JPS5924966B2 - アミノ安息香酸誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗炎症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式１で表わされるアミノ安息香酸誘導
体又はその医薬上許容し得る塩を有効成分とする抗炎症
剤に関する。

Ｒ、−ＮＨ（Ｈ゜゜゜゜゜゜゜゜’（ハ 〔式中Ｒ１はアラビノース、キシロース、グルコース、
ガラクトース、ラムノースもしくはマンノース各残基を
示す。

〕従来、制癌剤として合成化合物や抗生物質などが用い
られてきたが、これらは殺癌効果はナぐれていても正常
細胞にも作用するため毒性が強く、副作用を呈する欠点
があつた。

そこで最近では宿主の免疫能を高めることにより制癌効
果を発揮する種々の起源の多糖体が注目されるようにな
つた。本発明者等はすでに担子菌由来多糖よりなる制癌
剤を開発し社会に提供しているが、この制癌剤の構造並
びに活性の研究中に上記一般式１で示される化合物に顕
著な抗炎症作用を見出し、本発明を完成したものである
。上記一般式（１）で示される化合物（以下，“本物質
”と略称する）は簡単な構造でありながら，極めて低毒
性であり且つ抗菌活性がないので腸内菌叢攪乱などの心
配がなく、長期投与が可能である。

また変異原性や細胞性及び体液性免疫にも影響を与えず
６したがつて健康な人に対する催奇形性やアレルギ一反
応などの危険もなく，極めて安全な薬剤である。加えて
，本物質はいずれもカラゲニン浮腫抑制作用肉芽腫抑制
作用．抗滲出作用並びにＡｄｊｕｖａｎｔ関節炎抑制作
用を有しており，抗炎症剤として有用である。本物質の
カルボキシル基の位置はｐ−６ｍ−，０−と３種類あり
，それぞれ活性に多少の違いがみられることもあるが，
本質的にはいずれも有用である。

アミノ安息香酸の医薬上許容し得る塩とはアルカリ金属
の塩を示し６アルカリ金属としては通常，Ｎａ，Ｋ，Ｍ
ｇ，Ｃａ，Ａｌなどが好ましく６特にＮａが好ましい。
尚、その糖部分は．６員環（ピラノース）の構造をとる
。本物質の製法は下記のごとく例示される。

アミノ安息香酸１，５〜５９，糖（Ｌ−アラビノース，
Ｄ−キシロース．Ｄ−グルコース．Ｄ−ガラクトース、
Ｌ−ラムノースまたはＤ−マンノース）２．０〜６．４
ｇ．塩化アンモニウム０．０５〜０．５ｆ！を９５〜１
００％エタノールまたは純メタノール１０〜９０ｍｔの
還流下にて加熱縮合せしめる。

室温または冷所放置後しばらくして結晶の析出するもの
は反応液をろ過し、結晶を水．アルコール，エーテルな
どで十分に洗滌後、メタノール水またはエタノール水よ
り再結晶する。カルボキシル基の水素を塩基で置換する
には周知の方法に準拠するとよい。

すなわち，本物質をアルコール水系溶媒に溶解し無機塩
を加えて置換する。以上の製法により得られた本物質の
物理化学的特性を下記表１に示す。

また赤外線吸収スペクトルを第１〜２４図に示す。なお
，表１における分析方法は次の通りである。（１）融
点 柳本微量融点測定装置を用いて測定した。

（２）元素分析 柳本ＣＨＮコーターＭＴ２型により測
定した。

（３） ＵＶ日立ＥＰＳ−３Ｔ型自記分光光度計により
，−Ｈはアルコール一水系、−Ｎａは水を溶媒として測
定 した。

（４） ＩＲ日本分光ＤＳ−７０１Ｇ型によりＫＢｒ法
で測定した。

尚，図書番号は表１の試料Ｎａと一致する。

次に本物質の毒物学的特性を示す。

１）急性毒性 ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて腹腔内及び強制経口投
与による急性毒性を調べた。

本物質は腹腔内投与では生理食塩水に，経口投与では蒸
留水に溶解し６これを注射筒または胃ゾンデを用いて所
定の量に調整して与えた。投与後中毒症伏の観察を続け
６７日目までの経時的死亡率からＬＤ，Ｏ値を求めた。

生存例，死亡例とも解剖して所見を得た。Ｌ１）５０値
はリツチフイールド・ウイルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉ
ｅｌｄ一ＷｉｌｃＯｘＯｎ）図計算法により求めた。結
果は表２に示す。いずれも腹腔内，経口を問わずＬＤ５
Ｏ値は６９／ＩＣ９以上でいわゆる「普通薬」の範ちゆ
うに人る低毒性物質であり６さらに１０種類中６種類の
化合物６すなわち半数以上かＬＤ５Ｏ値で１０９／Ｋｇ
以上と極めて安全性の高い薬剤であるといえる。

２）抗菌活性 本物質を蒸溜水に溶解して２倍稀釈系列を作成し２この
稀釈液を９倍量の加温溶解した寒天培地に混和し、ペト
リ皿に注いで平板とした。

培地にはハートインヒユージヨン寒天（細菌）及びサブ
ロー寒天（真菌）を用い６前培養した試験閑を塗抹接種
後細菌は３７℃２０〜２４ｈｒ．真菌は２５℃．３〜７
日間それぞれ培養して生育の有無を調べた。被検菌とし
ては次の各菌種を使用した。緑膿菌（ＰｓｅｕｄＯｍＯ
ｎａｓａｅｒｕｇｉｎＯｓａＩＡＭｌ５ｌ４）大腸菌（
ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃＯｌｉＩＦＯｌ２７３４）黄
色ブドウ球菌（ＳｔａｐｈｙｌＯｎｃＯｃｃｕｓａｕｒ
ｅｕｓ２Ｏ９Ｐ）枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉ
ｌｉｓＩＡＭｌＯ６９）パン酵母（ＳａｃｃｈａｒＯｍ
ｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅＩＡＭ４２Ｏ７）ガンシ
ダ酵母（ＣａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓＡＴＣＣ７５
２）白癖菌（ＴｒｉｃｈＯｐｈｙｔＯｎｍｅｎｔａｇｒ
ＯｐｈｙｔｅｓＩＦＯ６ｌ２４）黒かび（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒＩＡＭ３ＯＯｌ）その結果，本物
質はいずれの菌に対しても１ｍｇ／′ｍｌの濃度で生育
阻止を示さなかつた。

３）変異原性 まずＲｅｃ−Ａｓｓａｙによ破討を行な・つた。

すなわち，組換降復欠損株（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔ
ｉｌｉｓＭ４５）と組換修復保持株（Ｂ．ｓｕＯｔｉｌ
ｉｓＨｌ７）の２株をＢ−寒天培地（肉工キズ１０９，
ポリペプトン１０ｆ！，ＮａＣｌ５９，寒天１５９，蒸
溜水１０００ｍ１，ｐＨ７．０）上に出発点が互いに接
触しないように画線した。

本物質を滅菌水に溶解し、その０．０５ｍ１を直径８關
の円形戸紙に吸収させた後、直ちに画線の開始点をおお
うように静置し，３７℃で１晩培養して生育阻止域の長
さを測定した。陰性対照としてカナマイシン，陽性対照
としてマイトマイシンＣを用いた。次に復帰変異試験を
ＳａｌｍＯｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒ−ＩｕｍＴＡ９
８とＴＡｌＯＯ（いずれもヒスチジン要求性）を用いて
行なつた。

０．５ｍＭビチオン一０．５ｍＭヒスチジン溶液１／１
０容を加えた軟寒天液（ＮａＣｌ６９、寒天６９，蒸溜
水１０００ｍ１）２ＴＩＬ１に菌液０．１ｍ１，薬液０
．１ａを加えてよく混合し、最小寒天培地上に重層した
。

３７℃で２日間培養し復帰変異コロニー数を計数した。

陽性対照としてフリルフラマイド（ＡＦ２）を使用した
。

Ｒｅｃ−Ａｓｓａｙの結果を表３．復帰変異試験の結果
を表４にそれぞれ示す。

Ｒｅｃ−Ａｓｓａｙにおいては本物質は変異原性を高濃
度まで示さないが、特にＰ−アミノ安息香酸ナトリウム
誘導体がすぐれていた。また復帰変異試験では本物質に
よる変異発生率は高濃度を作用させた場合でも無添加対
照と比較して何ら変化はみられず、安全性の高い薬剤で
あることが証明された。４）遅延型皮内反応 本物質の細胞性免疫への影響を知るためにＩＣＲ−ＪＣ
Ｌマウスを用いてヒツジ赤血球を抗原とする足跪反応（
ＦＯＯｔｐａｄｒｅａｃｔｉＯｎ）を行なつた。

ヒツジ赤血球を生理食塩水に１０７０量懸濁せしめ、こ
の液０．２ＴＩ１１を尾静脈より注入して１次感作を行
ない，さらに７日後にヒツジ赤血球の４０７０量懸濁液
０．０５ｍ１を足鍍に注射して２次感作を行ない翌日足
鍍厚の測定を行なつた。本物質は１次感作の日を中心に
２５０Ｗ！９／Ｋｇを腹腔内へ連日５回投与した。その
結果、本物質投与群の足踪厚の増加は対照（非投与）群
と比較して何ら有意差は認めなかつた。

５）抗体産生能 本物質の体液性免疫への影響を知るために、ＣＲ−ＪＣ
Ｌマウスに対し、ヒツジ赤血球の１０７０量懸濁液０．
２ｍ１を尾静脈より注入して感作し，感作後７日目に採
血して赤血球凝集反応により抗体産生能を測定した。

なお本物質は感作日を中心にして２５０ｍｇ／Ｋｇを連
日５回腹腔内へ投与した。結果は．本物質投与群と対照
群の凝集価に何ら有意差はみられなかつた。

次に本物質の薬理学的特性を述べる。

１）カラゲニン浮腫抑制作用 ＶａｎＡｒｍａｎｅｔ．ａｌ．（１９６３）の方法に従
い、１群１０匹の６週令の呑竜系雌性ラツト（東京実験
動物（株）より購入）に検体１０００即／Ｋ９を強制経
口投与し．投与１時間後に右後肢足耶に１７０Ｃａｒｒ
ａｇｅｅ［］Ｉｎ生食懸濁液を０．１ｍ１注射し、経時
的に足容積を測定し次式により抑制率を求めた。

（１−Ｔ／Ｃ）ＸｌＯＯ＝１．Ｒ．（７０）Ｔ：投与群
平均足跪容積Ｃ：対照群 Ｉ 結果は表５に示す。

試験に供した化合物はすべて浮腫抑制作用にみられたが
，特にｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−キシロ
シドおよびｐ−アミノ安，ほ香酸ナトリウム−Ｎ−Ｌー
アラビノシドが抑制率（１．Ｒ．７０）でそれぞれ５０
．６％，３８．３％を示しすぐれた効果を示す点が注目
される。２）肉芽腫抑制作用 Ｗｉｎｔｅｒｅｔ．ａｌ．（１９６３）の方法に従い，
１群６匹の６週令の呑竜系雌性ラツト（東京実験動物（
株）より購入）の背部皮下に正中線を左右対称とし３０
±１ｍｇのＣＯｔｔＯｎｗＯＯｌｐｅｌｌｅｔを２個植
込み検体１０００ワ／Ｋｇを７日間連続経口投与し．８
日目に肉芽を摘出し、乾燥重量を測定し上記１）と同様
に抑制率を求めた。

結果は表５に示す。

いずれの化合物投与群も対照群よりも肉芽重量か小さく
６本物質の抑制効果が認められたが、ｐ−アミノ安息香
酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシド． ｐ−アミノ安息
香酸ナトリウム−Ｎ−Ｌ−ラムノシドおよびｐ−アミノ
安息香酸−Ｎ−Ｄ−グルコシドの効果が比較的すぐれて
いた。なおｐ−Ｒｈａｍ，ｐ−Ｘｙｌ，ｐ−Ｍａｎにつ
いて同様にコツトンペレツト肉芽腫を求めそれぞれ１８
．５，１１．９，２７．０を得た。

３）抗滲出作用 Ｂａｒｉｓｅｔ．ａｌ．（１９６５）らの方法に従い、
１群６匹の６週令の呑竜系雌性ラツト（東京実験動物（
株）より購入）の背部皮下に空気を注入ポーチを作成し
，ポーチ中に１％ＣｒＯｔＯｎＯｌｌ（ゴマ油中）０．
５ｍ１，を注入．検体１０ｍｇ／Ｋ９又は１０００ｍｇ
／Ｋｇを５日間連続経口投与し、６日目にポーチ内の滲
出液量を測定し上記１）と同様に抑制率を求めた。

結果は表５に示す。

試験に供したすべての化合物には抗滲出効果を認めたが
，特に１０００〜／Ｋｇ経口投与でｐ−アミノ安息香酸
ナトリウム−Ｎ−Ｄ−キシロシドおよびｐ−アミノ安息
香酸ナトリウム−Ｎ−Ｌ−アラビノシドがそれぞれ３９
．７７０，２５．２７０という抑制率を示す点が注目さ
れる。１）Ａｄｊｕｖａｎｔ関節炎抑制作用 藤原（１９７１）らの方法に従い、６週令の呑竜系雌性
ラツトの右後肢足跪皮下に流動パラフインに懸濁したミ
コバクテリウムチユウバークロシス（ＭｙｃＯｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌＯｓｉｓ）を注射し．１４
田目に後肢容積の同程度のラツトを選び１群１０匹とし
て１５日目から検体１０ｍｆ／Ｋ９又は１０００１Ｖ／
Ｋ９を７日間連続経口投与し、後肢容積を測定、上記１
）と同様に抑制率を求めた。

結果は表５に示す。

試験に供したｊべての化合物に抑制作用がみられ、特に
ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−キシロシドが
抑制率（１．Ｒ．）で４１，３７０，ｐ−アミノ安息香
酸ナトリウム−Ｎ−Ｌ−ラムノシドが３５．９％，ｐ−
アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−アラビノシドが３５．２？と
顕著な薬効を示した。次に本物質の製剤化について述べ
る。

本物質は抗炎症剤として使用する場合，疾患の種類及び
症伏に応じて薬効を得るのに都合のよい形状で使用でき
、そして単独または製薬上許容し得る希釈剤及び他の薬
剤との混合物として使用できる。

本物質は経口的または非経口的に適用される。

したがつて経口的または非経口的に投与するための形態
を任意にとり得る。本物質は投薬単位形で提供すること
ができる。

有効薬量の有効成分が含有され、その形態としては散剤
．顆粒６錠剤，糖衣錠、カプセル６座薬６懸濁剤．液剤
、乳剤，アンプル、注射液などの形態をとり得る。希釈
剤として固体６液体，半固体６あるいは摂取し得るカプ
セルでもよく、例えば次のものがあげられる。すなわち
、賦形剤、増量剤．結合剤．湿潤化剤、崩解剤、表面活
性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料６保存料、溶解補
助剤．溶剤などである。さらにこれらの１種または１種
以上を混合して使用し得る。本発明の抗炎症剤は既知の
いかなる方法でも製造し得る。

本発明において用いられる組成物中の活性成分は一般に
０．０１％から１００ｗｔ．％含まれる。本発明の抗炎
症剤は人間及び動物に経口的または非経口的に投与され
るが経口投与が好ましい。

経口的投与１ま舌下投与を包含する。非経口的投与は注
射６例えば皮下、筋肉６静脈注射６点滴などを含む。本
発明の抗炎症剤の投与量は動物か人間により，また年令
、個人差、病状などに影響されるので場合によつて（ま
下記範囲外量を投与する場合も生ずるが、一般に人間を
対象とする場合、本物質の経口的投与量は体重１ｋ９．
１日当り０．１〜１０００即，好ましくは１〜５００即
６非経口的投与量は同じく，０．０１〜２００即，好ま
しくは０．１〜１００Ｗ１ｆを１回〜４回に分けて投与
する。

以下，本発明物質の製剤化例並びに製造例を示し本発明
をより詳細に説明する。製剤化例 １ を均一に混合して粉末または細粒伏として散剤とする。

またこの散剤をカブセル容器に入れてカプセル剤とした
。製剤化例 ２ ＼ ′ハ
ＶＶを均一に混合混和後，破砕造粒して
乾燥、篩別後顆粒とする。

製剤化例 ３ 例２におけるＯ−アミノ安息香酸ナトリウム一Ｎ−Ｄ−
キシロシドのかわりにＯ−アミノ安息香酸ナトリウム−
Ｎ−Ｄ−グルコシドを用いて同様の方法で顆粒剤を作り
、この顆粒剤９６部にステアリン酸カルシウム４部を加
えて圧縮成形して直径１０ｍｍの錠剤とする。

製剤化例 ４ を用いて例２と同様の方法で顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して直径８ｍｍの錠剤とし、これにシロツブゼ
ラチン、沈降性炭酸カルシウムを加えて糖衣錠とする。
製剤化例 ５ を加温混合後滅菌して注射剤とする。

製造例 １ Ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−アラビノシド一Ｎａ塩の
製造法：ｐ−アミノ安息香酸４．６９，Ｖ−アラビノー
ス５１．塩化アンモニウム０．５９を４０ｍ１９４７０
エチルアルコール中に還流下，加熱縮合する。

反応液を冷蔵庫に放置すると，結晶の析出をみる。反応
液を口過し、結晶をエーテルで洗い６５０％メチルアル
コールから数回再結を繰り返すと、無色針伏の結晶を得
た。収率４５．８７０であつた。

このようにして得られた．Ｐ−アミノ安息香酸一Ｎ−Ｌ
−アラビノシドを計算量のＮａＯＨを含む１７０水溶液
に徐々に溶解し、不溶物を口過し６口液を減圧濃縮し、
大過剰のアセトンを加え、脱水後．乾燥して無色の結晶
を得た。

収率１００７０．全収率４５．８７０であつた。

製造例 ２０−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−アラピノシド
一Ｎａ塩の製造法：アンスラニル酸２，３９，Ｌ−アラ
ビノース２，５９，塩化アノモニウム０．２９を３０ｍ
１メチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応後，室温放置すると，結晶の析出をみる。

反応液を口過して得られる結晶を、水６メチルアルコー
ル６エーテルで洗い、無色針状または盤伏の結晶を得た
。収率６１．２７０であつた。

このようにして得られた、アンスラニル酸−Ｎ一Ｌ−ア
ラビノシドを計算量のＮａＯＨを含む１％水溶液に徐々
に溶解し、不溶物を口過し．口液を減圧濃縮し，大過剰
のアセトンを加え、脱水後乾燥して、無色の結晶を得た
。

収率１００％．全収率６１．３％であつた。

製造例 ３Ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−キシロシド一
Ｎａ塩の製造法：Ｐ−アミノ安息香酸２．３９，Ｄ−キ
シロース２．５！！．塩化アンモニウム０．０５９を２
５ｍ１エチルアルコール中に還流下，加熱縮合する。

反応中に結晶の析出があるが、溶媒を追加し、加熱を続
けて反応を終る。

冷所に放置した後、反応液を口過したのち、結晶を水，
稀メチルアルコール，および少量のエーテルで洗い．９
４％エチルアルコールから再結晶すれば，無色針状の結
晶を得た。収率７３．７％，であつた。

このようにして得られた６Ｐ−アミノ安息香酸一Ｎ−Ｄ
−キシロシドを計算量のＮａＯＨを含む１７０水溶液に
徐々に溶解し、不溶物を口過し、口液を減圧濃縮し６大
過剰のアセトンを加え、脱水後、乾燥して無色の結晶を
得た。

収率１００７０．Ｔ０ｔａ１収率７３．７７０であつた
。

製造例 ４０−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−キシロシドＮ
ａ塩の製造法：アンスラニル酸２．３９，Ｄ−キシロー
ス２．５９．塩化アンモニウム０，２９を３５ｍ２エチ
ルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応後，減圧下に約１／２に濃縮し、室温に放置すると
結晶の析出をみる。

反応液を口過したのち、結晶を水６メチルアルコール６
エーテルで洗い、エチルアルコールより再結晶すれば，
無色針伏の結晶を得た。収率７４．６％、であつた。

このようにして得られた，アンスラニル酸−Ｎ一・Ｄ−
キシロシドを計算量のＮａＯＨを含む１％水溶液に徐々
に溶解し６不溶物を口過し、口液を減圧濃縮し６大過剰
のアセトンを加え，脱水後乾燥して、無色の結晶を得た
。

収率１００７０，Ｔ０ｔａ１収率７４．６７０であつた
。

製造例 ５Ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−グルコシド−
Ｎａ塩の製造法：Ｐ−アミノ安息香酸５９，Ｄ−グルコ
ース６．４９，塩化アンモニウム０．５９を５０ｍ１９
４７０エチルアルコール中に還流下６加熱縮合する。

反応後、減圧下に約１／３に濃縮し、冷所に放置すると
液全体がゲル状に膠化した。

少量の水を加え，再び加温して溶解した後，冷蔵庫に放
置すると結晶の析出をみる。反応液を口過し、結晶を、
水，稀エチルアルコールおよび少量のエーテルで洗い，
５０７０メチルアルコールから再結晶すれば，無色針状
の結晶を得た。

収率３３．７７０であつた。

このようにして得られた，Ｐ−アミノ安息香酸一Ｎ−Ｄ
−グルコシドを計算量のＮａＯＨを含む１７０水溶液に
徐々に溶解し、不溶物を，口過し口液を減圧濃縮し、大
過剰のアセトンを加え，脱水後乾燥して無色の結晶を得
た。

収率１００％．ＴＯｔａｌ収率３３．７％，であつた。

製造例 ６０−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−グルコシド−
Ｎａ塩の製造法：アンスラニル酸４．６１，Ｄ−グルコ
ース６．０ｇ．塩化アンモニウム０．５９を４０ｍ１９
５７０エチルアルコール中に還流下、加熱縮合する。

反応後減圧ドに約１／３に濃縮し、冷蔵庫に一夜放置す
ると結晶の析出をみる。

反応液を口過し、結晶を、水，メチルアルコール，エー
テルで洗い，メチルアルコールから二度再結晶し無色針
伏の結晶を得た。

収率４．６７０であつた。

このようにして得られた，アンスラニル酸−Ｎ一Ｄ−グ
ルコシドを計算量のＮａＯＨを含む１７０水溶液に徐々
に溶解し６不溶物を口過し口液を減圧濃縮し，大過剰の
アセトンを加え６脱水後乾燥して無色の結晶を得た。

収率１００７０，Ｔ０ｔａ１収率４．６７０であつた。

製造例 ７Ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−ガラクトシド
−Ｎａ塩の製造法：Ｐ−アミノ安息香酸１．５ｆ！，Ｉ
）−ガラクトース２９ｖ塩化アンモニウム０．１９を３
０ｍｊ９４％エチルアルコール中に還流下，加熱縮合す
る。

反応後６減圧濃縮し、冷所に放置すると、結晶の析出を
みる。反応液を口過し６結晶を水、稀メチルアルコール
および少量のエーテルで洗い，メチルアルコールから再
結晶すれば、無色針状の結晶を得た。

収率１８．１７０であつた。このようにして得られた，
Ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−ガラクトシドを計算量の
ＮａＯＨを含む１７０水溶液に徐々に溶解し、不溶物を
口過し口液を減圧攪縮し、大過剰のアセトンを加え、脱
水後、乾燥して無色の結晶を得た。

収率１００７０１Ｔ０ｔａ１収率１８．１％であつた。

製造例 ８０−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−ガラクトシド
−Ｎａ塩の製造法：アンスラニル酸２，４９，Ｄ−ガラ
クトース３，０９．塩化アンモニウム０．２９を３０ｍ
１９５７０エチルアルコール中に還流下，加熱縮合する
。

反応後、減圧下に約１／２に濃縮し６室温に放置すると
結晶の析出をみる。

反応後を口過し，結晶を、水，メチルアルコ一ル、エー
テルで洗い．９５７０エチルアルコールより再結晶すれ
ば無色針状の結晶を得た。

収率１６．４％であつた。

このようにして得られた，アンスラニル酸−Ｎ一Ｄ−ガ
ラクトシドを計算量のＮａＯＨを含む１％水溶液に徐々
に溶解し，不溶物を口過し、口液を減圧濃縮し，大過剰
のアセトンを加え、脱水後乾燥して無色の結晶を得た。

収率１００％，ＴＯｔａ！収率１６．４７０であつた。

製造例 ９Ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−ラムノシド一
Ｎａ塩の製造法：Ｐ−アミノ安息香酸３９，Ｌ−ラムノ
ース４１．塩化アンモニウム０．１ｇを，９４％エチル
アルコール中に還流冷却下加熱縮合する。

反応後室温放置すると結晶の析出をみる。

反応液を口過し，結晶を、水，稀メチルアルコールで洗
つた後５０％メチルアルコールより再結晶すれば無色の
針状の結晶を得る。

収率３０．９％であつた。

このようにして得られた．Ｐ−アミノ安息香酸一Ｎ−Ｌ
−ラムノシドを計算量のＮａＯＨを含む１７０水溶液中
に徐々に溶解し、不溶物を口過し，口液を減圧濃縮し、
大過剰のアセトンを加え、脱水後乾燥して無色の結晶を
得た。

収率１０σ％，ＴＯｔａｌ収率３０．９％であつた。

製造例 １００−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−ラムノシド
一Ｎａ塩の３製造法：アンスラニル酸２，３９，Ｌ−ラ
ムノース２．８９．塩化アンモニウム０．２９を２５ｄ
メチルアルコール中に還流下加熱縮合する。

反応後、室温放置すると結晶の析出をみる。

反応液を口過し、結晶を水，メチルアルコールで洗つた
後、５０％メチルアルコールより再結晶すれば，無色針
状の結晶を得る。収率９．８％であつた。

このようにして得られた，アンスラニル酸−Ｎ−Ｌ−ラ
ムノシドを計算量のＮａＯＨを含む１％水溶液中に徐々
に溶解し、不溶物を口過し、口液を減圧濃縮し６大過剰
のアセトンを加え，脱水後乾燥して無色の結晶を得た。

収率１００％，Ｔａｔａｌ収率９．８％であつた。製造
例 １１ Ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシド一Ｎａ塩の製
造法：Ｐ−アミノ安息香酸２ｆ！，Ｄ−マンノース３１
および塩化アンモニウム０．２９をメチルアルコール１
０ｍ１中で還流下にて約１時間加熱して縮合反応を行わ
せる。

反応後生成物を室温に放置して結晶を析出させる。つい
でこの結晶を分別して水，稀エチルアルコールおよび少
量のエーテルで洗浄したのち， ５０７０メチルアルコ
ールを用いて再結晶させて．Ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−
Ｄ−マンノシドの無色針伏の結晶を得た。収率５６．１
７０であつた。上述のようにして得られたＰ−アミノ安
息香酸一Ｎ−Ｄ−マンノシドの水和物を結算量のＮａＯ
Ｈを含む１７０水溶液に徐々に加えて溶解後、減圧濃縮
し、これに過剰のエチルアルコールを加えて沈殿を生成
させる。

この沈殿を採取し，脱水後乾燥すると無色の結晶が得ら
れる。この結晶を６さらに，水５部６アセトン１部から
なる水溶液を用いて再結晶させてＰ−アミノ安息香酸ナ
トリウム一Ｎ−Ｄ−マンノシドの無色の結晶を得た。収
率：９５％，ＴＯｔａｌ収率５３，３％であつた。製造
例 １２ｍ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシド一Ｎ
ａ塩の製造法；ｍ−アミノ安息香酸２９，Ｐ−マンノー
ス３９６塩化アンモニウム０．２ｆ！．をエチルアルコ
ール１０ｍ１中に還流下，９５〜９６℃湯浴中にて加熱
縮合する。

反応生成物を加温後しばらくして厚い結晶塊を析出させ
る。反応液を口過して得られる結晶を，水，メチルアル
コールで充分洗つた後メチルアルコールより再結晶して
無色針状の結晶を得た。

収率３３．０７０，でさつた。

このようにして得られた６ｍ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｐ
−マンノシドを計算量のＮａＯＨを含む１７０水溶液中
に徐々に溶解し、不溶物があれば口過し口液を減圧濃縮
し、大過剰のエタノールを加え６脱水後乾燥して無色の
結晶を得た。

収率１００％，ＴＯｔａｌ収率３３％であつた。

【図面の簡単な説明】

添附図面の第１図乃至第２４図は，表１に示す／Ｆ６．
ｌ乃至２４の各化合物の赤外線吸収スペクトルをそれぞ
れ示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はアラビノース、キシロース、グルコース
   、ガラクトース、ラムノースもしくはマンノース各残基
   を示す。 〕で示されるアミノ安息香酸誘導体又はその医薬上許容
   し得る塩の少なくとも１種を有効成分として含有する抗
   炎症剤。 ２ アミノ安息香酸誘導体は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアラビノース、キシロース、グルコース、ガ
   ラクトース、ラムノースもしくはマンノース各残基を示
   す。 〕で示される特許請求の範囲第１項記載の抗炎症剤。 ３ 径口投与形態にある特許請求の範囲第１項または第
   ２項記載の抗炎症剤。 ４ 非径口投与形態にある特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の抗炎症剤。