JPS591691B2 - 静注用γ−グロブリン製剤 - Google Patents
静注用γ−グロブリン製剤Info
- Publication number
- JPS591691B2 JPS591691B2 JP56082000A JP8200081A JPS591691B2 JP S591691 B2 JPS591691 B2 JP S591691B2 JP 56082000 A JP56082000 A JP 56082000A JP 8200081 A JP8200081 A JP 8200081A JP S591691 B2 JPS591691 B2 JP S591691B2
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- JP
- Japan
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- globulin
- preparation
- complement
- intravenous
- titer
- Prior art date
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- Expired
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は静注用γ−グロブリン製剤に関する。
更に詳しくは、γ−グロブリンと選ばれた解離剤を含有
せしめることを特徴とする静注用γ−グロブリン製剤に
関する。
せしめることを特徴とする静注用γ−グロブリン製剤に
関する。
血漿蛋白成分である免疫グロブリンの内、特にＩｇＧを
主成分とするγ−グロブリン製剤は、これまで広く各種
感染症の予防並びに治療に役立てられてきたが、その製
剤の抗補体価の高値故に、筋肉内投与に限定されていた
。
主成分とするγ−グロブリン製剤は、これまで広く各種
感染症の予防並びに治療に役立てられてきたが、その製
剤の抗補体価の高値故に、筋肉内投与に限定されていた
。
しかしながら、この製剤の医療上の要望の高さから、よ
り効率的に、より大量投与化、より速効性を期待して、
これの静注投与適用化が試みられ、幾つかの方法が提案
されてきている。
り効率的に、より大量投与化、より速効性を期待して、
これの静注投与適用化が試みられ、幾つかの方法が提案
されてきている。
γ−グロブリン製剤を静脈内投与可能とするためには、
副作用の原因である抗補体価を低減させる必要があり、
との抗補体価はγ−グロブリンの分画過程において、そ
の単量体の凝集化によって生じるものであることが今日
確認されている。
副作用の原因である抗補体価を低減させる必要があり、
との抗補体価はγ−グロブリンの分画過程において、そ
の単量体の凝集化によって生じるものであることが今日
確認されている。
この抗補体価を低減させるために、幾つかの方法が提案
されており、それらには次のようなものがある。
されており、それらには次のようなものがある。
（１）酵素処理法〔ドイツチェ メデイチニツシエウオ
ツヘンシュリフト（ＤｅｕｔｓｃｈｅＭｅｄｉｚｉｎｉ
ｓｃｈｅ Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ） ８７．１９
４３（１９６２）、フォックス サングイニス（Ｖｏｘ
Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ ） １３．７１〜８４（１９６
７）、ｌ。
ツヘンシュリフト（ＤｅｕｔｓｃｈｅＭｅｄｉｚｉｎｉ
ｓｃｈｅ Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ） ８７．１９
４３（１９６２）、フォックス サングイニス（Ｖｏｘ
Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ ） １３．７１〜８４（１９６
７）、ｌ。
（２）化学修飾法（フォックス サングイニス２８゜４
２２〜４３７（１９７５）。
２２〜４３７（１９７５）。
（３） γ−グロブリン製剤から凝集体を分離除去す
る方法〔フォックス サングイニス７．１５７〜１７４
（１９６２）、特開昭４９− １０１５１６号、同４９−８１５１９号〕。
る方法〔フォックス サングイニス７．１５７〜１７４
（１９６２）、特開昭４９− １０１５１６号、同４９−８１５１９号〕。
（４） γ−グロブリン製剤に含まれる凝集体を単量
体に切離す方法〔アクタ ケミ力 スカンジナピカ（Ａ
ｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ ５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃ
ａ ） ２２゜４９０〜４９６（１９６８））。
体に切離す方法〔アクタ ケミ力 スカンジナピカ（Ａ
ｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ ５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃ
ａ ） ２２゜４９０〜４９６（１９６８））。
しかしながら、ここに示した（１）の方法の、免疫グロ
ブリンをペプシン処理して、グロブリン分子から補体結
合性部分を切断する方法（ドイツチェメデイチニソシエ
ウオツヘンシュリフト所載）は、抗補体価は低下させ
ても、抗体活性部分の血中持続時間が著しく短かくなる
という欠点を有し、その上、ペプシンが製剤に含まれて
（ると抗原病の原因ともなる。
ブリンをペプシン処理して、グロブリン分子から補体結
合性部分を切断する方法（ドイツチェメデイチニソシエ
ウオツヘンシュリフト所載）は、抗補体価は低下させ
ても、抗体活性部分の血中持続時間が著しく短かくなる
という欠点を有し、その上、ペプシンが製剤に含まれて
（ると抗原病の原因ともなる。
免疫グロブリンをヒトプラスミン処理して、グロブリン
の凝集体を単量体に切断する方法（フォックス サング
イニス貝、７１〜８４所載）は、抗原病の問題はなく、
優れた方法であるが、単量体の一部が切断され、切断小
分子となったものは、やはり血中持続時間が短いので完
全な方法とはいえない。
の凝集体を単量体に切断する方法（フォックス サング
イニス貝、７１〜８４所載）は、抗原病の問題はなく、
優れた方法であるが、単量体の一部が切断され、切断小
分子となったものは、やはり血中持続時間が短いので完
全な方法とはいえない。
（２）の方法では、自然の状態のγ−グロブリンと異な
るという欠点を有している。
るという欠点を有している。
（３）、（４）の方法は、自然状態のγ−グロブリンを
取得するという点で最も望ましいものであるが、これら
のものも、保存とともに更び凝集体が生成して抗補体価
が上昇するという欠点が残っていた。
取得するという点で最も望ましいものであるが、これら
のものも、保存とともに更び凝集体が生成して抗補体価
が上昇するという欠点が残っていた。
そこで本発明者らは自然状態のγ−グロブリンであり、
しかも抗補体価の低いγ−グロブリンを予め既知の方法
で作成し、そのものを長期間安定化させる方法を研究し
グルコース、グリシン、塩化ナトリウムから選ばれたも
のを比較的高濃度に加えることで飛躍的に安定化できる
ことを見出し、昭和５１年１０月１３日付で特許出願（
特願昭５１−１２２５７０号）を行った。
しかも抗補体価の低いγ−グロブリンを予め既知の方法
で作成し、そのものを長期間安定化させる方法を研究し
グルコース、グリシン、塩化ナトリウムから選ばれたも
のを比較的高濃度に加えることで飛躍的に安定化できる
ことを見出し、昭和５１年１０月１３日付で特許出願（
特願昭５１−１２２５７０号）を行った。
本発明者らは更に研究をつづけ、これらの安定化剤の他
には安定化作用を示す物質のあることを見出し本発明を
完成させた。
には安定化作用を示す物質のあることを見出し本発明を
完成させた。
すなわち、本発明は、医療用γ−グロブリンに凝集体を
解難させる物質として果糖、ガラクトース、アラビノー
ス、リボース、マルトースおよびラクトースから選ばれ
た一つ又は二つ以上の混合物を比較的高濃度に含有させ
抗補体価の低い静注に適したγ−グロブリン製剤を提供
することから成る。
解難させる物質として果糖、ガラクトース、アラビノー
ス、リボース、マルトースおよびラクトースから選ばれ
た一つ又は二つ以上の混合物を比較的高濃度に含有させ
抗補体価の低い静注に適したγ−グロブリン製剤を提供
することから成る。
本発明で使用される人由来γ−グロブリンは、自然状態
のものであれば抗補体価の低いものである必要はなく、
いかなる方法で得たものであってもよいが、既存の設備
で製造できる、既に医薬として使用されている筋注用γ
−グロブリンを用いるのが最も効率的である。
のものであれば抗補体価の低いものである必要はなく、
いかなる方法で得たものであってもよいが、既存の設備
で製造できる、既に医薬として使用されている筋注用γ
−グロブリンを用いるのが最も効率的である。
製剤中に添加されるγ−グロブリンの濃度は、５〜２０
％ｗ／ｖが好ましい。
％ｗ／ｖが好ましい。
この濃度は、解離剤の添加量及び、生体へ投与する時点
での希釈倍数の点から決定される。
での希釈倍数の点から決定される。
解離剤として用いられる糖類としては果糖、ガラクトー
ス、アラビノース、リボースなどの単糖類、マルトース
、ラクトースなどの三糖類が有効であるが、特に還元糖
としての性質を有するものが好ましい。
ス、アラビノース、リボースなどの単糖類、マルトース
、ラクトースなどの三糖類が有効であるが、特に還元糖
としての性質を有するものが好ましい。
その濃度は５％ｗ／ｖ濃度以上か、より好ましくは１０
〜２０％ｗ／ｖであり、あるいは４０〜１００％飽和濃
度量である。
〜２０％ｗ／ｖであり、あるいは４０〜１００％飽和濃
度量である。
なお、これらの解離剤の併用は、総量としては、５〜２
０％ｗ／ｖの濃度を含有する限り、十分の効果が存在す
る。
０％ｗ／ｖの濃度を含有する限り、十分の効果が存在す
る。
解離剤添加後は４〜５０℃で２日〜３０日間保存する。
好ましくは４℃で２０〜３０日間か又は３７℃で３〜７
日間保存するのが良い。
日間保存するのが良い。
なお凝集体を含まないγ−グロブリンを原料として用い
た場合は解離剤を添加後そのまま製剤化しても熱論よい
。
た場合は解離剤を添加後そのまま製剤化しても熱論よい
。
かくして得られた製剤は、溶液状であり、水又は適当な
緩衝液に溶解されている。
緩衝液に溶解されている。
このｐＨは、６．４〜７．４であることが好ましい。
製剤は必要ならば除菌濾過を行った後、包装単位に従い
５００−１００００ηのγ−グロブリンを含むように分
注される。
５００−１００００ηのγ−グロブリンを含むように分
注される。
貯蔵方法としては、高温を避ければ特に限定されるもの
ではないが、特に望ましくは、３０℃以下に保存するこ
とであるが、又これを凍結乾燥製剤としてもよい。
ではないが、特に望ましくは、３０℃以下に保存するこ
とであるが、又これを凍結乾燥製剤としてもよい。
用法と用量は、本製剤を使用に際して、注射用蒸留水で
希釈又は溶解して静脈投与される。
希釈又は溶解して静脈投与される。
希釈倍数は、約５〜１５倍相度であることが望ましい。
投与量は、通常成人に対しては、１回γ−グロブリンと
して、５００−３０００η量、小児に対しては、１回に
グロブリンとして、２５０−１５００η量が使用される
。
して、５００−３０００η量、小児に対しては、１回に
グロブリンとして、２５０−１５００η量が使用される
。
安全性試験として、急性毒性実験を行った。
市販の筋注用にグロブリンの１０％液にマルトース１０
％を添加し、３７℃で５日間無菌的に反応を行った後、
無菌蒸留水で１０倍に希釈し、マウスノ尾静脈から総量
Ｑ、 ５ ｍｌ、１． Ｏｒｕｔ／匹を１群５匹に投与
し、７日間観察したが異常は認めなかった。
％を添加し、３７℃で５日間無菌的に反応を行った後、
無菌蒸留水で１０倍に希釈し、マウスノ尾静脈から総量
Ｑ、 ５ ｍｌ、１． Ｏｒｕｔ／匹を１群５匹に投与
し、７日間観察したが異常は認めなかった。
かくして得られた本発明による静注用γ−グロブリン製
剤は、酵素的分解又は化学的修飾を受けたγ−グロブリ
ンを含まない。
剤は、酵素的分解又は化学的修飾を受けたγ−グロブリ
ンを含まない。
実質的に自然界に存在する形のものからなるので、血中
内半減期が長く、抗原性の問題もなく極めて有効な静注
用γ−グロブリン製剤である。
内半減期が長く、抗原性の問題もなく極めて有効な静注
用γ−グロブリン製剤である。
又、従来既存のあらゆる方法で得られる修飾を受けてい
ないγ−グロブリンのすべてを本製剤の材料に使用でき
る上、これまでのようにそこに含まれる凝集体を除去す
るか、酵素切断してフラグメントとすることなく、自然
界に存在する７ＳＩｇＧに解離させて、すべて利用され
るので経済的にも優れており、産業上極めて望ましい。
ないγ−グロブリンのすべてを本製剤の材料に使用でき
る上、これまでのようにそこに含まれる凝集体を除去す
るか、酵素切断してフラグメントとすることなく、自然
界に存在する７ＳＩｇＧに解離させて、すべて利用され
るので経済的にも優れており、産業上極めて望ましい。
本製剤は、保存安定性が高く、長期間の保存中抗補体価
の上昇がみられないことは、静注用γ−グロブリン製剤
として医療上極めて安全性の高い又有効性の高いものと
いえる。
の上昇がみられないことは、静注用γ−グロブリン製剤
として医療上極めて安全性の高い又有効性の高いものと
いえる。
本発明において麻疹抗体価はへマグルチネーション イ
ンヒビジョン テスト （Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）法により測定し国際単位（ＩＵ
／１００■）で表わした。
ンヒビジョン テスト （Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）法により測定し国際単位（ＩＵ
／１００■）で表わした。
抗補体価の測定は、カバットとマイヤーの方法〔エクス
ペリメンタル イムノケミストリ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）、２２
５、（１９６１））及び西国、両国の方法〔免疫の生化
学、１０３、昭４６（共立出版）〕の方法に準じた。
ペリメンタル イムノケミストリ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）、２２
５、（１９６１））及び西国、両国の方法〔免疫の生化
学、１０３、昭４６（共立出版）〕の方法に準じた。
すなわち１００単位の補体が試料を加えることによって
何単位に減少するかを測定し、その減少単位を抗補体価
として表わした。
何単位に減少するかを測定し、その減少単位を抗補体価
として表わした。
以下本発明の製剤の実施例を示す。
実施例 １
麻疹抗体価が９■Ｕ／１００ｒｎＪ？で抗補体価が６７
を示す筋注用γ−グロブリンの１０％液１００ｍ１にマ
ルトース（キシダ化学）１３グを溶解せしめ２０〜４０
℃で５日間無菌的に反応を行った。
を示す筋注用γ−グロブリンの１０％液１００ｍ１にマ
ルトース（キシダ化学）１３グを溶解せしめ２０〜４０
℃で５日間無菌的に反応を行った。
反応後の抗補体価は１６にまで低下し、その時の麻疹抗
体価は９ＩＵ／１００〜で全く損失しなかった。
体価は９ＩＵ／１００〜で全く損失しなかった。
このものはそのまま無菌的に製剤として分注され片時無
菌蒸留水で希釈して使用される。
菌蒸留水で希釈して使用される。
実施例 ２
・ 胎盤より硫安分画法で得られた麻疹抗体価８．５Ｉ
Ｕ／１００ｍ９で抗補体価が５８を示す胎盤グロブリン
の１２％液に果糖（キシダ化学）１５ｇを加え１０〜２
５℃で１０日間無菌的に反応を行った。
Ｕ／１００ｍ９で抗補体価が５８を示す胎盤グロブリン
の１２％液に果糖（キシダ化学）１５ｇを加え１０〜２
５℃で１０日間無菌的に反応を行った。
反応後の抗補体価は１８で麻疹抗体価は８．６ＩＵ／１
００■であった。
００■であった。
このものは無菌的に製剤として分注され、片時無菌蒸留
水で希釈して使用される。
水で希釈して使用される。
実施例 ３
麻疹抗体価が８Ｉ［Ｊ／１００７Ｖで抗補体価が３５を
示す筋注用γ−グロブリンの１０％液１００Ｕ／にマル
トース７グ、リボース２１を添加し、３０℃に５日間無
菌的に保存せしめた。
示す筋注用γ−グロブリンの１０％液１００Ｕ／にマル
トース７グ、リボース２１を添加し、３０℃に５日間無
菌的に保存せしめた。
処理後ミリポアフィルタ−で除菌沢過を行い、Ｐ液を分
注し、凍結乾燥処理をおこなった。
注し、凍結乾燥処理をおこなった。
比較実験例
麻疹抗体価が９ＩＵ／１００■で抗補体価が６７を示す
γ−グロブリンの１０％液１００１７１１に添加物（解
離剤）としてブドウ糖、果糖、ガラクトース、アラビノ
ース、リボース、マルトース、ラクトース、グリシン、
アラニン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネ
シウムを単独又は併用して添加しく添加量は表中に明示
）、３０℃の温度に５日間無菌的に保持後各試験液の抗
体価（ＩＵ／１００■）抗補体価を測定し、各添加物の
効果を比較した。
γ−グロブリンの１０％液１００１７１１に添加物（解
離剤）としてブドウ糖、果糖、ガラクトース、アラビノ
ース、リボース、マルトース、ラクトース、グリシン、
アラニン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネ
シウムを単独又は併用して添加しく添加量は表中に明示
）、３０℃の温度に５日間無菌的に保持後各試験液の抗
体価（ＩＵ／１００■）抗補体価を測定し、各添加物の
効果を比較した。
さらに各試験液および各々の凍結乾燥品を２ケ月間室温
保存し、経時安定性をも比較した。
保存し、経時安定性をも比較した。
この結果は表に示したが、本発明からなる組成物はいづ
れの場合も有意の効果差を示した。
れの場合も有意の効果差を示した。
Claims (1)
- １ 医療用に製造されたγ−グロブリン５〜２０％Ｗ／
Ｖに果糖、ガラクトース、アラビノース、リボース、マ
ルトースおよびラクトースから選らばれた糖類を単独又
は併用して総量５〜２０％ｗ／ｖ含有せしめることを特
徴とする静注用γ−グロブリン製剤又はその凍結乾燥製
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56082000A JPS591691B2 (ja) | 1981-05-29 | 1981-05-29 | 静注用γ−グロブリン製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56082000A JPS591691B2 (ja) | 1981-05-29 | 1981-05-29 | 静注用γ−グロブリン製剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8446377A Division JPS5420124A (en) | 1977-07-14 | 1977-07-14 | Preparation of gamma-globulin intravenous injection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5718627A JPS5718627A (en) | 1982-01-30 |
| JPS591691B2 true JPS591691B2 (ja) | 1984-01-13 |
Family
ID=13762211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56082000A Expired JPS591691B2 (ja) | 1981-05-29 | 1981-05-29 | 静注用γ−グロブリン製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS591691B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2371427A1 (en) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Parenteral pharmaceutical composition containing humanized monoclonal antibody fragment and stabilizing method thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1064396A (en) * | 1975-02-18 | 1979-10-16 | Myer L. Coval | Fractional precipitation of gamma globulin with polyethylene glycol |
| JPS576404A (en) * | 1980-06-12 | 1982-01-13 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Signal reproducing device |
-
1981
- 1981-05-29 JP JP56082000A patent/JPS591691B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5718627A (en) | 1982-01-30 |
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