JPS591685B2

JPS591685B2 - 血圧降下剤

Info

Publication number: JPS591685B2
Application number: JP11749281A
Authority: JP
Inventors: 隆雄安藤; 親雄吉汲; 文夫広瀬; 謙一松永; 政則生沢; 稔大原; 嘉男大村; 孝美藤井
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1981-07-27
Filing date: 1981-07-27
Publication date: 1984-01-13
Also published as: JPS57114518A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、下記の一般式１）で表わされるアミノ安息香
酸−Ｎ−Ｄ−マンノシド又はその塩を有効成分とする血
圧降下剤に関する。

Ｏ適叩ト下「（マ）（１）以下、本発明の構成について詳しく説明する。

上記式（１）で示されるアミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ一マン
ノシド又はその塩（以下本物質と称する）Ｚｔその式中
における基−ＣＯＯＨの位置は制限されないが−ＮＨ−
に対してパラー位にあるものが特に好ましい。また、そ
の塩とは上記−ＣＯＯＨ基の水素原子をＮａ、、に、、
ｌＶ１ｇ、、Ｃａ）およびＡｌから成る群から選択され
る金属原子で置換した塩を指すが、要するに医薬として
許容されるものであればよい。なお、ナトリウム塩が特
に好ましい。本物質の調製法の−例を示すと次のとおり
である。アミノ安息香酸とＤ−マンノースを塩化アンモ
ニウムの存在下でエチルアルコールＯ還流下にて加熱縮
合せしめる。

この場合、加温後しばらくして結晶が析出したときに、
反応液を沢過し、得られる結晶を水、アルコールなどで
十分に洗つた後、メタノール水で再結晶させる。ただし
、結晶化しにくいものはシリカゲル、カラムを通し、結
晶を分離し、それを冷凍乾燥するこのようにして本物質
を得る。

なお、カルボキシノレ基の水素をＮａ．Ｋ．Ｍｇ，．Ｃ
ａ又はＡｌで置換するには周知の置換方法、例えば、本
物質をアルコール一水系溶媒に溶解し、それに上記各原
子に相応する無機塩を加えて置換するとよい。次に、上
記のようにして得られる本物質の融点、元素分析値およ
び紫外部吸収をそれぞれ下記表１に示す。

なお、本物質の赤外線吸収スペクトルは添附図面の第１
図乃至第３図に示される。次に、本物質の毒物学的特性
および薬理学的特性を順をおつて説明する。

毒物学的特性：（１）急性毒性ＩＣＲ−ＪＣＬ系のマウスを用いて種々の投与経路にお
ける本物質の急性毒性を調べた。

経口、経皮投与は本物質を蒸溜水に溶解したもの、他の
投与では本物質を生理食塩水に溶解したものを胃ゾンデ
又は注射筒を用いて所定の量に調節して与えた。投与後
中毒症の観察を続け、７日間までの経時的死亡率を求め
、それからＬＤ，Ｏ値を求めム生存例、死亡例とも解剖
して所見を得た。

ＬＤ５Ｏ値は、リツチフィルドウイルコツクソン（Ｌｉ
ｔｃｈｆｉｅｌｄ−ＷｉｌｃＯｘＯｎ）図計算法により
算出した。結果を下記表２に示す。上記表から理解され
るように本物質のいずれも高いＬＤ５Ｏ値を示し、した
がつて、医薬として安全に適用できる。

また、ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノ
シドが特に高いＬＤ５Ｏ値を示す。（２）抗菌活性本物質を１０％ジメチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）水溶液に溶解し、２倍稀釈系列を作成し、
この稀釈液を９倍量の加温溶解した寒天培地に混和した
のち、ペトリ皿に注いで平板とした。

細菌はＴＳブイヨンに３７℃で１晩培養したものの１白
金耳を上記平板に画線し、３７℃で２０〜２４時間培養
した。真菌はサブロー（ＳａｂＯｕｒａｕｄ）寒天斜面
にて２５℃で２〜３日間培養しその生理食塩水懸濁液１
白金耳を画線接種し、２５゜Ｃで３〜５日間培養してそ
の成育を調べた。試験菌と培地は次のものを用いた。菌
：緑膿菌（ＰｓｅｕｄＯｍＯｎａｓａｅｒＵｇｉｎＯＳａ
ｌ５ｌ４）大腸菌（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃＯｌｉｌ
２７３４）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｌ！ＹｌＯｃＯｃ
ｃｕｓａｕＩ′Ｅｕｓ２Ｏ９ｐ）枯草菌（ＢａＣｉｌｌ
ｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓｌＯ６９）パン酵母（Ｓａｃｃｈ
ａｒＯｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ４２Ｏ７）ガン
シダ酵母（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ７５２）培
地：ハートィンヒユージヨン寒天（ＰＨ７）サブロー寒天（ＰＨ６）濃度１η／ｍｌにおいていずれの菌に対しても本物質は
抗菌作用を示さなかつた。

このことは、本物質が体内に存在する菌にほとんど影響
しない事を示している。したがつて、本物質は抗菌作用
がないので腸内細菌叢の攪乱などの心配がなく長期連用
が可能である。３）変異原性変異原性を次のようにして調べた。

組換修復欠損株（ＢａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓＭ
４５）と組換修復保持株（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉ
ｌｉｓＨｌ７）を用い、小型ピペツトにてＢ−寒天培地
（肉工キズ１０７、ポリペプトン１０７、食塩５ｙ、寒
天１５Ｖ、蒸溜水１０００ｍ１．ｐＨ７．０）上に出発
点が接触しないようにストリークした。本物質を滅菌水
に溶解し、その０．０４ｍ１を直径８ｍｍの円型沢紙に
染ませ、ストリークの開始点をおおうように置き、３７
℃で１晩培養後、生育阻止域の長さを測定した。陰性対
照としてカナマイシン、陽性対照としてマイトマイシン
をそれぞれ用いた。結果を下記表３に示す。

この結果から、本物質は変異原性を高濃度まで示さない
が、特にｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マン
ノシドが最もすぐれていることが判る。薬理学的特性：本物質ぱ、以下に述べるように、優れた血圧降下作用を
示す。

（１）血圧降下作用ヒトの本態性高血圧に最も近似し、高血圧モデル動物と
してすぐれていることの知られている自然発症高血圧ラ
ツト（ＳＨＲ）を用い、血圧測定器（ＵＳＭ−１０５Ｒ
型、ウエダ製作所製）を用いて、血圧として尾動脈圧を
非観血的に測定した。

本実験に用いたラツトは２０週齢乃至２５週齢で最大血
圧２００乃至２１０鼎Ｈｇのものであつた。

本物質は蒸溜水に溶解して７５ｍｇ／Ｋｇになるように
１群５匹のラットに経口投与した。平均値の結果を添附
図面の第４図に示す。図中Ｃは対照群を、Ｍはｍ−アミ
ノ安息香酸カリウム一Ｎ−Ｄ−マンノシド、０はｏ−ア
ミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシドを、そし
てＰはｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノ
シドの投与群をそれぞれ示す。第４図によれば、明らか
に本物質の投与により血圧が低下しており、本物質が血
圧降下剤として有用であることが判る。特に、ｐアミノ
安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシドが好ましいこ
とが判る。本発明ａ吻質は、上述したように、優れた血
圧降下作用を示し、一方、急性毒性試験によるＬＤ５Ｏ
値が高く、抗菌活性がなく、かつ変異原性を示さないた
め医薬適性が高いものであるから、本物質は血圧降下剤
として有用であるといえる。

次に、本物質を上述したような薬剤として適用するため
の製剤化について説明する。本物質＆ζ血圧降下剤とし
て使用する場合、病気に対して薬効を得るのに都合のよ
い形態で使用可能であり、また、単独又は製薬十許容し
得る希釈剤及び／又は他の薬との混合物としても使用出
来る。

また、本物質は、経口的又は非経口的に適用される。従
つて、経口的又は非経口的に投与するための形態を任意
にとり得る。さらに、本物質は、投薬単位形で提供する
ことができる。この場合、有効薬量の有効成分が含有さ
れたものの形態は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、座薬、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液など
であつてよい。希釈剤としては、固体、液体、半固体、
あるいは摂取し得るカプセルの形態でもよく、例えば、
賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩解剤、表面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保存剤、溶解補助
剤、溶剤などである。さらにこれらの１種又は２種以上
を混合して使用し得る。本物質によるこのような調合品
は、既知のいかなる方法でも製造し得る。また、この調
合品中には、本物質が有効成分として一般に０．０１か
ら１００重量％含まれる。このような調合品は、人間及
び動物に経口的に又は非経口的に投与されるが、経口投
与が好ましい。この場合の経口投与は、舌下投与も包含
する。非経口投与は、注射、例えば、皮下、筋肉、静脈
注射、点滴などを含む。上記調合品の投与量は、動物か
人間により、また、年令、個人差、病状などに影響され
るので適宜的であるが、人間を対象する場合には、一般
的に、経口的には体重１ｋｇ、１日当り０．１〜８００
η、好ましくは１〜４００ηであり、非経口的には体重
１ｋ９、１日当り０．０１〜２００ＴＶ１好ましくは０
．１〜１００ｍｇを１回〜４回に分けて投与する。以下
、本発明の実施例として本物質の調製法および製剤化を
例示する。実施例１ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシドの調製ｐ−ア
ミノ安息香酸２７、Ｄ−マンノース３７および塩化アン
モニウム０．２ｙをエチルアルコール１０ｍ１中で還流
下にて約１時間加熱して縮合反応を行わせる。

反応後生成物を室温に放置して結晶を析出させる。つい
でこの結晶を分別して水、稀エチルアルコールおよび少
量のエーテルで洗浄したのち、５０％メタノールを用い
て再結晶させて、ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノ
シドの無色針状の結晶を得る。収率５６．１％、融点１
８２℃、！α１２Ｂ＋３５．７（９４％エチルアルコー
ル）。ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノ
シドの調製上述のようにして得られるｐ−アミノ安息香
酸Ｎ−Ｄ−マンノシドの水和物０．２７を、ＮａＯＨ２
５．２ＴＩＶ７を水２．５ｍ１に溶解した液に徐々に加
えて溶解後、減圧濃縮し、これに過剰のエチルアルコー
ルを加えて沈殿を生成させる。

この沈殿を採取し、脱水後乾燥すると無色の結晶が得ら
れる。この結晶を、さらに、水５部、アセトン１部から
なる水溶液を用いて再結晶させてｐ−アミノ安息香酸ナ
トリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシドの無色Ｑ結晶を得る。収
率９５％ｏこのようにして得られるｐ−アミノ安息香酸
ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシドの物性は次のとおりで
ある。

分解点１９６℃（１８５℃で黄色に着色し始め１９６
℃で褐色となる）旋光度１ａＩ甘−１０（Ｈ２Ｏ）実施例２０−アミノ安息香酸カリウム一１０部（重量）Ｎ−Ｄ
−マンノシド重質酸化マグネシウム１５部（
〃）乳糖７５部（重量）を均一に混合して、粉末、又は細粒状として散剤とする
。

また、この散剤をカプセル容器に入れてカプセルとする
。実施例３ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ− ４５部（重量）マンノ
シド殿粉１５部（〃）乳糖１６部（〃）結晶セルロース２１部（〃）ポ
リビニルアルコール３部（〃）水
３０部（〃）を均一妃
混合捏和後、破砕造粒して、乾燥、篩別して顆粒剤とす
る。

実施例４実施例３で得られた顆粒剤９６重量部にステアリン酸カ
ルシウム４重量部を加え、圧縮成形して直径１０ｍｍの
錠剤とする。

実施例５ｍ−アミノ安息香酸ナトリウム９４部（重量）−Ｎ−
Ｄ−マンノシドポリビニルアルコール６部
（〃）水３０部（
〃）を用いて実施例３と同様な手順により顆粒剤と
する。

得られた顆粒の９０重量部に結晶セルロース１０重量部
を加えて圧縮成形して直径８Ｗ！ｌの錠剤とし、これに
シロツプゼラチン、沈降性炭酸カルシウムを加え糖衣錠
とする。実施例６ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム０．６部（重量）Ｎ−
Ｄ−マンノシド非イオン界面活性剤２．４
部（″）生理食塩水９７部（〃
）を加え、加温混合後、滅菌して注射剤とする。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシド、
第２図はｐ−アミノ安息香酸ナトリウムＮ−Ｄ−マンノ
シドおよび第３図はｍ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ
−Ｄ−マンノシドの夫々の赤外線吸収スペクトルを示し
た図面であり、第４図は、本物質の血圧降下作用を示し
たグラフである。第４図中、Ｃ〜対照群、Ｍ−ｍ−アミノ安息香酸カリウ
ム一Ｎ−Ｄ−マンノシド、Ｏ〜０−アミノ安息香酸ナト
リウム−Ｎ−Ｄ−マンノシド、Ｐ〜ｐ−アミノ安息香酸
ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシド。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシド又はそ
の塩を含有する血圧降下剤。２アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシドが式▲数式、
化学式、表等があります▼で示される化合物である特許
請求の範囲第１項記載の血圧降下剤。３経口投与形態にある特許請求の範囲第１項又は第２
項記載の血圧降下剤。