JPS5920275A - ピペラジン誘導体、その製造法並びにこれらを含有する薬剤処方物 - Google Patents

ピペラジン誘導体、その製造法並びにこれらを含有する薬剤処方物

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JPS5920275A
JPS5920275A JP58111752A JP11175283A JPS5920275A JP S5920275 A JPS5920275 A JP S5920275A JP 58111752 A JP58111752 A JP 58111752A JP 11175283 A JP11175283 A JP 11175283A JP S5920275 A JPS5920275 A JP S5920275A
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ヨハン・ゴ−テイエス
ヘントリクス・ハイアシンサス・フアン・ド・カムプ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上活性なピペラジン誘導体、その製造方法
並びにこれらを含有する薬剤処方物に関する。
構造上本発明の化合物と類似する化合物はオランダ特許
出願第７７１３８１７号によシ公知である。該特許出頭
は式： ただし、Ｒ１−Ｒ８は同一もしくは異っていて、夫々水
素原子、ハロダン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基であシ、ｎは２または３であり、Ｘは（ＣＨ２
）ｍ　　（ここでｍは１．２．３捷たは４である）また
は−ＣＨ２−ｃＨ＝　ＣＨ−（ピペラジン環に結合した
メチレン基と共に）を表わす、 で示される化谷物に１．１する。これら化合物はドパミ
ン作用活性並びに抗コリン作用活性を示す。
関連化合物もドイツ特許出願筒２．７１９．２．４６号
によυ公知である。この出願は式： ただし、Ｒは水素またはハロダン原子もしくはメトキシ
、メチレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチルまた
はメチル基を表わし、ｎおよびｎ　／、は２または３で
あシ、Ａはｃ＝ｏｔたはＣＨＱＨ基であり、八′は酸素
原子またはＣＨ２基を表わす、 で示される化合物に関する。これら化合物は制吐剤およ
びＩｉ＊痙薬である。
本発明のいくつかの化合物は構造上公知化合物に類似し
ている。しかしながら、篤＜べきことにこれらは該公知
化合物とは薬理学的活性において著しく異っている。
本発明の新規ピペラジン誘導体は以下の一般式％式％： ただし、Ｒ１およびＲ２は夫々１．２または３個の同一
または異ったへロダン原子を表わし、Ｒ３は水床原子も
、シ＜は１．２または３個のハロダン原子ヲ表わし、Ｘ
はヒドロキシル基、Ｃアルコ−４ キシ基、フェニルカルバモイルオキシ基、またはＣ１−
４アルキルカルバモイルオキシ基を表わし、Ｙは水床原
子またはＣ１−３アルキル基を表わし、ＸとＹとは結合
している炭素原子と共にカルｙｒｅ＝ル基を表わし、ｍ
は１．２または３を表わし、ｎはＯｔたは１であシ、ｍ
　＋ｎは３″ｆｃ越えることはない。
本発明はまた上記式［１）の化合物の酸付加塩並びに四
級アンモニウム塩をも含む。
適したＲ１およびＲ２の意味はフッ素、塩素および臭素
である。極めて好ましいのはＲ１およびＲ２が１または
２個のハロダン原子である化合物であシ、ハロダン原子
としては特にフッ素が好ましい。
最も好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が夫々１個のフ
ッ素原子全表わすものであシ、特に両者のフッ素原子が
パラ位にある化合物が好ましい。
好ましいＲ３は水素、フッ素、塩素または臭素である。
Ｒ３がハロダンである場合には、フッ素特に単一のフッ
素原子であることが好ましい。Ｒ３は水素またはパラ位
−フッ素原子であることが好ましい。
適当なＸはヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
、イソブトキシ基、メチルカルバモイルオキシ基および
エチルカルバモイルオキシ基である。
適したＹは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよび
イソプロピルである。Ｘは好ましくはヒドロキシル基ま
たけＹと共に酸素原子を表わす。
最も０　ましいＸ　ｔＪ、ヒドロキシル基である。Ｘ　
７５１ヒドロキシル基である場合にはＹは水素、メチル
寸たはエチル、特に水素であることが＆Ｉましい。
適しだｍの値ｅユ１．２−または６、好ましくは１また
は２である。
適した式〔１〕の化合物の群は次式で示されるものであ
る： ただし、Ｒ３、ｍおよびｎは前記定義通シである。
好ましいＲ３は水素または４−フッ素である。この種の
好ましい化合物けＲ５が水素で、ｍおよびｎが１のもの
である。
好ましい式ＣＩ）の化合物の群は以下の式で示されるも
のである。
３ ただし、Ｒ３、Ｙ、ｍおよびｎは前記定義通シである。
好ましいＲ３は水素寸たは４−フッ素である。
Ｙは水素、メチルまたはエチル、特に水素が好ましい。
この群の中でとシわけ好ましいものは、Ｒ３が水素また
は４−フッ素であり、Ｙが水素であり、ｍが２であり、
かつｎが０であるような化合物並ひにＹおよびＲ３が水
素であシ、かつｍおよびｎが１であるような化合物であ
る。
式〔Ｉ〕の適当な化合物のもう１つの群は次式で水爆れ
る化合物である： 〕 ここでＲ３，Ｙ、＋ηおよびｎは前記定義通りであり、
ｘ′はアルコキシ基またはアルキルカルバモイルオキシ
基である。
薬理学的性質からは、以下の化合物がｌｒ互に好ましい
。
ａ、４−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ〕エチル〕−α−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジンプロノｆ／−ルｂ、４−（２−（ビス（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−α−（フェニル
Ｊ　チル）−１−ピペラジンエタノール ｃ、４−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ〕エチル〕−α−フェニル−１−ビペラジンプロノリ
ール ６．４−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ〕エチル〕−α−フェニル−１−ピペラジンエタノー
ル ｅ、　１−［４−（２−［：ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ〕エチル〕−１−ピペラジニル〕ｆ、４−
（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチ
ル〕−α−フェニル−１−ピペラジンフタノール ｇ、４−（２−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ〕エチル〕−α−（４−フルオロフェニル）−α−メ
チル−１−ビベラジンプロノ９ノール ｉ、４−（２−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ〕エチル〕−α−フェニル−α−メチル−１−ビペラ
ジンプロノ母ノール １．４−（２−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ〕エチル〕−α−エチル−α−フェニル−１−ビ、ベ
ラジンプロノ臂ノール 並びにこれらの製薬上許容される酸付加塩類および四級
アンモニウム塩が特に好ましいものである。
式〔１〕を有する上記化合物は遊離塩基もしくは酸付加
塩類もしくは四級アンモニウム塩として存在し得る。該
酸付加塩類の？Ａ製のために適した酸は、例えば塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸などの無機酸
並びに酢酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸ま
たはトルエン−ｐ−スルホン酸などの有機酸である。使
用する俵は製薬上許容されるものであるべきことが理解
されよう。好ましい酸付加塩類は塩化水素酸から誘導さ
れる本のである。
四級付加塩の例はメチオダイドである０式［１］の化合
物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含むことができ
、これは種々の立体異性形状の存在を派生する。
本発明の式（１）で示される化合物は遊離塩基、酸付加
塩類、四級アンモニウム塩馴、セラミ体、分離された光
学異性体並びにこれらの混合物を包含する。
本発明の化合物は、また溶媒和した形状、例えは水和形
状で得ることもできる。酸（＝Ｊ加塙ｉｆは結晶形で得
られる。
一般Ｅ［Ｉ］のピペラジン誘導体は有用な薬理学的性質
を有している。これらは強力かっ／Ｉ’ｆ異的なドパミ
ン作用活性並びに低毒性を有している。
従って、これら化合物は高いプロラクチン生産により生
じ、生長ホルモンの過剰排出（末端肥大症）を伴う病理
異常（乳汁分泌過多、出産後の過剰乳汁分泌、性機能不
全症、不随症）並びにノ４−キンンン氏病の治病におい
て有用である。該ドパミン作用活性は動物テスト（常同
症々状、ブロックチン濃度の減少）並びにインビトロテ
スト（線東シナブトシームによるドパミンの再吸収阻害
）両者により検定された。更に、これら化合物はドパ２
ン受容体に対する親和性を有していることがＷＡ昭され
た。
使用すべき投与量拡治療すべき疾患による。成人に経口
投与するための日々の適当な投与量は（１）パーキンシ
ン症候群において５０〜２００η％（ＩＩ）末端肥大症
に対し２０〜４０　ａｆ　、　（１１９ｆ　ａツクチン
により生ずる疾患に対しては５〜２５ダである。
本発明の化合物の試験は以下のテストを包含する。
＾、線状シナフトンームによるドパミンの再吸収阻害 この再吸収過程はドパミンなどの神経伝達物質の不活性
化を生ずる最も重要な生理学的メカニズムである。該神
経伝達物質は神経イ／ノイルスによリシナグ、ス裂ｎＫ
遊離される。ド／４ミン吸収阻害はシナシス裂溝中での
）Ｆ　ｐや’；、ン濃度の増大並びに後シナプス受容体
に対するド・臂ミン作用の相乗作用を着局スル。この阻
害は、ｐ、　ｙａｒＩ　ｄｅｒ　Ｚｃｅ　＆Ｗ、　Ｈａ
ｓｐ＠、　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　１７
．４８３−４９０（１９７８）に記載されているように
、ラットの内体線条体のシナブトシームを放射能標識し
たドパミンと共にインキエベートすることによりインピ
）ｏで調べられた。測定は吸収の５０％阻害（ｌ　Ｃｓ
ｏ　）を与えるテスト化合−物の濃度を決定することに
より行った。
日、　ドパミン受容体に対する親和性 ラットの内体線条体の膜部分におけるド・々ミン受容体
に対する本発明の化合物の親和性は０．ＲｏＢｕｒｔ　
ｓｔ　ａｌ、、　Ｍｏ１．ＰｈａｒｍａｃｏＬ、　１２
　％　８００−８１２（１９７６）に記載されたように
して、放射能標識すｆンドとしてドパミｙおよびドパミ
ン拮抗性ハロペリＰ−ルを使用して決定した。
Ｃ５０［はトノξンもしくはハロベリド−・ルの特異的
結合を５０％阻害するのに必要とされるピベラゾン誘導
体の濃度である。
ｃ、　　５ツトにおける雷同症 中枢系活性のド・臂ミン作用物質の投与後にラットにみ
られる常同症々状は抗・ぞ−キンソン剤に対する相関テ
ストとみなすことができる。ドパにン作用性ｏ−２受容
体（この刺激により雷同症が起こされる）もノ臂−キン
ソン氏病において不十分な活性を示すドパミン受容体で
ある（　Ｍ、５ｃｈｅｃｈｔｅｒｃ、ｓ、、Ｎａｔｕｒ
＠、２　Ｂ　６．１５７−１５９　（１９８０））。
これらのテストはＱＷＩｓｔｅｒ　　ラットを使用し、
軽度の刺激の条件下で行われた。ラットの挙動は物質の
投与後１５．３０．６０．１２０，１Ｂ１１１゜２４０
および３００分に観察し之。以下のパラメータを考慮し
た。
１、　嗅ぎ込み ２、信管め ３、　ブルーミング ４、直立 ５、　頭部の揺れ ６　かじる Ｚ　自己断部 ８、高運動性 ９　奇妙な社交性 １０、　　振せん １１、　　高い脚緊張 １２、　　ストラウプ尾部 １３、　　眼球突出 １４、眼瞼下垂 雷同症の強度の全体的印象は以下のような序列に従って
行った。
０＝な　し １＝弱　い ２＝中程度 ３＝強　い 各投与量に対して、４匹のラットからなる群を使用した
ので、７回の観察に対する全スコアは最大７Ｘ４Ｘ５＝
８４であった。抑制−分析により、投与量が計πされ最
大効果の５０％（ＥＤ５ｇ＠）を与えた。
テスト結果を第１表および第２表に示す。テストされた
化合物において、Ｒ１＝　Ｒ２＝　４−位Ｆであった。
第　　　２　　　宍 雷同症々状　　　□ １　　　　　　　　　　　　　１７．５２　　　　　　
　　　　１．５′ ５．１ ３　　　　　　　　　　　　　　１．７２．３ １．５ ４　　　　　　　　　　　　〜６ ５　　　　　　　　　　　　　１４．０６　　　　　　
　　　　　　　１１．４７　　　　　　　　　　　　　
２６．０８　　　　　　　　　　　　　　６、２４．６ ｑ　　　　　　　　　　　　　　　＜＜５．０１１　　
　　　　　　　　　　　　　　＜５．５１２　　　　　
　　　　　　　　　　ｓ、ｓ第　２　表（続き） 雷同症々状 ［３９，１ １４１８，０ １５＞４６ １６　　　　　　　　　４．６ １７　　　　　　　　４・３ ７．２ １８　　　　　　　　１１、２ プロモクリゾチン　　　２５．５ ペリペジル　　　　　　９９．５ 式ＣＩ）の化合分並びにその塩類は、この慣の化合物の
ｔｉ１１製において公知の方法４らびに類似の方法によ
す調製することができる。これら方法のいくつかはオラ
ンダ特許出願第７７１３８１７号に記載されている。式
〔！〕　　の化合物において、記号Ｘは酸素の機能を包
含するので、前記特許出願に記載の方法は酸素機能（も
しくは他の官能基）が影響されない場合にのみ応用でき
ることに注意すべきである。
本発明はまた式〔ｌ〕の化合物並びにその塩の調製方法
をも提供するものである。
本発明の１態様に従えば、式〔１〕　のピペラジン誘導
体は次式〔■〕； ただし、Ｒ１およびＲ２は前記定義通りである、で示さ
れるエーテルと、次式〔■〕： ただし、２はハロダン原子（好ましくは塩素まタハＡＩ
　）　ｔ　＊ｔｉ　）ルエンーｐ−スルホニルオキシ基
などの活性エステルの他の酸残基を宍わし、他の各記号
は前記定義通りである、で示される化合物とを反応させ
ることにより製造される。
この反応は不活性有機溶媒、例えばメチル−インブチル
ケトンまたはキシレンの該化合物溶液を還流することに
よυ実施することが好ましい。好ましくは、この反応は
塩基、例えば炭酸カリウムまたは三級アミン（トリエチ
ルアミンなど）の存在下で行う。
本発明のもり一つの態様に従えば、Ｘがヒドロキシル基
であり、Ｙが水素原子であり、他の記号が前記の通りで
ある式（１）のピペラジン誘導体は、ＸとＹとが結合し
ている炭素原子と共にカルボニル基を形成しており他の
記号が前記の通りである、対応する出発化合物、即ち次
式〔■〕：の化合物を還元することにより製造される。
適した還元剤は水素化硼素ナトリウムである。
好ましくは、この反応はエタノールなどの有機溶媒中で
実施される。
本発明の他の態様に従えば、Ｘがヒドロキシル基であり
、Ｙが炭素原子数１〜３のアルキル基であり、他の記号
が前述の通りである式〔！〕のピペラジン誘導体は前記
式（ｆＶ）の化合物と次式〔Ｖ〕：Ｙ　−Ｍｇ　−Ｈａ
ｔ　　　　　　　　（Ｖ）ただし、　Ｈａｔは塩素、車
庫または（好ましくは）ヨウ素原子である、 で示される化合物とを反応させ、得られる錯体を加水分
解することにより製造される。
この反応は一般的にグリニ・ヤール反応にふされしい条
件下で実施することが好ましい。
適尚な方法は、例えばエーテル（例えばジエチルエーテ
ル）中でフルキルハライドとマグネシウムとを還流する
ことにより式（Ｖ）の化合物を形成し、次いでアルキル
マグネシウムハライドと式ＣＭ）の化合物とを溶媒、（
必要ならば高沸点のもの）例えばテトラヒト０７ラン中
で還流することにより反応させることである。この反応
は不活性雰囲気下で行うことが好ましい。得られる錯体
の加水分解は例えばｉ化アンモニウム溶液によって行う
ことができる。
他の本発明の態様によれば、Ｘがヒドロキシル基であり
、他の記号が前記の通りである式〔１〕の化合物は次式
〔■〕および〔■〕の化合物：ただし、これら化合物に
おいて各記号は前述の通りである、 を反応させ、得られる錯体を加水分解することによりＦ
Ａ　Ｎし得る。化合物〔■〕と〔ｖ〕との反応に対して
前記した反応条件がこの反応においても最も適している
。
更に別の本発明態様によれば、Ｘがアルキル部分におい
て１〜４の炭素原子数を有するアルキルカルバモイルオ
キシ基マたはフェニルカルバモイルオキシ基であり、他
の記号が前記の通りでおる式〔！〕のピペラジン誘導体
は、Ｘがヒドロキシル基である対応する化合物、即ち次
式〔■〕：の化合物と、次式〔■〕： ＲＮＣＯ［ＩＸ） ただし、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニ
ル基である、 で示されるインシアネートとを反応させることにより得
ることができる。
この反応はトルエンｔｉはキシレンなどの不活性有機溶
媒中で還流することにより実施することが好ましｂｏ 本発明の他の態様によれば、式〔１〕の化合物は次式〔
Ｘ〕； ただし、各記号は前述の通りである、 で示される化合物と、次式〔Ｘ〕： ただし、各記号は上記の通りである、 を有するピペラジン誘導体とを反応させることにより得
ることができる。
この反応は、式（ｎ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応
につき上記した条件下で行うことが好ましい。
本発明の他の態様によれば、Ｘが炭素原子数１〜４のア
ルコキシ基、アルキル部分の炭素原子数が１〜４のアル
キルカルパモイルオ卿７基またはフェニルカルバモイル
オキシ基であるカ、モジ＜はＸとＹとが結合している炭
素原子と共にカルがニル基を形成し、他の記号が上述の
通りである式〔夏〕のピペラジン誘導体は、次式〔刈〕
：＾ ここで、＾はヒドロキシル基、ノーロダン原子（好まし
くは塩素または臭素）ｔたは０Ｍ基（ただし、Ｍはアル
カリ金属原子、好ましくはカリウムまたはナトリウム）
であり、他の記号は上記の通りである、 で示される化合物と次式（ｘｍ）　： ここでＢは（１）＾がヒドロキシル基である場合にはヒ
ドロキシル基またはノ・Ｏｒン原子であり、（！Ｉ）　
ＡがハｃｌＩｒン原子である場合にはヒドロキシル基ま
たは０Ｍ基（前記定義通りである）を表わし、（ＩＩＤ
　ＡがＯＭである場合には）・ロダン原子であり、他の
記号は前述の通りである、で示される化合物とを反応さ
せることにより得ることができる。
殆どの場合において、この反応はベンゼンまたはトルエ
ンなどの不活性有機溶媒中で実施することが好ましい。
Ａおよび８両者がヒドロキシル基である場合、この反応
は反応温度下で揮発性でない、例エバトルエンーｐ−ス
ルホン酸などの酸の存在下で行うことが有利である。八
がヒドロキシル基で、ＢがノＳｏグン原子である場合、
もしくはこれと逆の場合には、該反応は塩基、例えば式
（ｘｍ）　の化合物の過剰存在下、炭酸ナトリウムまた
はトリエチルアミンなどの三級アミンの存在下で行うこ
とが好ましい。
他の本発明の態様によれば、Ｘがヒドロキシル基、炭素
原子数１〜４のアルコキシ基、アルキル部分の炭素原子
数が１〜４であるアルキルカルメヂモイルオキ７基マた
はフェニルカルバモイルオキシ基であり、他の記号が上
記の通りである式（１）のピ（ラゾン誘導体は、上記式
［１１）の化合物と、次式１：ＸＭ）　： ただし、各記号は前述の通りである、 を有するアルデヒドと反応させ、得られる化合物を還元
することにより、得ることができる。式ＣＩＩ）および
（Ｘｒ／　）の化合物は不活性溶媒中で、還元東件下例
えば水素化シアノ硼素ナトリウムまたはＲａｎ＠ｙ−ニ
ッケルなどの適尚な触媒と水素等の存在下で反応させる
ことが好ましい。
本発明の他の態様によれば、Ｘがヒドロキシル基または
炭素原子数１〜４のアルコキシ基である式〔！〕のピペ
ラジン誘導体は次式（ＸＶ）　：／Ｒ３ 〉 または次式ＣＸＶＩ）　： ある、 で示される化合物を還元することにより製造できる。こ
の反応は不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフラン中で、水素イしアルミニウＪ、リ
チウムなどの還元斉１］を使用して実施することか好ま
しい。
本発明の他の態様によれば、ＸとＹとｄｃ結合している
炭素原子と共にカルボニル基をＪｌ成し、イ出の記号が
前述の通りである式〔ｌ〕のピペラジン誘導体は、Ｘが
ヒドロキシル基であり、Ｙが水素原子である対応する化
合物を注意深く酸化することにより得ることができる。
更に別の本発明の態様によれば、ＸとＹとが結合してい
る炭素原子と共にカルボニル基を形成し、他の記号が前
記の通りである弐ｍのピペラジン誘導体は、次式〔Ｘ■
〕： のンアナイドと前記式■の化合物とを反応させ、得られ
る錯体を加水分解することにより製造することができる
。
本発明の他の態様によれば、Ｘがヒドロキシル基である
式〔１〕のピペラジン誘導体は、次式〔１〕： Ｙ ここで、Ｑはハロダン原子、アルキルｈルビニルオキ７
基、フェニルカルゲニルオキシ基マタはフェニルアルキ
ルカルボニルオキシ基でアリ、他の記号は前記の通りで
ある、 で示される化合物の加水分解により１ｌＩｌ製できる。
本発明の化合物の製造は以下の実施例により示される。
化合物の構造はＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトル
で確認した。ＮＭＲスペクトルはＤＭＳＯ°中で測定さ
れ、ＤＭＳＯは標準物質（δ＝２．４９ｐｐｍ　）とし
て本機能するｕＮＭＲの数値はｐｐｍ″ｔ″嵌わした化
学クフｌトである。
実施例１ １１．４Ｆ（０，０８モル）のヨウ化メチルの無水ジエ
チルエーテル（１００ｍｌ　）溶液を、窒素Ｗ囲気下で
、２ｇ（ｏ、ｏａｇ原子）のマグネシウムに添加するこ
とによりグリニヤール溶液を調製し、次いで反応混合物
を１時間還流させた。還流温度下で１００−の無水テト
ラヒドロフランおよび１００−の無水テトラヒドロフラ
ン中の４．５ｇ　’（０、０１モル）の３．−［４−［
２−［ビス（４−フルオロフェニル）−メトキシ〕エチ
ル〕−１ｆ　ｄ　７　シニル〕−１−フェニルー１−７
ａロノ々ノンの溶液を連続的に滴加した。２時間還流し
た後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液と氷との混合
物中に注ぎ込み、次いで該混合物を塩化ナトリウムで飽
和させた。有機相を分離し、塩溶液で洗浄し、液体番蒸
発させた。残渣をジエチルエーテル中にとり、得られる
溶液を塩化水素のエーテル性溶液で注意深く酸化してｐ
Ｈ＝３　　とした。得られた４−（２−Ｃビス（４−フ
ルオロフェニル）−メトキシ〕エチル〕−α−メチル−
１−ビーＲラジングロノ９ノールソヒドロクロリドの沈
殿を戸別し、乾燥し、メタノールとジエチルエーテルと
の混合物から１度結晶化した。
ｍ、ｐ、：２０２　　２０３℃ ＮＭＲ：　　１　．４６（Ｓ、　　！＋１−１）、　２
．０５−。
２．６（ｍ、２）１）、２　、．７−４　、．１　（ｍ
、１４Ｈ：３．６にｂｒ、　ｓ、　）、５．６１（ｓ、
ＩＨ）、６．９５−７．７（ｍ、１３Ｈ，）実施例２ 実施例１０手続きに従って、４−［２−（ビス−（４−
フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−α−（４−フ
ルオロフェニル）−α−メチル−１−ピイラジンプロノ
やノールジヒドロクロリゝを、３−Ｃ４−（２−Ｃビス
−（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−１−
ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−
７’ロノ臂ノン、ヨウ化メチルおよびマグネシウムから
得九。
ｍ−ｐ、：　　１８７．５−１８９℃ ＮＭＲ：１．４５（ｓ、５Ｈ）、１゜９５−２．６　（
ｍ、　　２　Ｈ）、２　、７−５　、９（ｍ。
１４Ｈ：３．６２におけるｂｒ、　ｓ、　）、５．６（
Ｓ、１Ｈ）、６．９−７．７（ｍ。
１２Ｈ） 実施例３ 実施例１に記載した方法と同様な方法によシ、化合物４
−　（２−Ｃビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ
〕エチル〕α−エチル−α−フェニル−１−ピ４ラジン
グロノｆノールジヒドロクロリドを１．−（４−［２７
（ビス−（４−フルオロフェニル）ｌトキシ〕エチル〕
−１−ビベラソニル〕−３−ペンタノン、ブロモベンゼ
ンおよびマグネシウムから得た。
ｍ、ｌ）、：　　１９４−１９５℃ ＮＭｎ：０．６４（ｔ、３　　ト１　）　、　　１．７
６（ｑ　。
２Ｈ）、２．１　２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３
．９（ｍ、１４８：３．６１にｂｒ、　ｓ、　）、　５
．６１（ｓｌ　１Ｈ）、６　、９５−７　、７（ｍ、　
　１　！ＩＨ）最初に記載の出発生成物は以下のような
方法に従って、そのジヒドロクロリド形状で２１製した
。
即ち、１２！ｉ’（０，０１６モル）の１−〔２−〔ヒ
ス−（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕ピペ
ラジン、８．７Ｆ（０，（１７２モル）の１−クロロ−
６−インタノンおよび１０％の粉末炭酸カリウムを２０
０　ｒｒ＋ｅの無水キシレンに溶解した混合物を攪拌し
つつ６時間還流した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し
、液体を蒸発させた。
残ＩＮ、ｆ　２−７°ロバノール中にとり、その後溶液
を塩化水素のジエチルエーテル溶液で注意深く酸性化し
てｐＨ＝３　　とした。デヒドロクロリドを戸別Ｌ、乾
燥り、、２−　ｆ　ｏ　ノ＋ノールとシアエテルエーテ
ルとの混合物から１度、２−プロパノールとメタノール
との混合物から１度結晶化した。
ｍ、ｐ、：　　１７３．５−１７４．５℃実施例４ １Ｐ（０，０２５モル）の水素化硼素ナトリウムを少量
ずつ、２０〜３０℃にて、７５ｍ１のエタ／−ＡＫ溶解
した７、５Ｐ（０，０１５モル）の３−（’　４−［：
　２−Ｃビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エ
チル〕−１−ビイラソニル〕−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１−！ロバノンの溶液に添加した。２時間の還
流の後、溶媒を蒸発させた。残液に水とクロロホルムと
を添加した。
クロロホルム層を分離し、水で洗浄し、乾燥しかつ溶媒
を留去した。残渣をジエチルエーテルとエタノールとの
混合物中にとり、その後溶液を塩化水素のジエチルエー
テル溶液で注意深く酸性とし、ｐＨ＝　３　　とした。
４−Ｃ２−Ｃビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ
〕エチル〕−α−（４−フルオロフェニル）−１−ビー
；ラジングロパノールジヒドロクロリドの沈殿をｐ別し
、２−プロ・９ノールから１度結晶化した。
「η−ｐ、：　　１８９−１８９．５℃ＮＭｎ：　１．
８　２．４（ｍ、２Ｈ）、２．９−４　、０　（ｍ、１
４Ｈ：３．７１１Ｃｂｒ、ｓ、）、４．７３（ｔ、１Ｈ
）、５．６３　（ｓ、　　ｉＨ）、６．９５−７．７（
ｍ、１２Ｈ） 実施例５ 実施例４と同様な苧続きに従い、対応するケトンから以
下の化合物を得たー。
８．４−Ｃ２−（ビス−（４−フルオロフェニル）メト
キシ〕エチル〕−α−フェニル−１−ビペラノンプロパ
ノールジヒドロクロリド（メタノールから結晶化した）
。
ｍ、ｐ、：　　２１１　２１２℃ ＮＭＲ：　　１．７５−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９
−４．１（ｍ、１４Ｈ：３．６９にｂｒ、　ｓ、　）、
４．７１　（ｔ、ＩＨ）、５．６３（、ｉ、１ｌ−１）
、６．９５−７．７（ｍ。
１３Ｈ） ｂ、　　４−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）
メトキシ〕エチル〕〜α−フェニル−１−ビベラノンブ
タノールジヒドロクロリド（メタノールとジエチルエー
テルとの混合物から結晶化した）。
ｍ、ｐ、：１９Ｊ　　℃ ＮＭＲ：　１．５−１．９（ｍ、　４Ｈ）、２．９−４
．０（ｍ、　１４）−１：３．６４にｂｒ、　ｇ、　）
４．５７（ｔ、ＩＨ）、５．６２Ｃｓ。
１Ｍ）、６．’９５−７．７（ｍ、１３Ｈ）ｃ、４−［
２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチ
ル〕−σ−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジン
エタノールジヒドロクロリド（メタノールおよびジエチ
ルエーテルの混合物から結晶化）。
ｍ、ｐ、　　：　１９６．５−１９７．５ＣＮＭＲ：　
１．　５−＋、　９（ｍ、　４Ｎ）、２．９−３．９（
ｍ、１４Ｈ：３．／）１にｂｒ、ｓ、）、４．５９（ｔ
、ＩＨ）、５．６３（ｓ、１ｌ−１）、６、ｓ　９−７
．　７　（ｍ、　　１２Ｈ）ｄ、４−［：２−（ビス−
（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−α−フ
ェニル−１−ピペラジンエタノールジヒドロクロリド（
メタノールから結晶化）。
ｍ、ｐ：　２１１　２１　＋、　　５℃ＮＭＲ：　５．
２−４．１（ｍ、１４Ｈ：３．７２にｂｒ、　ｓ、　）
、５．２４（ｔ、ＩＨ）、５．６４（ｓ、ＩＨ）、７．
２−７．７　（ｍ、１３Ｈ）実施例６ ６ｇ（０，ｏ１ａ１Ｎ）の１−［２−［ビス−（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ〕エチル］ピペラジン、６．
６ｇ（０，０３６モル）の４−りコロ−１−フェニル−
１−ブタノンおよＵ　５　ｇ　ＣＤ粉末炭酸カリウム’
ｔ　１００　ｍｌのメチルイソブチルケトンに溶解した
溶液を撹拌しっ２６時間環流した・反応混合物を溶媒の
蒸発にょシ濃縮し、水とジエチルエーテルとを残ｉＫ添
加し、その後エーテル性層を分離し、水洗し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカダル：溶離液：クロ
ロホルム／メタノール９：１）で精製した。適当な１面
分を＃縮し、残渣を無水ジエチルエーテル中にとり、次
いで溶液を塩化木菟のジエチルエーテル溶液で注意深く
酸性化してｐＨ＝２　　とした。
得られｆｃ４−Ｃ４−〔２−Ｃビス−（４−７にオロフ
ェニル）メトキシ〕エチル〕−１−ピペラジニル〕−１
−フェニル−１−ブタノンジヒドロクロリドの沈殿全濾
過し、２−プロパツールから１度結晶化させた。
ｍ、ｏ、：　　２１０−２１１℃ ＮＭＲ：　　１．８０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９
５−４．１０（ｍ、１６Ｈ：３．７４にｂｒ、　ｓ、　
）、５．６２（ｓ、ＩＨ）、６，９５−８．２０（ｍ、
　　１３Ｈ） 実施例７ 実施例６と同様な方法により、化合物４−〔４−（２−
［１，’スー（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチ
ル〕−１−ピペラジニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ブタノンジヒドロクロリドを１−［２−［ビ
ス−（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕ピペ
ラジンおよび４−１クロロ−ｊ−（４−フルオロフェニ
ル）−１−フタノンから得た。
ｍ、ｐ、：　　２１０　２１０．５℃ ＮＭＲ：　　１．８−２．３５　（ｍ、２１−１　）、
５．００−４．１０（ｍ、、１６Ｈ：３．７２にｂｒ、
　ｓ、　）、５．６２Ｃｓ、ＩＨ）、６．９５−８．２
０（ｍ、１２Ｈ） 実施例８ １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ
〕エチル〕ピペラジンおよび３−クロロ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−１−プロノｆノンを実施例６に記載
のように、相互に反応させた。
溶媒の蒸発後、水とクロロホルムとを添加した。
更に実施例６と同様に操作をすすめた。ただし、カラー
ム画分の残渣をエタノール中にとった。３−Ｃ４−Ｃ２
−Ｃビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル
〕−１−ピペラジニル］−１−（４−フルオロフェニル
）−１−プロパノンジヒト°ロクロリドを得た。
ｍ、ｏ、：　　１６２．５−１６３．５℃ＮＭＲ：　　
５．　７４　（ｂｒ、ｓ、、１６Ｈ）、５．６６（ｓ、
ＩＨ）、６．９５−８．２０　（ｍ。
１２Ｈ） 実施例９ 実施例８に記載の方法と同様の手続きに従って、２−　
（４−［２−（ビス−（４−フルオロフェニル）メトキ
シ〕エチル〕−１−ビペ５９ニル〕−１−フェニルエタ
ノンジヒドロクロ！ＪＰ’ｔ、１−Ｃ２−Ｃビス−（４
−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕ピペラジンと
２−クロロ−アセトフェノンとから得た。カラム画分の
残渣を２−ゾロ・ｆノール中にとった。最終生成物をエ
タノールとジエチルエーテルとの混合物から結晶化した
。
ｍ、ｐ、：２００−２０２℃ ＮＭＲ：　　３．５−４．０　（ｍ、　　１２８　：？
ｉ、　７３１ｃｂｒ、鴛、）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、
５．３６、（ｓ、ｔＨ）、６．９５−８．２（ｍ、１３
Ｈ）実施例１０ ６ｇ（０，０１８モル）の１−（２−［：ビスー（４−
フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−ビペラジン、
６．１ｇ（０，０３６モル）の３−クロロ−１−フェニ
ル−１−プロパノンオヨヒ５ｇの粉末炭酸カリウムｅ１
００Ｍのメチルイソブチルケトンに溶解した混合物を攪
拌しつつ１−７時間環流した。溶媒を蒸発させ、水とク
ロロホルムとを残渣に添加し、次いでクロロホルム層を
分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した
。得られた残渣をエタノールに溶解させ、次いで塩化水
のジエチルエーテル溶液を添加して、ｐＨ＝２とした。
３−（４−［：２−（ビス−（４−フルオロフェニル）
メトキシ〕エチル〕−１−ビベラシニル〕−１−フェニ
ルー１−プロパノンジヒドロクロリドからなる沈殿を戸
別し、６０℃にて減圧乾燥した。
ｍ、ｐ、　：　　１７５−１７７℃ ＮＭＲ二　　　３．　　７　２　　（ｂｒ、ｓ、　、　
　１６　Ｈ）　、　　５．６２（ｓ、、ＩＨ）、６．９
５−８．２０．＜ｍ。
１３Ｈ） 実施例１１ ６ｇ（０，０１８モル）の１−［：２−（ビス−（４−
フルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕ピペラジン、
７．７８（０，０３６モル）のα−（ブロモエチル）ベ
ンゼンエタノール（、Ｒ，Ｈ。
Ｇｏｏｄ　＆　Ｇ、　Ｊｏｎｅｓ　、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、
　Ｓａｃ、、　Ｃ１９７０，１９３８−４５にｉ己載の
ように１個製した）、および５ｇの粉末炭酸カリウムを
１００ｍ／の無水キシレンに溶解した混合物を攪拌しつ
つ８時間環流した。反応混合物を水洗し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮した。残渣を２−プロパツールにと
シ、次いで該溶液を塩化水素のジエチルエーテル溶液で
注意深く酸性化してｐＨ＝３　　とした。形成された４
−［２−（ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ〕
エチル〕−α−（フェニルメチル）−１−ビ４ラジンエ
タノールジヒドロクロリドからなる沈殿を戸別し、６０
℃にて真空乾燥し、かつメタノールから１度結晶化させ
た。
ｍ、ｏ、　：　　２１８−２．２０℃ ＮＭＲ：　　２．７７（ｄ、２Ｎ）、３．〇−４，０５
（ｍ、１４Ｈ：３．７１にｂｒ、　ｓ、　）、４．４５
−５．０（ｍ、ＩＨ）、５．６２（ｓ、１Ｎ）、６．９
−７．７　（ｍ、１３Ｈ）実施例１２ ６ｇ（＋］、ｏ１ｓモル）の１−［：２−［ビス−（４
−フルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕ピペラジン
、７．７ｇ（０，０３６モル）の１−ブロモー５−フェ
ニル−２−プロノ！ノン（Ｒ，Ｈ。
Ｇｏｏｄ　＆　Ｇ、　Ｊｏｎｅｓ、　　Ｊ、　Ｓｏｃ、
、　Ｃ１９７０、１９３８−４５に記載の方法に従って
調製した）、および５ｇの粉末炭酸カリウムｅ１００ｍ
／！の無水キシレンに溶解した混合物を攪拌しつつ８時
間環流した。
反応混合物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。
残渣を２−プロパツ−ル中にと９、次いで溶液を塩化水
素のジエチルエーテル溶液で注意深く酸性化して、ｐＨ
＝３とした。
得られた１−［４−［２−［ビス−（４−フルオロフェ
ニル）メトキシ］エチル］−１−ピペラジニル〕−３−
フェニル−２−プロパノンの沈殿を戸別し、６０℃にて
真空乾燥し、かつメタノールとジメチルポルムアミドと
の混合物中、で１度佛騰させた。冷却後、固形分を炉別
し、乾燥した。
ｍ、ｏ、　：　　２１４．５−２１６．５℃１＼＋Ｍ１
１　　：　　３．０−４．２５（ｍ、１２Ｈ：３．６５
にｂｒ、ｓ、）　、３．８８（ｓｓ　２Ｈ）、４．４８
（８％　２Ｈ）、５．６１　（ｓ、ＩＨ）、６、９−７
．　７５．（ｍ、　　１３Ｈ）実施例 ２．９ｍｌのメチルイソシアネートを３０℃にて、５．
６ｇ（０，０１２モル）の４−　［：２−　［ビス−（
４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−α−フェ
ニル−１−ピペラジンプロパノールを１００＋ｎ／の無
水トルエンに溶解した溶液に滴添した。３０℃にて１時
間攪拌した後、反応混合物を２時間項流し、次いで溶媒
を蒸発させた。残渣を２−プロパやノール中に、とυ、
次に該溶液をマレイン酸のジエチルエーテル溶液で注意
深く酸性化して、ｐＨ＝３　とした。得られたメヂルヵ
ルパミン酸の３−（４−（２−［ビス−（４−フルオロ
フェニル）−メトキシ〕エチル〕−１−ピ４ラジニル）
−１−７エニルプロビルエステルｏｉ殿ｉｒ別し、乾燥
し、かつメタノールから１度結晶化させた。
ｍ、ｐ、　：　　１７７−１７８℃ ＮＭＲ：　　１　　、　７−２．　４　　（ｍ、　　２
Ｈ）、　２．５３（ＩＩ、３Ｈ）、２．７−３．２（＋
ｎ、　　１４Ｈ：２．９４Ｋｂｒ、ｓ、、）、３．５８
（ｔ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、ＩＨ）、５．６４’（ｔ
、　　１ｒｉ）、６、　１　４　　（ｓ、、　　４Ｈ）
、　６．９５−７．６（ｍ、１３Ｈ） 実施例１４ 実施例１３と同様な方法で、メチルイソシアネートの代
ｐに夫々フェニルインシアネートおよびエチルイソシア
ネートを使用して、以下の化合物を調製した。
ａ、フェニルカルバミン酸の５−［４−［２−〔ビス−
（４−フルオロフェニル）メトキシプロピル）−１−ヒ
ヘ５）ニル：］−１−フェニルプロピルエステル（Ｚ）
−２−ブテンジオニー）（１：２）　　。
ｍ−ｐ、　：　　１７８−１７９℃ ＮＭＲ７１，８５−２，３５（ｍ、２ｉ−１）、２、６
−３．２　（ｍ、　１２Ｈ：　２．９７にｂｒ、　ｓ、
　）、３．　５７　（ｔ、　２Ｈ）、　５．５４（ｓ、
１Ｎ）、５．７７（ｔ、ＩＨ）、６．１４（ｓ、４Ｈ）
、６．９−７．６（ｍ、１８Ｈ） ｂ、エチルカルバミン酸の３〜（４−（２−（ビス−（
４−フルオロフェニル）−メトキシ〕エチル〕−１−ピ
ペラジニル〕−１−フェニルプロピルエステル（Ｚ）−
２−ブテンジオエート（１：２）。
ｍ、ｐ、：１８４℃ ＮＭＲ：　　０．　９９（ｔ、　　３Ｎ）、　１　、７
−２．５（ｍ、２Ｈ）、　２．　６−５．３（ｍ。
１４Ｈ：２．９５にｂｒ、　ｓ、　）、３６５７（ｔ、
２Ｈ）、５゜５０（ｓ、　　１Ｈ）、５．６２（ｔｌ　
１Ｈ）、６．　１５（ｓ。
４Ｈ）、６．８　　７．８（ｍ、１３Ｈ）実施例１５ ４−　（Ｓｇ（０，２モル）の（３−ブロモ−１−メト
キシプロピル）−ベンゼン（Ｒ，Ｔ、　Ｌａ１ｏｎｄｅ
＆　　Ｐ、　　日、Ｆｅｒｒａｒａ％　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
Ｃ１１ｅ、　３　７　、２５０２−０５（１９７２）に
記載された方法に従って作成）を環流温度下で、６ｇＣ
Ｄ、０１Ｂモル）の１−（２−［：ビス−（４−フルオ
ロフェニル）メトキシ〕エチル〕ピペラジンおよび３ｇ
の粉末炭酸カリウムを５０ＩｒＬｌのエタノールに溶解
した混合物に滴添した。１時間環流した後、更に４．．
６ｇの（５−ｆロモー１−メトキシプロピル）−ペア、
−１？ンを環流温度下で添加し、反応を完結させた。１
時間の環流後、反応混合物′ｆｃ濃縮し、残渣をジエチ
ルエーテル中にとり、該溶液を滴虫土上で濾過し、濃縮
した。かくして得た残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカダル、溶離剤クロロホルンメタ・ノール１９：１
）で精製した。得られた塩基をジエチルエーテル中にと
シ、次いで塩化水素のジエチルエーテル溶液を添加して
ｐＨ＝３とした。
沈殿Ｌ７’ｃ　１−　Ｃ２−Ｃビス−（４−フルオロフ
ェニル）ｌト＊シ〕エチル）−４−（３−７二二ルー５
−メトキシプロビル〕ピペラジンジヒドロクロリドをア
セトン中で沸騰させ、２−　　グロノ９ノールとジエチ
ルエーテルとの混合物から結晶化させた。
ｍ、ｐ、　：　　１８９．　５−１９０℃ＮＭＲ：　　
１．　８５（ｍ、　　２Ｈ）、３．０９（ｓ。
３Ｈ）、３．　０−４．　１　（ｍ、　　１２Ｈ：３．
６９にｂｒ、　ｓ、　）、４．５４Ｃｔ、２Ｈ）、５、
　６２　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、６．９−７．６５（ｒｎ
、１４Ｈ） 本発明は薬剤処方物をも包含し、これらは活性成分とし
て少なくとも１種の式（１）のピペラジン１透導体もし
くは酸付加塩類または四級アンモニウム塩を含み、これ
らは製薬において通常使用されている１またはそれ以上
の助剤と組合せて使用される。これら処方物は治療物質
の投与のために普通に使用されてｂる任意の形状をとる
ことができる。経口投与用処方においては、活性物質の
適当量は５〜１００ダであ名。経口投与用にｆｉＪ能な
形状としては、例えば錠剤、ビル、カプセル剤、懸濁剤
、乳化剤、シロップおよびエリキシル剤がある。他の投
与形式の例は生部並ひに注射声である。本発明は乾燥処
方物をも含み、これらは液体の添加によシ、経口もしく
は非経口投与に適した溶液もしくは懸濁液に転化するこ
とができる。このような乾燥処方物は、例えば液状処方
智の凍結乾燥によシ得ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）以下の一般式で示されるピペラジン誘導体並びに
    その酸付加塩および四級アンモニウム塩：２ （１） ただし、Ｒ１およびＲ２は夫々１．２または３個のノ・
    ロダン原子を表わし、四−であっても異っていてもよく
    、Ｒは水素原子もしくは１．２ｆたは３個のノーロダン
    原子を表わし、Ｘはヒドロキシ基、Ｃｌ−４アルコキシ
    基、フェニルカルバモイルオキシ基またはＣ１−４のア
    ル中ルカルパモイルオキシ基を表わし、Ｙけ水素原子ま
    たはＣ１−３アルキル、基を表わし、またＸとＹとは結
    合しそいる炭素原子と共にカルビニル基を形成し、ｍは
    １．２ｆたは３であり、ｎはＯｉたｅま１であシ、ｍ　
    ＋　ｎは多くとも３であることを条件とする。 （２）　　前記Ｒ１およびＲがいずれも４位−フッ素原
    子を表わす、特許請求の範囲第（１）項記載のピペラジ
    ン誘導体。 （３）前記Ｒ３が４位−フッ素原子を表わす、特許請求
    の範囲第（１）または（２）項記載のピペラジン誘導体
    。 （４）前記ｋがヒドロキシル基を表わす、特許請求の範
    囲第（１）、（２）または（３）のいずれかに記載のピ
    ペラジン誘導体。 （５）　　前記Ｙが水素興子である、特許請求の範囲第
    （４）項記載のピペラジン誘導体。 （６）該誘導体が化合物、４−〔，２−〔ビス−（４−
    フルオロフェニル）メトキシ〕−エテル〕−α−（４−
    フルオロフェニル）−１−ピベラジンプロパノールおよ
    びその酸付加塩並びに四級アンモニウム塩である、特許
    請求の範囲第（１）項記載のピペラジン誘導体。 （７）該誘導体が化合物、４−Ｃ２−Ｃビス−（４−フ
    ルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−α−（フェニ
    ルメチル）−１−ビ４ラジンエタノールおよびその酸付
    加塩並びに四級アンモニウム塩である、特許請求の範囲
    第（１）項記載のピペラジン誘導体。 （８）該誘導体が化合物、４−４２−［ビス−（４−フ
    ルオロフェニル）メトキシ］−ｘチル：］−α−フェニ
    ル−１−ビペラジングロパノールおよびその酸付加塩並
    びに四級アンモニウム塩である。特許請求の範囲第（１
    ）項記載のピペラジン誘導体。 （９）該誘導体が化合物、４−［：２−Ｃビス（４−フ
    ルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−α−フェニル
    −１−ビー１！ラジンエタノールオヨヒその酸付加塩並
    びに四級アンモニウム塩である、特許請求の範囲第（１
    ）項記載のピペラジン誘導体。 α１　該誘導体が化合物、１−［４−［：ビス（４−フ
    ルオロフェニル）メトキシ］　−：ｒ−チｋ　］１−１
    −ピ＜５−）ニル］−３−フェニルー２−７’ロノヤノ
    ンおよびその酸付加塩並びに四級アンモニウム塩である
    、特許請求の範囲第（１）項記載のピペラジン誘導体。 １１１　　該誘導体が化合物、４−［２−Ｃビス（４−
    フルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−α−フェニ
    ル−１−ビ４ラジンブタノールおよびその酸付加塩並び
    に四級アンモニウム塩である、特許ｉｆｆ求の＠囲第（
    １１項記載のピペラジン誘導体。 （１２）該誘導体が化合物、４−［２−［ビス（４−フ
    ルオロフェニル）メトギシ〕−エチル〕−α−（４−フ
    ルオロフェニル）−α−メチル−１−ビベラジングロパ
    ノールおよびその酸付加塩並びに四級アンモニウム塩で
    ある、特許請求の範囲第（１）項ＮＣ！賊のピペラジン
    誘導体。 ＋１３１　　該誘導体が化合物、４−１１２−［ビス（
    ４−フルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−α−フ
    ェニル−α−メチル−１−ビベラゾングロパノールおよ
    びその酸付加塩並びに四級アンモニウム塩である、特許
    請求の範囲第（１）項記載のピペラジン誘導体。 （１滲　該誘導体が化合物、４−［２−［ビス（４−フ
    ルオロフェニル）メ１トキシ〕−エチル〕−αエチル−
    α−フェニル−１−ビペラジングロパノールおよびその
    酸付加塩並びに四級アンモニウム塩である、特許請求の
    範囲第（１）項記載のピペラジン誘導体。 ０９　　式： ただし、日　およびＲ２は夫々１．２または３個のハロ
    ダン原子を表わし、同一でも異っていてもよい、 の化合物を、次式： ただし、２はノ・ロダン原子または反応性エステルの別
    の酸残基であり、Ｒ３は水素原子もしくは１．２または
    ３個の７・ロダン原子を表わし、Ｘはヒドロキシ基、　
    Ｃｌ−４アルコキシ基、フェニルカルバモイルオキシ？
    ＆　マフ’ＣＩｄ。 Ｃ１−４フルキルカルバモイルオキシ基を表わし、Ｙは
    水素原子またけＣ１−３アルキル基を表わし、寸たＸと
    Ｙとは結合している炭素原子と共にカルｓｅニル基を表
    わし、ｍは１．２または３であり、ｎは０または１であ
    υ、ｍ＋ｎは多くとも３である。 で示さｉする化合物と反応させることを特徴とする特許 ただし、Ｒ、Ｒ、Ｒ４Ｘｓ　Ｙｓ　”およびｎｌ　　　
    　２　　　３ は前記定義通りであ、る、 で示されるピペラジン誘導体の製造方法。 （１６１式； ） ただし、Ｒ１およびＲ２は夫々１．２または３個のＩ・
    ロダン原子を表わし、これらは同一でも異なっていても
    よく、Ｒ３は水素原子もしくは１．２または３個のノ・
    ログン原子を表わし、ｍは１．２または３であυ、ｎは
    ０寸たは１でｍ　−１−ｎは多くとも３である、で示さ
    れる化合物を還元することを特徴とする、式： ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは前記定義通り
    であり、Ｘはヒドロキシ基であり、Ｙは水素原子である
    。 で示されるビにラジの誘導体の製造方法。 αη　式： ただし、Ｒ１およびＲ２は夫々１．２または３個のハロ
    ゲン原子を表わし、同一でも異っていてもよく、Ｒ３は
    水素原子もしくは１．２または３個のハロゲン原子を表
    わし、ｍは１．２または３であシ、ｎは０またＶｉｌで
    あシ、ｍ　＋　ｎは多くとも３である、 で示される化合物を、式： ％式％（） ただしＨａｔ　Ｉｄ塩素、臭素、またはヨウ素を表わし
    、Ｙは炭素原子数１〜３のアルキル基である、 で示される化合物と反応させて、得られる錯体を加水分
    解することを特徴とする１式：ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
    ３、ｍおよびｎは前記定瘉負の通りであり、Ｘはヒドロ
    キシ基である、で示されるピペラジン誘導体の製造方法
    。 Ｒ８１式： ただし、　Ｒ１およびＲ２は１，２または３（固のハロ
    ゲン原子を表わし、同一でも異っていてもよく、ｍは１
    ．２または３であり、Ｙは水素原子また１ｌ−１Ｃ１−
    ３のアルキル基でアル、の化合物と、式 ただし、Ｒ３Ｖｉ水素原子寸たは１．２もしくは３個の
    ハロゲン原子を表わし、ｎは０寸たは１であυ、ＨａＬ
    は塩素、臭素寸たはヨウ素原子を表わす、 の化合物とを反応させて、得られる錯体を加水分解する
    ことを特徴とする、式： ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、ｍ、ｎおよびＹは前記定
    義通ｐであるが、ｍ　＋　ｎは多くとも３であや、ｘは
    ヒドロキシル基である、 で示されるピーラジン誘導体の製造方法。 （１９式： ただし、Ｒ１およびＲｇは１．２または３個のハロゲン
    原子を表わし、同一でも具っていてもよく、Ｒ３は水素
    原子もしくは１．２または３個のハロゲン原子を表わし
    、Ｙは水素原子またｋＪ：ｃｌ−３アルキル基を表わし
    、ｍは１．２オたは６であり、ｎは０寸たは１であり、
    ただしｍ＋ｎは３を越えない、 で示される化合物と、式； ％式％ ただし、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基またはフェ
    ニル基である、 のイソシアネートとを反応させることを特徴とする、式
    ： ただし、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、ｍおよびｎけ前記定
    義通）であり、Ｘけｃｌ−４アルキルカルバモイルオキ
    シｉｔたはフェニルカルバモイルオキシ基である、 で示されるピペラジン誘導体の製造方法。 （２０式： ％式％［］ ただし、Ｒ１およびＲ２は１．２または３個のハロゲン
    原子を表し、同一でも具っていてもよく、ｚはハロゲン
    原子または反応性エステルの異った酸残基である、 で示される化合物と、式： ただし、Ｒ３は水素原子または１．２もしくは３個のハ
    ロゲン原子を表わし、Ｘはヒドロキシル基ｓ　　Ｃ１−
    ４アルコキシ基、フエニＡ／　ｌ）ルパモイルオキシ基
    寸たはＣ１−４アルキルカルバモイルオキシ基であり、
    ＹＩ／′ｉ水素原子寸たはＣ１−３アルキル基を表わし
    、またＸとＹとは結合している炭素原子と共にカルヂニ
    ル基を表わし、ｍは１．２またｔＩ′ｉ３であシ、ｎｆ
    ｉＯまたは１であシ、ｍ＋ｎは多くとも６である、 で示さｒするピペラジン誘導体とを反応させることを特
    徴とする、式： ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは上記
    の通りである、 で示されるピペラジン誘導体の製造方法。 １２υ　式： ただし、Ｒ１およびＲ２は１．２または３個のハロゲン
    原子を表わし、同一でも異っていてもよく、Ａはヒドロ
    キシル基、ハロｙ　ｙ　原子または基ＯＭ　（ただし、
    Ｍはアルカリ金属原子である）を表わす、 の化合物を、式： ％式％［］ ただし、Ｂは（１）　Ａがヒドロキシル基である場合ヒ
    ドロキシル基またはハロゲン原子を、　（ＩＩ）Ａがハ
    ロゲン原子である場合ヒドロキシル基オたはＯＭ（Ｍは
    前記の通り）を、もしくは（ｔｎ）　ＡがＯＭである場
    合ハロゲン原子を表わし、Ｒ５Ｆｉ水素原子または１．
    ２もしくは３個のハロゲン原子を表わし、ｘｔｉｃｌ−
    、ｉ　　アルコキシ、　Ｃｌ−４フルキルカルバモイル
    オキシ基マたはフェニルカルバモイルオキシ基を表わし
    、Ｙは水素原子またはＣ１−３アルキル基であシ、寸た
    ＸとＹとは結合している炭素原子と共にカルボニル基を
    表わし、ｍけ１．２または３であり、ｎは０または１で
    あってｍ　十ｎは多くとも３である、 で示される化合物と反応させることを特徴とする、式： ただし各記号は上記定義通フである、 で示されるピペラジン誘導体の製造方法。 ｔＸａ　式： ただし％Ｒ１およびＲ２け１．２！たけ３個のハロゲン
    原子を表わし、同一もしくけ異っていてもよい、 で示される化合物を、式： ただし、Ｒ３は水素原子もしくは１．２または３個のハ
    ロゲン原子を表わし、Ｘはヒドロキシル基、Ｃ１−４ア
    ルコキシ基、Ｃｌ−４フルキルカルバモイルオキシ基ま
    たはフェニルカルバモイルオキシ基であり、Ｙは水素原
    子またはＣ１−３アルキル基であシ、ｍは１．２ｔたは
    ３であフ、ｎはＯｔ　ｆｃは１であフ、ｍ＋ｎは多くと
    も３である、 で示されるアルデヒドと反応させることを特徴とする、
    式： ただし、各記号は上記定義通りである、で示されるピペ
    ラジン誘導体の製造方法。 ｃ！：や　式： ％式％ ［） または式： 〔Ｘ■〕 ただし、これら式においてＲ１およびＲ２は、１．２ま
    たは３個のハロダン原子を表わし、同一でも異っていて
    もよく、Ｒ３は水素原子もしくは１．２寸たけ３個のハ
    ロゲン原子を表わし、Ｘはヒドロキシ甚またはＣ１−４
    アルコキシ基を表わし、Ｙは水素原子寸たけＣｌ−３ア
    ルキル基を表わし、ｍは１．２寸たは５であり、ｎは０
    寸たは１であり、ｍ十〇は多くとも６である、 で示される化合物を還元することを特徴とする、式： ただし、各記号は上記の通りである、 で示されるピペラジン誘導体の製造方法。 （ハ）式： ただし、Ｒ１およびＲ２は１．２寸たけ３個のハロゲン
    原子を表わし、同一ま／こは昇っていてもよく、Ｒは水
    素原子もしくは１．２′！１′たは３個のハロゲン原子
    を表わし、Ｘはヒドロキシル基であり、Ｙは水素原子で
    あシ、ｍは１．２才たは３であり、ｎけ０または１であ
    り、ｍ十〇は６を越えることはない、で示される化合物
    を注意深く酸化することを特徴とする式： ただし、各記号は上記の通υである、 で示されるピペラジン誘導体の製造方法。 （ハ）式： ただし　Ｒ１およびＲ２は１．２寸たけ３個のハロダン
    原子を表わし、同一でも異っていてもよく、ｍは１、′
    Ｚ寸たは５である、のシアニドと、式： ただし、Ｈａｔは塩素、臭素またはヨウ素原子を表わし
    、Ｒは水素原子もしくは１．２オたけ３個のハロゲン原
    子を表わし、ｎＶｉＯまたけ１である、 の化合物と反応させることを特徴とする、式：ただし、
    各記号は上記の通りである・ で示されるピペラジン誘導体の製造方法。 （イ）式： ただし、Ｑけハロゲン原子、アルキルカルボニロキシ基
    、フェニルカルボニロキシ基ｔたはフェニルアルキルカ
    ル吋？ニロキシ基テあり、Ｒ１オよびＲ２＃’ｉｌ、２
    ｔたけ５個のハロダン原子を表わし、同一もしくは弄っ
    ておシ　Ｒ３は水素原子もしくけ１．２またけ３個のハ
    ロダン原子を表わし、Ｙは水素原子またはｃｌ−３アル
    キル基を表わし、ｍは１．２寸たけ３であり、ｎ１ｄＯ
    または１であｐ、ｎｌ　＋ｎは３を越えることけない、 で示される化合物をアルカリ加水分解釦付すことを％徴
    とする、式： ただし各記号は上記の通シである、 で示されるピペラジン誘導体の製造方法。 ＣＤ　　特許請求の範囲第（１）〜ｏ４項のいずれか１
    項に記載のピペラジン誘導体を治療活性処方物に適した
    投与形状にすることを特徴とする、上記処方物の製造方
    法。 （２）特許請求の範囲第（５）項に従って得られる単位
    投与形式。
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