃で30分攪拌した後、水を加えて攪拌し、クロロ
ホルムにて抽出した。クロロホルム層を芒硝で乾燥後、
減圧下濃縮し、得られた残渣をベンゼンより再結晶して
標記化合物を8.4g得た。融点 176-177℃ 工程ｄ ５−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−３−
ピペリジニル−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物2.8gをヘキサメチルホスヒリックトリア
ミド20ml中に溶解し、ピペリジン5.7mlを加え、室温下
２日間攪拌した。ついで反応液を氷水中に注ぎ析出晶を
濾取した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマト
に付し、標記化合物を2.8g得た。融点 122-125℃ 工程ｅ ５−クロロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３
−（１−ピペリジニル）−4H−１−ベンゾピラン臭化水
素酸塩 得られた化合物2.8gを48％臭化水素酸130ml中に懸濁
し、150℃に加温し、６時間加熱攪拌した。反応液を冷
却し、析出晶を濾取した。得られた結晶を水洗後乾燥
し、標記化合物を3.3g得た。
オキソ−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物26gをクロロホルム260ml中に溶解し、−
10〜−15℃に冷却し、攪拌しながら、ブロム5.24mlをク
ロロホルム5ml中に溶解した溶液を徐々に滴下した。つ
いで０℃で30分攪拌した後、水を加えて攪拌し、クロロ
ホルムにて抽出した。クロロホルム層を芒硝で乾燥後、
減圧下濃縮し、得られた残渣をベンゼンより再結晶して
標記化合物を8.4g得た。融点 176-177℃ 工程ｄ ５−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−３−
ピペリジニル−4H−１−ベンゾピラン 得られた化合物2.8gをヘキサメチルホスヒリックトリア
ミド20ml中に溶解し、ピペリジン5.7mlを加え、室温下
２日間攪拌した。ついで反応液を氷水中に注ぎ析出晶を
濾取した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマト
に付し、標記化合物を2.8g得た。融点 122-125℃ 工程ｅ ５−クロロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３
−（１−ピペリジニル）−4H−１−ベンゾピラン臭化水
素酸塩 得られた化合物2.8gを48％臭化水素酸130ml中に懸濁
し、150℃に加温し、６時間加熱攪拌した。反応液を冷
却し、析出晶を濾取した。得られた結晶を水洗後乾燥
し、標記化合物を3.3g得た。
実施例１エチル｛［５−クロロ−３−（２−メチルフェ
ニル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イ
ル］オキシ｝アセテート ５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン114gをアセト
ン１に懸濁し、無水炭酸カリウム60.4g,ブロム酢酸エ
チル73.0gを加え1.5時間還流した。冷却後、不溶物を濾
去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール
から再結晶して標記化合物132gを得た。融点122-123℃ 実施例１と同様にして、実施例２〜24の化合物を製造し
た。
ニル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イ
ル］オキシ｝アセテート ５−クロロ−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン114gをアセト
ン１に懸濁し、無水炭酸カリウム60.4g,ブロム酢酸エ
チル73.0gを加え1.5時間還流した。冷却後、不溶物を濾
去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール
から再結晶して標記化合物132gを得た。融点122-123℃ 実施例１と同様にして、実施例２〜24の化合物を製造し
た。
実施例25 エチル｛［４−オキソ−３−フェニル−５−トリフルオ
ロメチル−4H−１ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝ア
セテート 銅粉9.5g、ヘキサメチルホスホリックトリアミド30mlを
ステンレススチールの反応管に入れドライアイス−アセ
トン冷却下、ヨードトリフルオロメチル6mlを封入し、1
25℃に加温し、2.5時間、加熱攪拌した。放冷後、この
反応液中にエチル｛［５−ヨード−４−オキソ−３−フ
ェニル−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝ア
セテート3.5gを加え、窒素ガスを封入し、45℃に加温し
て12時間攪拌した。反応液をベンゼン：エチルアセテー
ト＝1:1の混合溶媒500ml中に注ぎ、ついで氷水500mlを
加え30分攪拌した。析出物をセライトを通して濾去し、
濾液を水洗後、芒硝にて乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、得られた
粗結晶をエタノールから再結晶して、標記化合物2.65g
を得た。
ロメチル−4H−１ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝ア
セテート 銅粉9.5g、ヘキサメチルホスホリックトリアミド30mlを
ステンレススチールの反応管に入れドライアイス−アセ
トン冷却下、ヨードトリフルオロメチル6mlを封入し、1
25℃に加温し、2.5時間、加熱攪拌した。放冷後、この
反応液中にエチル｛［５−ヨード−４−オキソ−３−フ
ェニル−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝ア
セテート3.5gを加え、窒素ガスを封入し、45℃に加温し
て12時間攪拌した。反応液をベンゼン：エチルアセテー
ト＝1:1の混合溶媒500ml中に注ぎ、ついで氷水500mlを
加え30分攪拌した。析出物をセライトを通して濾去し、
濾液を水洗後、芒硝にて乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、得られた
粗結晶をエタノールから再結晶して、標記化合物2.65g
を得た。
融点 139-140℃ 実施例26 エチル｛［５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シ｝アセテート エチル｛［５−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］
オキシ｝アセテート5.5gをアセトン150ml中に加熱下溶
解し、無水炭酸カリウム4.8gを加えた。この溶液中にヨ
ードメチル3.4mlを加え２時間加熱還流した。冷後、溶
媒を減圧下留去し、残渣中に水を加え、不溶物を酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を芒硝で乾燥後、減圧下、溶
媒を留去し、残渣をエタノール−クロロホルムから再結
晶して標記化合物5.0gを得た。融点 121-122℃ 実施例26と同様にして、実施例27及び28の化合物を製造
した。
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シ｝アセテート エチル｛［５−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］
オキシ｝アセテート5.5gをアセトン150ml中に加熱下溶
解し、無水炭酸カリウム4.8gを加えた。この溶液中にヨ
ードメチル3.4mlを加え２時間加熱還流した。冷後、溶
媒を減圧下留去し、残渣中に水を加え、不溶物を酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を芒硝で乾燥後、減圧下、溶
媒を留去し、残渣をエタノール−クロロホルムから再結
晶して標記化合物5.0gを得た。融点 121-122℃ 実施例26と同様にして、実施例27及び28の化合物を製造
した。
実施例29 ｛［５−クロロ−３−（２−メチルフェニル）−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝酢酸 エチル｛［５−クロロ−３−（２−メチルフェニル）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シ｝アセテート132gをエタノール1.2l中に懸濁し、室温
下IN水酸化ナトリウム水溶液0.53lを徐々に滴下した。
室温下３時間攪拌後、不溶物を濾去し、氷冷攪拌下濾液
中に塩酸を加えて酸性とし、室温下一夜攪拌した。析出
晶を濾取し、水洗乾燥して標記化合物105gを得た。融点
191-192℃ NMR δppm（DMSO−d6,TMS） 2.16（3H,s）,4.94（2H,s）,7.1〜7.3（4H,m）,8.20（1
H,s） 実施例29と同様にして、実施例30〜53の化合物を製造し
た。
キソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝酢酸 エチル｛［５−クロロ−３−（２−メチルフェニル）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シ｝アセテート132gをエタノール1.2l中に懸濁し、室温
下IN水酸化ナトリウム水溶液0.53lを徐々に滴下した。
室温下３時間攪拌後、不溶物を濾去し、氷冷攪拌下濾液
中に塩酸を加えて酸性とし、室温下一夜攪拌した。析出
晶を濾取し、水洗乾燥して標記化合物105gを得た。融点
191-192℃ NMR δppm（DMSO−d6,TMS） 2.16（3H,s）,4.94（2H,s）,7.1〜7.3（4H,m）,8.20（1
H,s） 実施例29と同様にして、実施例30〜53の化合物を製造し
た。
実施例54 ｛［５−クロロ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝
酢酸 エチル｛［５−クロロ−３−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］
オキシ｝アセテート1.7gを乾燥したジクロロメタン100m
l中に溶解し、ドライアイス−アセトンにて冷却し、ボ
ロントリブロマイド3.0mlを少量ずつ滴下した。ついで
３時間加熱還流した。冷後減圧下溶媒を留去し、残渣に
希塩酸を加えた。析出した結晶を濾取し、水洗後風乾
し、エタノールから再結晶して標記化合物1.0gを得た。
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝
酢酸 エチル｛［５−クロロ−３−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］
オキシ｝アセテート1.7gを乾燥したジクロロメタン100m
l中に溶解し、ドライアイス−アセトンにて冷却し、ボ
ロントリブロマイド3.0mlを少量ずつ滴下した。ついで
３時間加熱還流した。冷後減圧下溶媒を留去し、残渣に
希塩酸を加えた。析出した結晶を濾取し、水洗後風乾
し、エタノールから再結晶して標記化合物1.0gを得た。
融点 188-189℃（分解） NMR δppm（DMSO−d6,TMS） 4.87（2H,s）,6.65-6.90（2H,m）,7.07（2H,s）,6.95-
7.30（2H,m）,8.10（1H,s）,9.22（1H,s） 実施例55 ｛［５−クロロ−2,3−ジヒドロ−４−オキソ−３−フ
ェニル−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝酢
酸 ｛［５−クロロ−４−オキソ３−フェニル−4H−１−ベ
ンゾピラン−７−イル］オキシ｝酢酸1gをメタノール20
0mlに加温溶解して、酸化白金50mgを加え、接触還元に
付した。等モルの水素を吸収させた後、白金触媒を濾去
した。濾液中のメタノールを留去し、残渣をクロロホル
ムより再結晶して標記化合物0.4gを得た。 融点 171-
173℃ NMR δppm（DMSO−d6,TMS） 4.11（1H,dd）,4.6-5.0（4H,m）,6.58（1H,d）,6.75（1
H,d）,7.30（5H,broad ｓ） 実施例56 工程ａ ｛［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シ｝アセトニトリル ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロ
キシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン1.4gをアセト
ン50mlに溶解し、無水炭酸カリウム0.7g,クロロアセト
ニトリル0.38g,ヨウ化カリウム0.15gを加え８時間還流
した。反応液中に水を加え析出晶を濾取した。エタノー
ルより再結晶して標記化合物1.4gを得た。 融点 174-
175℃ 工程ｂ ｛［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シメチル｝テトラゾール ｛［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝アセ
トニトリル1.2gをジメチルホルムアミド60ml中に溶解
し、アジ化ナトリウム0.26g、塩化アンモニア0.21gを加
え100-110℃に加温しながら12時間反応した。ついで反
応液を、塩酸を加えた氷水中に注いだ。析出晶を濾取
し、水洗乾燥して標記化合物1.1gを得た。 融点 192-
195℃ NMR δppm（DMSO−d6,TMS） 5.64（2H,s）,7.16-7.56（6H,m）,8.25（1H,s）
7.30（2H,m）,8.10（1H,s）,9.22（1H,s） 実施例55 ｛［５−クロロ−2,3−ジヒドロ−４−オキソ−３−フ
ェニル−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝酢
酸 ｛［５−クロロ−４−オキソ３−フェニル−4H−１−ベ
ンゾピラン−７−イル］オキシ｝酢酸1gをメタノール20
0mlに加温溶解して、酸化白金50mgを加え、接触還元に
付した。等モルの水素を吸収させた後、白金触媒を濾去
した。濾液中のメタノールを留去し、残渣をクロロホル
ムより再結晶して標記化合物0.4gを得た。 融点 171-
173℃ NMR δppm（DMSO−d6,TMS） 4.11（1H,dd）,4.6-5.0（4H,m）,6.58（1H,d）,6.75（1
H,d）,7.30（5H,broad ｓ） 実施例56 工程ａ ｛［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シ｝アセトニトリル ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロ
キシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン1.4gをアセト
ン50mlに溶解し、無水炭酸カリウム0.7g,クロロアセト
ニトリル0.38g,ヨウ化カリウム0.15gを加え８時間還流
した。反応液中に水を加え析出晶を濾取した。エタノー
ルより再結晶して標記化合物1.4gを得た。 融点 174-
175℃ 工程ｂ ｛［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキ
シメチル｝テトラゾール ｛［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ｝アセ
トニトリル1.2gをジメチルホルムアミド60ml中に溶解
し、アジ化ナトリウム0.26g、塩化アンモニア0.21gを加
え100-110℃に加温しながら12時間反応した。ついで反
応液を、塩酸を加えた氷水中に注いだ。析出晶を濾取
し、水洗乾燥して標記化合物1.1gを得た。 融点 192-
195℃ NMR δppm（DMSO−d6,TMS） 5.64（2H,s）,7.16-7.56（6H,m）,8.25（1H,s）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311/34 9360−4Ｃ 311/36 9360−4Ｃ 311/38 9360−4Ｃ 405/12 ２５７ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＵ 31/40 ＡＤＭ 31/41 ＡＣＸ 31/445 31/495 31/535 31/54
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1及びR2は同じ又は異なって水素原子、低級ア
ルキル基、１個以上の置換基を有してもよい環状アルキ
ル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、１個以上
の置換基を有してもよい環状アミノ基、１個以上の置換
基を有してもよいアリール基又は１個以上の置換基を有
してもよいアルアルキル基を、Y1及びY2は同じ又は異な
って水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子又はトリ
ハロゲノメチル基を、Ｚはカルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、テトラゾリル基、水酸基又は-CONR3
R4（R3及びR4は各々水素原子又は低級アルキル基を意味
する。）を、ｎは１〜６の整数を、…は単結合又は二重
結合を意味する。但し、Y1、Y2が同時に、水素原子であ
る場合を除く。］で表わされる化合物及びその塩
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