JPS5920281A - ２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘
導体に関する。　　さらに詳細には、本発明の化合物は
式〔１） Ｈ およびその医薬上許容される無毒性塩に関するものであ
る。

本発明の化合物は式〔１〕で示される通シ、２−オキソ
アゼチジン部分の３位と４位の立体化学は３位の７シル
アミノ基がＰ位に、４位のフルオ日メチル基がα位に配
位したトランス構造（３Ｓ、４Ｒ）を有し、ツＣ；学活
性体である。

化合物〔１〕において、３位のアシルアミ７基に含まれ
るフェニルグリシ７部分の２位の立体化学Ｆｉ、ＳＲ，
ＲおよびＳのいずれでもよいが、特に抗菌力の点で好ま
しいのはＲの配位を有するジアステレオフィンｉ−であ
る。

最近Ａ、Ｉｍａｄａら（Ｎａｔｕｒｅ　、　２８９．５
９０　（＋９８１））、およびＲ，Ｂ、　５ｙｋｏｅら
（Ｎａｔｕｒｅ、、２二９１．４８９　（１９８１））
は３位に７シルアミノ基、１位にスルホン酸全有する２
−アゼチジノン骨格の種々の単環β−２クメム抗生物質
が細菌によって生産されることを報告した。　　ま九こ
れらの単環β−シクタム抗生物賀の訪導体が天然ρ−ラ
クタム類の化学修飾あるいは合成的手段によυ多数合成
され、特開昭５５−１６４６７１　、特開昭５５−１６
４６７２　、特開昭５．６−１２５５６２　、特開昭５
６−１３１５９、特開昭５６−１３３２６０、特開昭５
６−１３５４６５　、特開昭５６−１３８１６９、およ
び特開昭５６−１３９４５４に開示されている。

本発明化合物〔１〕において、アゼチジノン部分は４位
にフルオロメチル基がび配位に置換しており、３位のア
シルアミノ基とはトランス（ｓｓ、　４Ｒ）の関係にあ
る光学活性の構造金有する新規化合物であシ、抗菌性物
質として有用であることが見出された。

本発明に含まれる化合物Ｑ代弐例としては、（３Ｅ＋、
　４Ｒ）　−（−）　−３−（（２Ｒ）　−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニ
ルアミノ）　−２−フェニルアセタミ）’）−４−フル
オロメチル−２−オキ：／−１−アゼチジンスルホン酸
、　　　（ａｓ、４ｕ）　−（−）−３−（（２Ｒン−
２−（４−エテル−２，３−ジオキン−１−ピペラジニ
ルカルボニルアミ／）　−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセタミドツー４−フルオロメチル−２−オキソ−
１−アゼチジンスルホン酸、（３８，４Ｒ）　−（−）
　−、！＋　−（（２Ｒ）　−２−（４−ｎ−オクチル
−２，５−ジオキン−１−ピペラジニルカルボニル７ミ
ノー）−２−フェニルアセタミドツー４＝フルオロメチ
ル−２−オキソ−１−７ゼテジンスルホン岐、（３３，
４Ｒ）　−（−）　−３−（（２Ｒ）　　２−　（４−
ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカ
ルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セタミ）’）−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホンば、（３８，４Ｒ）　−（−）　−
？ｌ　−（（２Ｒ）　−２−（３−メシル−２−オキソ
−１−イミダゾリジニルカルボニルアミノ）−２−フェ
ニルアセタミ）”）−４−フルオロメチル−２−オキソ
−１−７ゼテジンスルポン酸、　　　（３８，４Ｒ）　
−（−）　−３−（（２Ｒ）−２−（３−メシル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニルアミ／）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）アセタミドツー４−フル
オロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、
（３Ｓ、４Ｒ）−（−）−３−（（２Ｒ）−２−（２−
オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニルアミノ）−２
−７エニルアセタミド）−４−フルオロメチル−２−オ
キソ−１−アゼチジンスルホン酸、（３８，４Ｒ）　−
（−）　−ｓ　−（（２Ｒ）　−２−（２−オキソ−１
−イミダゾリジニルカルボニルアミノ）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）アセタミド）−４−フルメロメチル
−２−オキノー１−アゼチジンスルホン酸、　　　（３
ｓ、　４Ｒ）　−（−）　−３−（（２Ｒ）−２−（３
−スルフリリデンアミノ−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニルカルボニルアミ／）−２−フェニルアセタミドク
ー４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸、（３３，４Ｒ）　−（−）　−３−（（２Ｒ
）　−２−（３−スルフリリデンアミノ−２−オキソ−
１−イミダゾリジニルカルボニルアミ／）’−２−（４
−ヒドロキシフェニル）アセタミドツー４−フルオロメ
チル−２−オキノー１−アゼチジンスルホン葭、（３８
，４Ｒ）　−（−）　−３−（（２Ｒ）　−２−（クロ
モ／−３−カルボニルアミ／）−２−フェニルアセタミ
ド、ｌ　−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルボン酸、（３３，４Ｒ）　−（−）　−５−
（（２Ｒ）　−２−（クロモン−３−カルボニルアミノ
）　−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセタミドツー
４−フルオロメチル−２−オキノー１−アゼチジンスル
ホン酸、（３ｓ、４Ｒ）　−（−）　−３−（（２Ｒ）
　−２−（６゜７−シヒドロキシクロモンー３−カルボ
ニルアミ、ｚ）−２−フェニルアセタミド）　−４−フ
ルオロメチル−２−オキソ−１−７ゼテジンスルホン酸
、（３８，４Ｒ）−（−）−３−（（２Ｒ）−２−（６
，７−シヒドロキシクロモンー３−カルボニルアミノ）
　−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセタミド）−４
−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸などの化合物、およびそれらの医薬上許容嘔れる無
毒性塩が挙げられる。

医薬上ｆｆ谷烙れる無毒性塩とは、例えばナトリウム塩
、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マ
グネシウム塩などのアルカリ土類金Ｍ塩；　アンモニウ
ム塩などのような無機アミン塩；　　トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジペンジルエテレ
ンジアミン塩、プロカイン塩のような有機アミン塩；ア
ルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などのアミノ酸塩
などが挙げられる。

本−Ｊ＠明化＠物のゑ喪な中間体である（３Ｓ、４Ｆ。

）（−）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フ
ルオロメチル−２−７ゼテジノン〔７〕はＴ、−（−）
−と−フルオロスレオニン〔２〕〔〔へ〕２］１Ｆ−１
８°（ｃ　＝５　、Ｈ２０））全出発物置として、Ｍ、
　、ｒ、　ＭｉｌｌＪｒら（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏａ、　、１０２．７０２６（１９８０）〕の方法
に従って合成出来る。

Ｌ−＜−）−γ−フルオロスレオニン（２）　ｔ−ジオ
キサン、テトラヒドロンラン（ＴＩ（Ｆ）　ＩるいはＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ？）のような溶媒の
中で２−　ｔ−ブトキシカルボニルチオ−４，６−ジメ
チルビリミジン（ＢＯＣ−８）　２用いてｔ−プトキ、
ジカルボニル（ｔ−ＢＯ（り化Ｔｈ行い、Ｎ　−ｔ　−
Ｂｏｏ−γ−フルオロスレオニン〔３〕を得る。　　　
Ｎ　−ｔ　−Ｂｏａ−γ−フルオロスレオニン（３，１
は直接０−ベンジルヒドロキシルアミンとＮ、Ｎ’−ジ
ククロヘキンルカーポジイミド（ＤＣＣ）の様な縮合剤
の存在下に縮合させるか、またはＮ−ヒドロキシコハク
岐イミド（Ｈｏｌｕ）あるいは１−ヒドロキシベンズト
リアゾール（ｕｏｎｔ）とＤＣＣ存在下に反応させてＮ
　−を−Ｂｏａ−γ−フルオロスレオニンの活性エステ
ルに変えてから０−ベンジルヒドロキシルアミンと反応
させることによ５ｏ−ベンジル−Ｎ　−ｔ−Ｂｏｃ−γ
−フルオロスレオニンヒドロキサメイド　〔４〕に変換
し得る。　　該ヒドロキシル−ｆ）（４）全無水ＴＨＦ
あるいはアセトニトリル中トリフェニルホスフィン、四
塩化炭素およびトリエチルアミンの存在下に、あるいは
ジエテルアゾジカーボキシレイト　（Ｄ　Ｋ　Ａ　Ｄ）
とトリンエニルホスフィンの存在下に閉環させて１　（
３Ｓ、　４Ｒ）　−（−）　−３−ｔ−ＢＯ（！−アミ
ノー１−ベンジルオキシー４−フルオロメチル−２−〜 オキソアゼチジン（５）　　（（Ｕ　）　ｎ　　４４．
５　（ｃ＝１．　ＣＨＯＨ）〕を得る。　　　〔５〕全
パラジウム炭素の存在下に接触還元すると、（５８，４
Ｒ）　−３−ｔ　−Ｂｏａ−アミノ−４−フルオロメチ
ル−１−ヒドロキシ−２−オキソアゼチジン（６）を与
える。　　該１−ヒドロキシ−２−オキソアゼチジン〔
６〕を三塩化チタンで還元すると（３８，４Ｒ）　−（
−）　−３−ｔ　−Ｂｏａ−アミノ−４−フルオロメチ
ル−２−オキソアゼチジン〔７〕　〔い）Ｄ−１１０，
２°（ｃ＝１．　ＣＨ３０Ｈ））が得られる。

（２）　　　　　　　　　　　〔３） （４）　　　　　　　　　　　　（５）（６）　　　　
　　　　　　　（７） 本発明化合物〔１〕は、得られたアゼチジノン中間体〔
７〕を用いて、次のように合成できるＯ　　　　（７）
’ｔｒ）リフルオロ酢ｆｆ　（ＴＦＡ）で処理すると（
３３，４Ｒ）　−３−アミノ−４−フルオロメチル−２
−オキソアゼチジン（８）’を与える。　　化合物（Ｂ
）２Ｄ−２−アシルアミノ−２−（４−置換フェニル）
酢酸（９３のカルボキシにおける反応性１鰺導体、例え
は酸クロライド、混酸無水物あるいは活性エステルと反
応式せると、（３８，４Ｒ）　−５−（（２Ｉｔ）　−
２−７シルアミノー２−（４−１ｉ換フエニル）アセタ
ミドクー４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン〔
１０〕が得られる。　　　〔１０）をＤＭＰ中でピリジ
ン−無水硫酸、ま７ｔ、に２−ヒ゛コリンー無水硫酸コ
ンプレックスを用いてスルホン化し、硫酸水素テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムを用いて、目的化合物〔１〕の
テトラ−ｎ−−ブチルアンモニウム（Ｔ　Ｅ　Ａ）塩と
して単離する。　　　〔１〕のＴＥＡ塩全塩水含水メタ
ノールかし、ナトリウム塩あふいはカリウム塩琶の強敵
性イオン交換樹脂、例えばダイヤイオンＳＫ　−１０２
（Ｎａ＋ｏｒ　［＋）で処理して、ナトリウム塩垣ある
いはカリウム塩に変換する。

（７）　　　　　　　　（８） ２−アゼチジノン部分の１位を先にスルホン化し、その
後で３位の７ミノ基金アシル化する方法でも、目的化合
物〔１〕が得られる。

化合物（８３にベンジルオキシカルボニルクロ２イドで
ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）化し、（３８，４
Ｒ）　−５−Ｃｂｚ−アミノ−４−フルオロメチル−２
−オキソアゼチジン（１１）ｋ得る。　　　〔１１〕を
ピリジン−無水硫酸またＢ　２−　ヒコリンー無水伝は
コンプレックスでスルホン化し、（３８，４Ｒ）　−（
−）　−３−（！１）２−アミノ−４−フルオロメチル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン敲とし、このも
のはＴＥ２１ Ａ塩（１２）　　（（■〕Ｄ−１２，１（ｃ＝１．　Ｃ
２Ｈ５０Ｈ）〕として単離する。　　　〔１２〕はパラ
、ジウム炭素の存在下に水素化して（３８，４Ｒ）　−
３−デミノー４−フルオロメチル−２−オ酸ソ−１−フ
ゼテジンスルホン酸’Ｉ’ＢＡ　　（１３）に変換し、
（２Ｒ）−２−アシルアミノ−２−（４＋−置換フェニ
ル）酢酸（９）のカルボキシルにおける反応性誘導体、
例えば酸クロライド、混酸無水物あるいは活性エステル
などと反応させ、目的化合物〔１〕のＴＥＡ塩を単離し
、ナトリウムあるいはカリウム塩型の強酸性イオン交換
樹脂１例えばダイヤイオン５Ｋ−Ｉ　Ｏ２（Ｎ＆＋ｏｒ
鱈）で処理して〔１〕のナトリウム塩またはカリウム塩
に変換する。　　また目的化合物〔１〕μ（１３）全赤
にフェニルグリシル化しておき、次に適当な酸クロライ
ドでアシル化する方法でも得ることができる。　　化合
物（１ｊ）’ｉＮ−Ｃｂｇ−２−（４−置換フェニル）
酢酸〔１４〕のカルボキシルにおける反応性誘導体、例
えば）＃！ジクロイド、混酸無水物あるいは活性エステ
ルなどと反応させ、（３１３，４Ｒ）　−１−（（２Ｒ
）　−２−Ｍ−（ｂｙ、−アミノ−２−（４−１１撲フ
エニル）アセタミドクー４−フルオロメチル−２−オキ
ソ−１−アゼチジン〔１５〕のＴＢＡ塩を得る。　　　
（１５）ｔ−パラジウム炭素の存在下に水素化して（３
１９，４１）　−３−（（２Ｂ）−２，−アミノ−２−
（４−ＷＬ換フェニル）アセタミド）　−４−：フルオ
ロメチル−２−オキソ−１−７ゼテジンスルホンｆ＆Ｔ
ＢＡ（１６）に変換し、次に相当する酸クロライドと反
応させると、目的化合物〔１〕のＴＥＡ塩が得られる。

（８）　　　　　　　　　（１Ｍ （１２）　　　　　　　（１３）　　　　’〔１５〕 中間体〔１２〕はり、　Ｍ、Ｆ’１０Ｆ＋１ら（Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗｏ、４７．１７６（１９８２）　）
が報告しているＬ−スレオｘ−７カラ（Ｄ　（３８，４
８）　−５−Ｃｂｚ−アミノ−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸の製法によっても合成でき
る。　　ｈ−（−）　−Ｊ”−フルオロスレオニン（２
）Ｉｃベンジルオキシカルボニルクロライド金作用させ
Ｎ−Ｃｂｚ−ＩＩ−Ｊ−７７１ｚオロスレオニン〔１７
〕に変換し、ＨＯ８ｕとＤＣＣと反応させて〔１７〕の
活性エステルとし、アンモニアを作用させるとＮ　−Ｃ
ｂｚ　−Ｌ　−７−フルオロスレオニンアミド〔１８〕
が得られる。　　化合物〔１８〕にピリジン中メタンス
ルホニルクロライド全作用させて、Ｎ　　Ｃｂ　ｚ　　
Ｏ−メシル−Ｌ−γ−フルオロスレオニンアミド〔１９
〕に変換し、次にピリジン−無水硫岐または２−ピコリ
ン−無水硫酸コンプレックス金柑いてアミドのスルホン
化を行い、Ｎ　−Ｃｂｚ　−０−メシル−ｒ、−７−フ
ルオロスレオニア　−Ｎ−スルホアミドＴＤＡ（２０〕
に変換する。　　化合物（，２ｏ）’を水−１゜２−ジ
クロルエタン中炭岐カリウムの存在下に閉ＩＱ嘔せて、
中間体（１２）　ｖｉ−得ることができる０ ＯＨ０Ｈ ＯＨＯＭ＋ Ｍｇ ＨＣｂｚ 〔２０〕 本発明化合物〔１〕の代表例の抗菌活性（Ｍ工Ｃ）ｖｉ
−示す０ 化合物Ａ　＋　　（３８，４Ｒ）　−（−）　−３−（
（２Ｒ）　−２−（４−エテル−２，５−ジオキソ−１
−ピペラジニルカルボニル アミノ）　−２−フェニルアセタミド ）　−４−フルオロメチル−２−オキ ノー１−フゼデジンスルホン敵カリ ウム 化合物Ｂ　＋　　（３８，４１）　−（−）　−１−（
（２Ｒ）　−２−（４−エテル−２，５−ジオキン−１
−ピペラジニルカルボニル アミノ）−２−（４−ヒドロキシフ ェニル）アセタばド〕−４−フルオ ロメチルー２−オキソ−１−７ゼデ ジンスルボン戚カリウム 化合物Ｃ＋　　（３８，４Ｒ）　−（−）　−５−（（
２Ｒ）−２−（２−オキソ−１−イミダ ゾリジニルカルボニルアミノ）　−２ −フェニルアセタミド）　−４−フル オシメチル−２−オギソー１−フゼ テジンスルホン酸カリウム 化合物Ｄ　＋　　（３１９，ＪＲ）　−（−）　−３−
（（２Ｒ）−２−（３−フル７リリデンアミ ノー２−オキンー１−イミダゾリジ ニルカルボニルアミノ）−２−フェ ニルアセクミド〕−４−フルオロメ チル−２−オキソ−１−アゼチジン スルホン版カリウム 化合物Ｘ　：　　（３Ｂ、　４Ｒ）　−（−）　−３−
（（２Ｒ）−２−（６，７−シヒドロキシクロ モンー３−カルボニルアミノ）−２ −（４−ヒドロキシフェニル）アセ タミド〕−４−フルオロメナル−２ −オキソ−１−アゼナジンスルホン 暇カリウム Ｍ　工　Ｃ（ｍ　ｃ　ｇｌｒｕｇ） （注）Ｍ数ｒ　１０　ＣＦＵ／ｍｅ　　培地！　Ｎｕｔ
ｒｉｅｎｔ　Ａｇａｒ本発明化合物〔１〕を細菌感染症
の予防あるいは治療に用いるには、その１ま、または医
薬上許容される塩として、単独に１ｆｃｎ桑剤的許容さ
れる担体と複合して、投与に適した剤形で、経口あるい
は非経口的に投与される。

以下余白 次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例　１゜ ０−ベンジル−Ｎ−ｔＢｏｃ−７−フルオロスレオニン
ヒドロキサメイト ａ）Ｌ−（→−ｔ−フルオロスレオニンｉｇ（７，２９
ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５　ｍｌ　（１０，
９ｍ　ｍｏｌ　）を水４＃ｌに溶解させた。　　この溶
液にＢｏｃ　−Ｓ　ｉ、９９（８，０２ｍｍｏｌ）をジ
オキサン４ｍｌに溶かした溶液を加えて、室温で約２０
時間攪拌した。　　この反応液に水１１ｇ／を加え、酢
酸エチル１５　ｍｌで２回洗浄後、酢酸エチル１１ｍ／
を積層させて、６Ｎ）ＩＣｊｌ！でｐＨ２に調整した。

　　酢酸エチル層を分離し、さらに酢酸エテル６ＩＩｌ
で２回抽出した。　　酢酸エチル抽出液を合わせて、食
塩を飽和させた５％塩酸７　ｇｌで２回洗浄後、無水の
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発乾固させると、１
゜９３ｉ９Ｏ油状Ｎ　−Ｂｏａ　　Ｌ　−１−フルオロ
スレオニンカ得られた。

ｂ）０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩２．３２　
ｙ（１４，６ｍｒｎｏｌ）を水６４耐に溶解させ、６Ｎ
ＮａＯＨでｐＨ４，５に調製した。　　この溶液にＮ−
Ｂｏ・Ｃ・−Ｌ−、ｌ’−フルオ目スレオニン１．９３
ｆのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　１６ｗ１の溶液を
加える。　　次に６Ｎ塩酸でｐＨ４，５に保ちながらＤ
ＣＣ３ｆ　（１４，６ｍｍｏ＋）のＴＨＦ４８ｍｌ溶液
を攪拌しながら滴下した。　　　ｐＨの変動がなくなる
まで攪拌を続けた後、減圧下にＴＨＦを蒸発させ、酢酸
エチル８０ｍ１を加えた。、不溶物を濾過して除き、酢
酸エチル層を分離しさらに酢酸エチル抽出液を合わせ、
硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮し析出した結晶’
ｔＦ取し、エーテルで洗った０　　収量１．９５ｆ（Ｌ
−γ−フルオロスレオニンからの収率７８．１％）ＯＭ
！１’１２２〜１２３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　δ１ ３３５０、１６６５．１５３０．１３７０．１３１０．
１２５０゜　１７Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　＋　　６ １．４３　（９Ｈ，ｓ）　、　３．９〜４．７　（４Ｈ
，ｍ）　、　４．８３　（２Ｈ，ｓ）　、　５．４６（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　６．４５　（ＩＨ，’
ｄ、　Ｊ−７，５Ｈｚ）　、　７．４５’（５Ｈ，ｓ）
。

１１．２８　（ｉＨ，ｓ） 実施例　２゜ （ｊｓ、　４Ｒ）　　（：　　５　　ｔ−１３ｏｃ−ア
ミノ・−１−ペンンルオキンー４−フルオロメヅル−２
−オキソアゼチジン ａ）Ｏ−ベンジル−Ｎ−ＢｏＣ−γ−フルオロスレオニ
ンヒドロキサメイト１．４６　ｙ（４，２６ｍｍｏ＋）
を無水のアセトニトリル４２ｄに溶解させ、そこにトリ
フェニルホスフィン１．５５Ｓ’　（５，５４＋ｎｍｏ
ｌ）、四塩化炭素０．５４ａｔ（５，５４ｍｍｏｌ）と
トリエチルアミン０．５４ａｔ　（６，４ｍ　ｍｏ　＋
）を加え、窒素Ｉ囲気下、室温で約１８時間撹拌した。

　　反応液は減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマ
トグラフィに付し、ルーヘキザンー酢酸エチル（４：　
１）を用いて溶醜し、濃縮し、残遜をインプロビルエー
テル（［ＰＥ）から結晶化させると３９０〜（収率２８
３％）の表題の化合物が得られた。　　Ｍｐ８６〜８７
℃。

Ｄ （ＩＸＪ　　　　−４４，５°　（ｃ　＝　１　、ＣＨ
３０Ｈ）元素分析値　Ｃ４６Ｈ２１ＦＮ２０４ 計算値：　Ｃ，５９，２５：　　Ｈ，６，５３：　Ｎ、
　８．６４実測値：　Ｃ，５９，３２：　Ｈ，６，７５
：　Ｎ、　８．７０［Ｒ（ＫＢｒ）　ｉ　　δ１ ３３３０、＋　７６０．１７１０．．１５４（１，１２
Ｂ５，１１７０゜９５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：　　δ １．４１　（９Ｈ，ｓ）　　、　　３．９〜４．４　　
（２Ｈ，ｍ）　　、　　４．７　　（２１（、ｄｄ、　
　Ｊ−４８＆３Ｈｚ）　、　４．９９　（２Ｈ，ｓ）　
、　７．４８　（５Ｈ，ｓ）　、　７．６７　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ） ｂ）ｏ−ベンジル−Ｎ−Ｂｏｃ−γ−フルオロスレオニ
ンヒドロキサメイト１７．１５Ｉ／（５０，１ｍｍｏυ
とトリフェニルホスフィン２１　ｆ　（６５，１ｍｍｏ
ｌ）ｔ”無水アセトニトリル４３０ｍ１に溶解し、５℃
に保ちながらＤＥＡＤ　９．４７ｍ１　（６５，１ｍｍ
ｏｌ）の無水アセトニトリル２０１１の溶液を２０分か
けて滴下した０　　反応液は１５℃で４時間撹拌後、減
圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで分
離し、インプロビルエーテル（［ＰＥ）から結晶化させ
て、６．７８１（収率　４１．７％）の表題の化合物を
得た０実施例　ろ。

（３５，４）ｊ）、　（＝Ｊ　　５　　Ｂｏｃ−アミノ
−４−フルオロメチ、ＩＩ／　−２−オキソアゼチジン
ａ）（３Ｓ、　ＪＲ）−（−）　−５−Ｂｏｃ−アミノ
−１−ベンジルオキシ−４−フルオロメチル−２−オキ
ソアゼチジン１０　ｆ　（３０，Ｅｌｍｍｏ　ｌ　）を
メタノール５００ｍ１に溶解させ、その溶液に１０％パ
ジジウム炭素１ｖを加え１．常圧で２時間水素化した０
　　触媒を炉別し、Ｆ液を減圧で蒸発させて、（３５，
４Ｒ）−（−３−５−ｔ　−ＢｏＣ−アミノ−４−フル
オロメチ／Ｉ／−ｊ−ヒドロキシ−２−オキソアゼチジ
ンを得た。

ｂ）実施例３、ａ）で得られた１−ヒドロキシアゼチジ
ノンのメタノ−／Ｉ／１５０ＩＩｌと水１５０耐の溶酸
を１０チ苛性ソーダでｐＨ７に調整し、この溶液をｐ）
（７２時間かけて滴下し、さらに２時間攪拌した。

反応液のｐＨを８に調整し、８％食塩水６００ｇＺと酢
兵酸エチル１２００ａ＋Ｚを加え、不溶物を濾過して除
き、有機層を水層から分離した。　　水層をさらに酢酸
エチル６００ｍＺで抽出した。　　抽出液を合わせて、
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、残渣を［ＰＥ
よυ結晶化させ、表題の化合物１．８２ｇ（１−ベンジ
ルオキシ化合物からの収率２７．１％）を得た。Ｍｐ　
１８９〜１９０℃（ｄｅｃ）０元素分析値　Ｃ９１（１
５ＦＮ２０３ 計算値；　Ｃ，４９，５４：　　Ｈ，６，９２；　Ｎ、
　１２．８４実測値ｉ　Ｃ，４８，９１Ｈ，７，００：
　Ｎ、　１２．５６ＩＲ（ＫＢｒ）：　　♂１ ６２７０、　＋７６０．１７５０．　＋６８５．１５４
０．４２９５゜１　＋　７０．１０１０ ０ＯＮ　（ＤＭＳＯ−δ６）：　　δ １．３９　（９Ｈ，ｓ）　、　３３〜４．０　（Ｈ（、
ｒｒＱ　、　４．２〜４．９　（３Ｈ，ｍ）　。

７．５６　（ｉＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　８．２　
（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）実施例　４゜ （３Ｓ、４Ｒ）−ｉ→−！ｌ　−（（２Ｒ）−２−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボ
ニルアミノ）−２−フェニルアセタミド」−４−フルオ
ロメチル−２−オキソ−１−７ゼチジンスルホン酸カリ
ウム ａ）０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２層ｌ
に（３Ｓ、　４Ｒ）−（ハ）−３−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ
−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン４５６’
９　（２ｍｍｏ＋）を加え、０℃で１時間ｆｒ７拌後、
減圧でＴＦＡを除去し、残シ義にベンゼンｉｌｌ＋／を
加えて、減圧で蒸発させ、さらにもう一度この操作を繰
返し、残１をメチレンクロライド２０ｇ／に溶解させ、
０℃に冷却し、トリエチルアミン（ＴＥＡ）１．４ｍｌ
　（１０ｍｍｏ　ｌ）を加え、次に（２Ｒ）−２−（４
−エチフェニル酢酸クロライド６４８■（２ｍ＋ｎｏｌ
）を４回に分け１０分間隔で加え、０〜５℃で１時間、
さらに１０℃で１時間攪拌した。　　反応液は減圧で濃
縮し、酢酸エチル５０ｗ１．水５０ＩＩｌを加えて振と
うし、酢酸エチル層をとシ、芒硝で脱水し、減圧で＠縮
し、残渣を３％メタノール−クロロホルムを溶離剤とし
たフラッシュカラムクロマトグラフィにかけ、目的物１
を含む７ラクシヨンを濃縮し、残渣を次の反応にその咬
ま用いた。

ｂ）実施例４．ａ）で得た（３Ｓ、　４Ｒ）−（→−３
−（（２Ｒ）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−２−フェニルア
セタミド〕−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジ
ンをＤＭＦ１５ｇ／に溶かし、無水硫酸−ビリジンコン
プレックス９５５　’９　（６ｍｍｏ＋）を加え、室温
で４日間攪拌後、反応液を０．５Ｍ！Ｊン酸二水素カリ
ウムＱ　（ｐＨ５，５）　５０　ｍｌ中に注ぎ、メチレ
ンクロライド５０ｍ１で２回洗浄し、水溶液に硫酸水素
テトラ−ルーブチルアンモニウム６７９■（２ｍｍｏｌ
）を加え、メチレンクロライド５Ｑｚ／で３回抽出し、
抽出液を芒硝で脱水し、減圧で濃縮し、残タエを４５〜
６０％アセトン−メチレンクロライドを溶離剤としたフ
ラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的物を含
′むフラクションを減圧濃縮し、残渣を５０％吉水メタ
ノール１５ｍ１に溶かし、ダイヤイオンＳ　Ｋ　−１０
２（Ｋ　）のカラムに通し、同じ溶媒で溶出させ、溶出
液を減圧濃縮してメタノールを蒸発させ、ｒＡシの水溶
液を凍結乾燥し、表題の化合物２６０■（収率２４，２
％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）、　　傷 １７７０．１７１０，１６７５，１５１５，１ろ６５．
＋２７０゜１２４０．１１８５．１０１０ ５ＯＮ　（ＤＭＳＯ−δ６）：　　δ １．０８　（！ＩＨ，ｔ　、　Ｊ−’７Ｈｚ）　、　３
．４０　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ）　、　３．５〜４
．０（５Ｈ，ｍ）　、’　４．２〜５．１　（３Ｈ，ｍ
）　、　５．４７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　
７．４３（５Ｈ，ｓ）　　、　　９．３６　　（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝ｓ８Ｈｚ）　　、　　９．８２　　（ＩＨ
，ｄ、　　Ｊ−８Ｈｚ）実施例　５゜ （３’Ｓ、　４Ｒ）−（→−ろ−Ｃｂｚ−アミノー４−
フルオロメチル−２−オキソアゼチジン （３Ｊ　４Ｒ）−Ｈ−５−ＢｏＣ−アミノ−４−フルオ
ロメチル−２−オキソアゼチジンろＯｇ（１３，７ｍｍ
ｏｌ）を、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸１５ｙｌに
溶解させ、その溶液を同じ温度で１時間攪拌した。　　
反応液を減圧下で蒸発させ、残渣にベンゼンを加えて蒸
発させ、さらにこの操作を２回繰返した。　　残渣を酢
酸エチル１００ｇ／に溶解させ、０℃に冷却した。　　
　トリエチルアミンを５　ｍｌ加え、次にペンジルオキ
シカルボニルクロライド２ｍｌ　（１３，７ｍｍｏｌ）
を攪拌下に滴下した。

この溶液を２時間攪拌後に、冷水を加え、酢酸エチル層
をとり、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮した。　
　残凌をフラッシュカラムクロマトグラフィで酢酸エチ
ル−ヘキサン（７：　３）を用いて精製し、ＩＰＥで結
晶化させて１．８ｇ（収率５２％）の表題の化合物に得
た。　　Ｍｐ　９８〜１００℃。

［Ｒ（ＫＢｒ）　：　　ａｎ　’ ３２８０、１７６０．１７４５．１６９０．１５４５．
　＋２７０゜１１４５、１０２０．１０１０ ０ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｉ　　５３．７〜４ｉ　
（ｊＨ，ｍ）　、　４．２〜４．９　（５Ｈ，ｒｎ）　
、　５．１１　（２Ｈ，’ｓ）　、　５．９６（ＩＨ，
ｄ、Ｊ−８夏（２）、６．６（ＩＨ，ｓ）、７．３６（
５Ｈ，ｓ）実施例　６ （５５，４Ｒ）−（−３−３−Ｃｂ　＊−アミノ−４−
フルオロメチル−２−オキソ−１−アセチジンスルホン
酸テトラ−ルーブチルアンモニウム塩 （３Ｓ、　４Ｒ）　　Ｈ−３Ｃｂｚ−アミノ−４−フル
オロメチル−２−オキソアゼチジン１．５１５’（６ｍ
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）　２
０　ｍｌ溶液にピリジン−無水代配コンプレックスｉ、
９［（ｊ２ｍｍｏｌ）を加えて室温で５日出ｌ押した。

　　反応液を、ｐＨ５，５に調節した冷０．５Ｍ！Ｉン
酸二水素カリウム液３００１どの中に注ぎ、メチレンク
ロライド１００ｇ／で３回洗浄し、硫酸水素テトラ−ル
ーブチルアンモニウム２．０４１１　（０，６ｍｎ＋ｏ
ｌ）を加えた０この水溶液をメチレンクロライド１００
ｍ１で４回抽出し、抽出液を８％食塩水で洗い、硫酸ナ
トリウムで脱水し、濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル
を加えて１取し、表題の化合物２．５ＦＩ（収率７３％
）を得た。　　Ｍｐ１１５〜１１５℃。

１％Ｊ　　　−１２，ｉｏ　（ｃ−１，Ｃ２Ｈ５０Ｈ）
元素分析値　Ｃ２ＢＨ４ＢＦＮ３０６Ｓ■１算値＋　Ｃ
，５８，６１：　Ｈ，８，４３＋　Ｎ、　７．３２実６
（リイｌ？Ｌ：Ｃ，５８，１５：Ｈ，０，７９：Ｎ、７
．４０ＩＲ（ＫＩ３ｒ）　；　　♂１ １７６５、１７２０．１５５０．１２８０．１１３５．
１０１０４ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　６ ０．９５　（１２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６，５１１ｚ）　、　
１．１０〜１．８０　（１６１１，ｍ）　、　３．０５
〜ｉ４０　（８Ｈ，＋ｎ）　、　３．９３　（ＩＨ，ｍ
）　、　４．５３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，７Ｈｚ）
。

４．７２　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−４２＆２Ｈｚ）、ｓ、ｏ
ｓ　（２Ｈ，ｓ）、７４０（５Ｈ。

ｓ）　、　８．０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８，７Ｈｚ）
実施例　１ （３３，４Ｒ）−（→−５−（（２Ｒ）　−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニ
ルアミノ）−２−フェニルアセタミド）−４４−フルメ
ロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリ
ウム （３Ｓ−、４Ｒ）−（→−３Ｃｂｚ−アミノ−４−フル
オロメチル−２−オキソ−１−７ゼテジンスルホン酸Ｔ
ＢＡ　５７４’Ｗ　（１ｍｎｔｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌ
中で１０％パラジウム炭素１８０今の存在下に罠温で２
時間水素化した後、触媒ｔ−ｉ／’遇して除き、Ｐ液に
Ｄ−２−（４−エチル−２，５−ジオキソ−１−ピペラ
ジニルカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸３１９”
＆（ｉｍｍｏ＋）、　ＨＯＢｔ　１４８”ｙ　（１１ｍ
ｍｏｌ）、　ＤＣＣ２０６１１ｇ（ＩｍｍｏｌＸ−加え
、室温で１８時間攪拌し、減圧で濃縮し、ＩＡ塩にメチ
レンクロライド４０側ｌを加えて、不溶物を濾過して除
き、Ｐ液をフラッシュ力　ムクロマトグラフイに付し、
４５％〜６０チアセトンーメチレンクロライドで溶真随
し、目的物を含む７ラクシヨンをａ縮し、残５亙を５０
％含水メｌノールに溶解させ、ダイヤイオン５Ｋ−１０
２（Ｋ”）のカラムに通液し、同じ溶媒で溶出し、溶出
液は減圧で濃縮してメタノールを除いた後、凍結乾燥し
て、表題の化合物３００’？（収率５５，８チ〕を得た
。

実施例　８゜ （３Ｓ、ＪＲ）−（−１−ｓ　−（（２Ｒ）　−２−（
４−エチル−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニルカル
ボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
タミド、）　−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸カリウム 実施例Ｚと同様にして、（３Ｓ、　４Ｒ）−（ハ）−３
−Ｃｂｚ−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキソ−
１−７ゼチジンスルホン酸ＴＢＡ　５７４＃ｌＦ（１ｍ
ｍｏりとＤ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ビ−８２ジニルカルポニルアミノ）　−２−（４Ｌヒ
ドロキシフエニル）０ト酸３３５＃ｖ（Ｉｍｍｏ＋）よ
シ、表題の化合物５４０■（収率６１，４％）を得た。

〔へ、２５　　　、°　（ｃ−１，Ｈ２０）Ｄ ［Ｒ（ＫＢｒ）　：　　α−１ １７７０、＋７１０．＋６７０．　１５１０，１ろ７０
，１２７０゜＋２４０．４１９０．１０１０ ５ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　δ ｔｌ　Ｏ（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）　、　３．３８　
（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ）　、　３．４５〜４．１（
５Ｈ，ｍ）　、　４．２〜５．＋　（１５Ｈ，ｍ）　、
　５．５５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）　、　６．７
６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７２１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
−９Ｈｚ）、９．２３　（ｊＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、　９．５２　（ＩＨ，ｓ）　、　９．
６９　（ｉＨ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）実施例　９ （ｓｓ、４Ｒ）−（−３−３−（（２Ｒ）　−２−（４
−ｎ　−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピベ２ジニ
ル力ルポニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル
〕アセタミドＪ−４−フルオロメチル−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸カリウム実施例１と同様にして
、（３Ｓ、　４Ｒ）−（→−３−Ｃｂｔ−アミノー４−
フルオロメチル−２−オキ−１−７ゼチジンスルホン酸
Ｔ　Ｂ　Ａ　５７４’？　（ｉ　ｍｍｏｌ）とＤ−２−
（４−Ｂ−オクチル−２，５−ジオキーヒドロキシフェ
ニル）酢酸４１　’？ＬＮｉ（ｊｍ＋ｎｏｌ）より、表
題の化合物３３０〜（収率５１．７％）ｆ：得た。

０ （（ＸＪＤ−４ｑ°　（ｃ−、Ｈ２Ｏ）Ｅ　Ｒ（Ｋ　Ｂ
ｒ）　：　　ｚ−−’ １７７０、１７＋０．１６７５．１５＋５．１５６５．
　＋２７０゜１２４０、１１９０．１０１０ ５ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　　６０．８７　（５
Ｈ，＋、　Ｊ−６Ｈｚ）　、　１．２５　（１２Ｈ，ｂ
ｒ　ｓ）　、　３．２〜４１　（７Ｈ。

ｍ）　　、　　４．２〜５．１　　（３Ｈ，ｍ）　　、
　　５．３３　　（月（、ｄ、　　Ｊ−７Ｈｚ’）　　
、　　６．７５　　（２Ｈ１ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　
７．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９＋ｌｚ）　、　９．２
０　（ＨＩ、　ｄ、　Ｊ−ＢＨｚ）　、　９．４７　（
ＩＨ，ｓ）　、　９．６７　（ｉＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）実施例　１０ （３Ｓ、４Ｒ）−（−−１−３−（（２Ｒ）　−２−（
３−フル７リリデンアミノー２−オキソ−１−イミダゾ
リジニルカルボニルアミノ）−２！−フェニルアセタミ
ドＪ−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−１ゼチジ
ンスルホン酸カリウム 犬施例Ｚと同様にして、（３Ｓ、　４Ｒ）　−（→−５
−Ｃｂｚ−アミノー４−フルオロメチル−２−オキ−１
−７ゼチジンスルホン酸ＴＢＡ　５７４　’１　（ｊｍ
ｍｏｌ）とＤ−２−（３−フルアリリデンアミノ−２−
オキンー１−イミダゾリジニルカルボニルアミノ）−２
−フェニル酢酸３５６■（ｊｍｍｏｌ）よυ、表題の化
合物４５０〜（収率７８３％）を得た。

０ （（Ｘ）　　　−２６’　　（ｃｍ１．　Ｈ２Ｏ）ＩＲ
（ＫＢ・）、　　、、　１ １７７５、１７２５．１６７０．１５３０．１４Ｂ０．
１４１５゜１２７０、１２４０．１０１０ ５ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　　５３．６〜４．＋
　（５Ｈ，ｍ）　、　４．２〜５．１　（３Ｈ，ｍ）　
、　５．４８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−８Ｈｚ）　、　６
．６２　（ｉＨ，ｄｄ、　Ｊ−２＆　３Ｈｚ）　、　６
．８６　（Ｈ−１，ｄ、　Ｊ−３Ｈｚ）　、　７．４０
　（５Ｈ，ｓ）　、　７．７５　（ｉ１４．　ｓ）　、
　７．８２　（ｉＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ）　、　９．０
３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）　、　９．３４　（Ｈ
（、ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）実施例　１１ （３Ｓ、４ＲＪ−（へ）−３−（（２Ｒ）−２−（３−
スルフリリデンアミノ−２−オキソ−１−イミダゾ１）
−ジニルカルポニルアミノ）　−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセタミドＪ　−４−フルオロメチル−２−
オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム 実施例Ｚと同様にして、（３３，４Ｒ）−（→−６−Ｃ
ｂｚ−アミノー４−フルオロメチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸Ｔ　Ｂ　Ａ　５７４１ｖ（ｊｍ　
ｍｏｌ）とＤ−２−（！ｌ−フルフリリデンー２−オキ
ン−１−イミダゾリジニルカルボニルアミノ）−２−（
４−ヒドロキシ７　ｘ　＝　ｋ　）　ｈ酸３７２’Ｖ（
ｊｍｍｏｌ）よシ、表題の化合物１３０〜（収率２２％
）を得た。

（Ｊ２０−２５°（ｃ−Ｌ　Ｈ２Ｏ） ｆ　Ｒ（Ｋ’Ｂｒ）　；　　ｃｍ　１ １７７０、　＋７２５．４６７０．１５２０．１４８０
．１４２０゜＋２７０．１２４０．１０１０ ５ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　δ ３６〜４．１　（５Ｈ，ｍ）　、　４．２〜５．１　（
５Ｈ，ｍ）　、　５．５４　（［１，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ
）　、　６．６２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ”２４３Ｈｚ）
、　６．７６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）　、　６．
８６　（ＩＨ，ｄ、　ｌ−３Ｈｚ）　、　７．２１（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）　。

７．７５　（１１（、Ｊ　、　７．８２　（ｉＨ，ｄ、
　Ｊ−２１−１１）　、　８．８９　（ｉＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、　９．２１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ）実施例　１２゜ （５Ｓ、　４Ｒ）−（→−３−（（２Ｒ）−２−（３−
メ−２−オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニルアミ
ノ）”−２−７エニルアセタミド〕−４−フルオロメチ
ル−２−オキソ−１−７ゼチジンスルホン酸カリウム 実施例２と同様にして、（３Ｓ、　４Ｒ）−□　−５−
Ｃｂｚ−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸ＴＢＡ　５７４’Ｗ（Ｉｍｍｏ
ｌ）と２−Ｄ　−（３−メシル−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニルカルボニルアミノ）　−２−７ｘニル酢酸
３４１　’９　（Ｉｍｍｏｌ）よυ、表題の化合物２０
２＃ｖ（収率３ｃ１３％）を得た。

〔α〕Ｄ　−５６°　（ｃ−１，Ｈ２Ｏ）ｆＲ（ＫＢｒ
）　：　ｃｓ　’ １７７０．１７３０．　＋６７５．１５５０．１３９５
．１３５５゜１２６Ｄ、１１７０．１０５１ ０５ＯＮ　ＣＤＭＳＯ−ｄ６）　：　　５３．５６　（
３Ｈ，ｓ）　、　３．６〜４．１　（５Ｈ，ｍ）　、　
４．２〜５．１　（３Ｈ，ｍ）　、　５．４６（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　７．４１　（５Ｈ，ｓ）　、
　８．７５　（１１１，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）。

９ｊ３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ） 実施例　１３゜ （３Ｓ、　４Ｒ）−（ハ）−５（（２Ｒ）−２−（２−
オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニルアミノ）−２
−７ｘ　二Ａ／アー１！ｆミドＪ　−４−フルオロメチ
ル−２−オキソ−１−１ゼテジンスルホン酸実施例２と
同様にして、（３Ｓ、　４Ｒ）−（→−３−Ｃｂｚ−ア
ミノー４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸ＴＢＡ　４０２”Ｆ（０，７ｍｍｏ　Ｉ）
とＤ−２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニルカルボ
ニルアミノ）−２−７ｘ二／’　酢Ｒ１ａ　ａ岬（０，
７ｍｍｏ　１）よシ、表題の化合物２５０■（収率７４
２％）を得た。

（ＣＸ）　　　−７２°　（ｃ−１，Ｈ２Ｏ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）　；　　ｃｍ　　’ １７７５、１７２０．１６５５．１５３５．１２７５．
１２４５゜０５Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＋　６ ３３０　（２Ｈ，ｍ）　、　５．６〜４．１（３Ｈ，ｍ
）　、　４．２〜５．１　（３Ｈ，ｍ）　、　５．４５
（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）　　、　　７．３８　　
（５Ｈ，ｓ）　　、　　７６０　　（ＩＨ，ｔＩ）　　
、　　９．０７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　９．
２９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）夾“ｉ、両側　１４
゜ （３９，４Ｒ）−（ハ）−３−（（２Ｒ）−２−（クロ
モン−５−カルボニルアミノ）　−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセタミドクー４−フルオロメチル−２−
オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム （３Ｓ、　４Ｒ）−Ｈ−３−Ｃｂｚ−アミノ−４−フル
オロメチル−２−オキソ−１−フゼチジンスルホン酸τ
ＢＡ　５７４’ｆ（Ｉｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｚＺ中、
１０％パラジウム炭素１８０〜と共に室温で２時間水素
化し、触媒はｒＰ：ＡＬ、て除き、Ｐ液にＤ−２−（ク
ロモン−３−カルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）酢酸３６９”？（Ｉｍｍｏｌ）　、　ＨＯ
Ｂｔ　１４８ｑ　（１，１ｍｍｏ、Ｉ　）およびＤＣＣ
２０６’Ｆ（１＋ｎｍｏｌ）を加え室温で１８時間攪拌
し、減圧でＤＭＦを留去し、残喧にメチレンクロライド
２０履ｌを加え、不溶物を濾過して除、き、ｖ５液を４
５〜６０％アセトン−メチレンクロ２イドを溶離剤とし
たフラッシュカラムクｑマドグラフィに付し、目的物を
含む７ラクシヨ“ンを集めて、減圧で濃縮し、残１を５
０％含水メタノール１（］＋／に溶かし、ダイヤイオン
５Ｋ−１０２（Ｋ＋）のカラムに通し、同じ組成の溶媒
で溶出させ、溶出液を減圧で留去してメタノールを除き
〜残シの水、溶液を凍結乾燥し、表題の化合物２２０”
Ｆ（収率５９．５％）を得た。

（（）（に０　　−３１°　　（ｃ−ｉ、　　夏（２ｏ
）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｃｍ　’ １７７０．１６６５，１６１０，１５１５，１４６５，
１２７０゜１２４０．１０１０ ５ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　δ ３．６〜４．１　、（ｉ　Ｈ，ｍ）　、　４．：？〜５
．２　（３Ｈ，ｍ）　、　５．５８　（ＩＨ，ｄ　、　
Ｊ−８Ｈｚ）。

６．７８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ”９Ｈｚ）　、　７．２８
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．５〜８．０（
３Ｈ，ｍ）　、　８．２２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−７Ｈ’
ｚ）　、　９．０５　（ＩＨ，ｓ）　、　９．２５（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）　、　９．５５　（ＩＨ，ｂｒ
　ｓ）　、　１０．０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例　１５゜ （３Ｓ、４Ｒ）−（→−５−（（２Ｒ）　−２−（６，
７−シヒドロキシクロモンー３−カルボニルアミノ）−
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセクミド〕−４−フ
ルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
カリウム （３３，４Ｒ）　　Ｈ−３Ｃｂｚ−アミノ−４−フルオ
ロメチルー２−オキソー１−アゼチジンスルホン酸ＴＤ
Ａ　３７９Ｉｖ（０，６６ｍｒｎｏ＋）をＤＭＦ２０ｉ
／中、１０裂パラジウム炭素１１０〜と共に室温で２時
間水素化し、触媒を屏過して除き、Ｆ液にＤ−２−（６
゜７−シヒドロキシクロモンー５−カルボニルアミノ）
−２−（Ａ−ヒドロキシフェニル）酢酸２４５”Ｆ（０
，６６ｍｍｏｌ）、　ＨＯＢｔ　９９”！　（０，７３
ｍｍｏ＋）およびＤＣＣ１３６’Ｗ（０，６６ｍｒｎｏ
ｌ）を加えて室温で１８時間撹拌し、ＤＭＦを減圧で留
去し、残渣にメタノール２０ＩＩｌおよびシリカゲル２
ｇを加えて、減圧で留去し残５圭をシリカゲルカラムに
載せ、６０〜８０％アセトン−メチレンクロライドを溶
離剤としたフラッシュカラムクロマトグラフィに伺し、
目的物を含むフラクションを減圧でｍ縮し、ＩＡ渚を５
０％含水メタノール１０ｇ／に溶かし、ダイヤイオンＳ
　Ｋ　−＋　０２Ｑ（＋）カラムに通液し、同じ組成の
溶媒で浴出させ、目的物を含むフラクションを減圧で碌
縮し、＠１Ｍ液を凍結乾燥し、表題の化合ＩＲ（ＫＢｒ
）　：　　ａｓ−１ １７７０，１６６０，＋６１５．１５２０，１４７０．
＋３００゜１２７０．１２４０．　１０１０ ５ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）＋　　１！５６．６〜４０
（１夏（、ｍ）、　ｉｌ、５〜５．２　　（３Ｈ，ｍ）
＋　５．５６（ｉｌｌ、　　ｄ　、　　Ｊ−８Ｈｚ）。

６．７８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　６．９９
　（ｉＨ，ｓ）　、　７．２８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９
Ｈ２）　、　７．４５　（Ｉ　Ｈ，ｓ）　、　８．８８
　（ＩＨ，ｓ）　、　９．２！ｌ　（ｊＨ，ｄ、　Ｊ−
８１−１ｚ）実施例　１６ （３Ｓ、　４Ｒ）−（→−３−（（２Ｒ）　−２−（４
−メチｙ−２，３−ジオキン−１−ピベ２ジニル力ルポ
ニルアミノ）−２−フェニルアセタミドノー４−フルオ
ロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリ
ウム ａ）（３Ｓ、　４Ｒ）　　（−１５−Ｃｂｚ−アミノ−
４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸ＴＢＡ　５．７４＆（１０ｍｍｏ＋）をＤＭＦ２
００ｇ／中、１０饅パラジウム炭素１．７ｇと共に室温
常圧で２時間接触還元して、（３Ｓ、４Ｒ）＝３−アミ
ノ−４−フルオロメチ−ルー２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸ＴＢＡのＤＭＦ溶液を調製し、Ｄ　　Ｎ　
　Ｃｂｚ−フェニルグリシン２．８５１／　（１０ｍｍ
ｏｌ）　、　ＨＯＢｔ　１．４９Ｆ（１１ｍｍｏ　ｌ）
およびＤＣＣ２，０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１８時間攪拌し、減圧でＤＭＦを留去し、残塩にメチ
レンクロ２イド２００ｗｌを加えて不溶物を除き、Ｐ液
を７２ツシユ力ラムクロマトグラフイに付し、４５％ア
セトン−メチレンクロライドで溶出させ、目的物を含む
フラクションを減圧で濃縮し、油状の目的物４．９６４
（収率７２％）を得た。

ｂ）実施例１６．ａ）で得られた（３５．４Ｒ）　−３
−（（２Ｒ）　−２Ｃｂｚ−７ミノ′ニー２−フェニル
アセタミドノー４−フルオロメチル−２−オキソ−１−
アへチジンスルホン酸ＴＢ八１３８　ｙ（２ｍｍｏ＋）
をメタノールＡＯａｌ中、１０％パラジウム炭素４００
Ｉｖを加えて、２時間室温で水素化した後、触媒を濾過
して除き、Ｐ液を減圧で濃縮し、油状桟板を−２，５−
ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルクロライド４０
９＃ｖ（２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温て２時間撹
拌後、水５０ｘｒｌを加えて振とうし、有機層をとシ、
芒硝で脱水し、減圧濃縮し、残遣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィにかけ、４５〜６０％アセトン−メチレ
ンクロライドで溶出させ、目的物を含むフラクションを
減圧濃縮し、残渣を５０％含水メタノールに溶かし、ダ
イヤイオンＳ　Ｋ　−１０２（Ｋ＋）で処理して、濃縮
、凍結乾燥し、表題の化合物６９１〜（収率６４．３％
）を得たＯ実施例　１７ Ｎ−Ｃｂｚ　　Ｌ−ｆ−フルオロスレオニンアミド＋１
）ＬＨ−１−フルオロスレオニンｉ　ｉ７　ｆ　（０，
４ｍｏ　ｌ）とトリニブルアミン２０．９ｍ／（０，４
５ｍｏ＋）の５０％ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）水
溶液を冷却し、５〜１０℃に保ちながら、攪拌下にベン
ジルオキシカルボニルクロライド２１／ｇ／（０，１５
ｍｏｌ）を滴下し、その温度で１時１１ｊＪ　ｆｆＪ拌
後、反応液を氷水３５０ｇ／に２ｓ、；＋ｆ（収率９５
％〕を得た０ ｂ）Ｎ　　Ｃｂｚ−Ｌ−γ−フルオロスレオニン２７．
１９　（０，１ｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシコバク酸イミ
ド（ＨＯ３ｕ）　１２．６ｇ（０，１１ｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ２００譚Ｚ溶液に氷冷下ＤＣＣ２１，６ｙ（０，１０
５ｍｏ　ｌ　）を加え、室温で２時間攪拌した後、析出
したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素をＰ別し、Ｐ液を
、氷冷した７、５Ｎアンそニア水５２ｚｌとＴＨＦ５２
ｍｌの溶液に攪拌下部下し、２時間攪拌した。　　反応
液を減圧で蒸発させ、残涜を酢酸エチルに溶かし、５％
炭酸水素ナトリウムの飽和食塩水で洗浄し、減圧で酢酸
エチルを蒸発させ、拍出した結晶を少量のＤ’ｌ酸エチ
ルで洗浄して、表題の化合物２３２ｇ（収率９０％）を
得た。　　ＭＰ１４１〜１４５℃ ２０　　　　　　　０ （（ＸＪ、　　＋９．４　　　（ｃ−１、Ｃ２Ｈ５０Ｈ
）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　ｃｓ−１ ３４２０、３３１０，５２２０，１６９０，１６４０，
１５３５゜１４２０、１３００．１２５０．１０６０．
１０１５．８７０゜９５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　δ ４．０〜４．３０　（３１１，ｍ）　、　４．６０　（
［１，ｍ）　、　５．０８　（２１（、ｓ）　、　５．
４０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）　、　６．８８　（ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）　、　７．２０　（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）　、　７．３０〜Ｚ５０　（φＨ９９）実施
例　１Ｂ Ｎ　−Ｃｔ＋ｚ　　Ｏ−メシル−し−と−フルオロスレ
オニンアミド Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−７’フルオロスレオニンアミド３３．
６ｆ／　（１３ｍｍｏ　Ｉ）を無水ピリジン１３ｍ／Ｉ
ｃ溶がし、５℃以下で攪拌下にメタンスルホニルクロラ
イド１２　ａｔ　（１５，３ｍｍｏ　ｌ）を滴下し、そ
の温度で２時間撹拌を続けた。　　反応液を１２０ｇ／
の氷水に注ぎ、３０分間Ｗｌ拌後、析出した結晶ｔ−Ｆ
取し、表題の化合物ｓｙ、ｑｙ　（収率８３．７％）を
得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　♂１ ３４５０、３３２０．１６７０．　＋６２０．４５３５
．１３５０゜１２５０、１１８５．１０７０．　’１０
５０．９７０．９５０゜８２０．７５０，６９５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　Ｆ　　５ ５Ａ　６　　（３Ｈ，ｓ）　、　　４．６０　　（ＩＨ
，ｄｄ、　　Ｊ−９＆　５Ｈｚ）　　、　　４．７０　
　（２Ｈ。

ｄ　ｄ、　Ｊ　＝５　＆　３．７Ｈ’ｚ）　、　４．９
〜５．２　（３Ｈ，ｍ）　、　７３５〜７．５　ＣＩ　
（６Ｈ。

ｍ）　、　ｚｓｓ〜Ｚａｏ　（２Ｈ，ｍ）実施例　１９
゜ Ｎ−Ｃｂｚ−０−メシル−Ｌ−ｉ−フルオロスレオニン
−Ｎ−スルホアミドテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム ２−ピコリン８８Ｍのメチレンクロ２イド４５＃ｌ溶液
に、水冷下５℃以下に保ち、攪拌しながらクロルスルホ
ン酸２．９畑を滴下した。　　この溶液をＮ　　Ｃｂｚ
　　Ｏ−メシル−し−γ−フルオロスレオニンアミド３
．７９ｙのメチレンクロライド６０ｍ１の懸濁液に加え
、１、今時間還流煮沸した後、反応液を冷却し、０．５
Ｍリン酸−ナトリウム溶液（ＰＨ４，５）　ｓｏｏぎｌ
の中に注ぎ、水層を分離して、水層に硫酸水素テトラ−
１−ブチルアンモニウム５．０８１を加えて、その溶液
をメチレンクロライド７Ａｍｌで２同抽出した。　　抽
出液を減圧下に蒸発乾固させ、表題の化合物５．６５ｙ
（収率７４％）を泡状の固体として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　δ ０．９４　（＋　２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．２）（ｚ）　、
　１．１〜１．８　（１６Ｈ，ｍ）　、　３．０５〜３
．５０（１１Ｈ，ｍ）　、　４．５０　（ＩＨ，ｍ）　
、　４．５２　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝４７．５＆　３．
７Ｈｚ）　、　５．０５〜５３０　（３Ｈ，ｍ）　、　
７．３０〜７．５０　（６Ｈ，ｓ）　、　９．９６（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　ｓ） 実施例　２０゜ Ｃａ５ｅ　４Ｒ）−（へ）−５Ｃｂｔ−アミノ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
ｆ　）　−ｙ　−ｎ　−ブチルアンモニウム煮沸還流し
ている炭酸カリウム２．０９Ｈ水７．２　ａｔおよび１
，２−ジクロルエタン５８ｇ／の混合液中にＮ　　Ｃｂ
ｚ　　Ｏ−メシル−Ｌ−ｒ−フルオロスレオニン−Ｎ−
スルホアミドテトラ−ｎ　−ブチルアンモニウム５．７
５ｆＩ（５，６ｍｍｏ＋）の１．２−ジクロルエタン９
　ｍ／浴液を９日え、２０分間煮沸還流後、反応液を冷
却し、メチレンクロライドを加えてＭ機層を分取し、減
圧で蒸発させると油状の残戊を得た。　　これを酢酸エ
チル−アセトン（４；すｙｋ浴離剤としたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィに付し、目的物質の含まれるフラ
クションを集め、減圧′下に濃縮し、結晶性残ユｉ門取
シ、少量の酢酸エチルで洗浄し、表題の化合物０．５１
ｇ（収率１５．９％）ｔ−得た。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０３／１２ ２０５１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
２４１１００）　　　　　　　　　　　６９７０−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０５／１２ ２０５１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
３１１，１００）　　　　　　　　　　　７１６９−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０５／１４ ２０５１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
２３３１００７１３３−４Ｃ ３０７、’００　）　　　　　　　　　　　７０４３−
４Ｃ＠発　明　者　牛嶋良輔 岡崎市戸崎元町１４−３ ０発　明　者　中用晋 岡崎市真宮町１０−１ ０発　明　者　岩月郁雄 豊田市竹町栄１０２ ０発　明　者　岩垂秀− 東京都港区南麻布３−１９イト− ピア東広尾３０１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. で示される化合物およびその医薬上許容される無毒性塩
   。