JPS59204169A - フエニル酢酸誘導体及びチアゾリルオキシフエニル酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は農医桑中間体として有用な一般式（式中、ｒ工
は水素原子又は低級アルキル基を、ｒ２は低級アルキル
基を示す。）で表わされる新規な化合物、その製造方法
及び該化合物と式ＣＨ３Ｃ０２ＣＨで表わされる化合物
とを反応させることを特徴とする一般式 （式中、ｒ工は前記と同一の意味を示す。）で表わされ
るチアゾリルオキシフェニル酢酸類の製造方法に関する
ものである。前記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物は
優れた抗炎症薬であることが知られておシ、（特開昭５
０−６９０７５号）本発明化合物及び本発明の方法はき
わめて有用である。

前記一般式（ｆｆ）で表わされるチアゾリルオキシフェ
ニル酢酸類の製造方法としては下記反応式に示す方法が
知られているが、いずれの方法も操作が繁雑であったシ
、収率が低かったシ、工業的製造方法として優れた方法
とは言いがたい。

■ ｌ（ （特公昭５６−５７４７号） ■ （！１１ｒ公昭５５−３７５５６号） ■ （特公昭５６−２９８７１号） 本発明の製造方法においては先に本発明者らが有利な製
造方法を見い出した（特願昭５６−１７６７６９号、特
願昭５７−１７６７７０号）一般式で表わされる化合物
を原料として新規物質である前記一般式（Ｉｌｌ）及び
（１）で表わされる化合物を経て、簡便な操作で、高収
率で、前記式（Ｉｆ）で表わされるチアゾリルオキシフ
ェニル酢酸類を製造することができる。本発明の製造方
法を反応式で示せば下記の通シである。

（ＩＶ）　　　　　　　　　　　（Ｉ）（Ｉ）　　　　
　　　　　　　　　　　（Ｖ）（式中、ｒｌ及びｒ２は
前記と同一の意味を、Ｘはハロゲンを示す。）即ち、ま
ず前記一般式ＧＶ）で表ｈ　サレＺ）　４−ヒドロキシ
フェニル酊二酸エステル類を有様溶媒中、酸結合剤の存
在下ハロシアンと反応させて、一般式（Ｔｌｌ）で表わ
される化合物類を製造する。有（六溶媒としてはアセト
ン、メチルエチルケトン、ジオキサン、ＴＨＦ、エーテ
ル、クロロホルム等が使用でき、酸結合剤としてはトリ
エチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等一般の塩基が使用できる。ハロシアンとしてｄニク
ロルシアン又はブロムシアンが用いられる。

反応は０℃〜４０℃で行われるが０℃〜１０℃が好３し
い。この一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物類は文献
未記載の新凡化合物である。次いで、一般式（ｍ）で嵌
わされる化合物類を有機溶媒中、触媒の存在下硫化水素
と反応させて、一般式（１）で表わされる化合物類を製
造する。有機溶媒としてはジオキサン、エーテル、アセ
トン等が使用でき、触媒としてはトリエチルアミン、ピ
リジン等の塩基が使用できる。反応はＯ℃〜５０℃で行
われるが、室温で行うのが好ましい。次に上記のように
して製造した一般式（１）で表わされる化合物類と、意
味を示す。）で表わされる化合物とを有機溶媒中、酸性
条件下で反応させＺ０有機溶媒としてはジオキサン、メ
タノール、エタノール、プロパツール、アセトン等一般
の不活性溶媒が用いられる。

反応は室温〜１００℃好ましくは６０〜７０℃で３０分
〜３時間行われる。溶媒としてメタノール、エタノール
、プロパツール等のアルコール溶媒を用いた場合、１部
エステル交換が起こる場合があるが、そのまま、加水分
解を行なうことができる。

加水分解は、酸性下でも一部進行するが通常、アルカリ
の存在下で行なわれる。アルカリとしてはＮａＯＨ１Ｋ
ＯＨ等通常のアルカリが使用される。温度は室温から１
００℃、好ましくは５０℃以下−で３０分から１０時間
行なわれる。加水分解終了後、必要に応じ、有機溶媒を
留去後中和し、目的物を得る。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

α−（４−ヒドロキシフェニ／Ｉ／）プロピオンを俊エ
チル２３グをアセトン４５ｍ１に溶解し、０℃に保ちな
がら、臭化シアン１４２をアセトン１８ｒＩＬ（’。

に溶力′トシだ液を、５〜１０分間で添加した。この溶
液にトリエチルアミン１２１を１０℃以下に保ち衣から
、２０〜３０分間で添加した。更に０℃で３０分間椎拝
金続けた後、相出しだ結晶を濾過しアセトンで洗滌した
。Ｐ液を減圧ｍ　１４６後工−テル１００ｍＭ’＜加え
水２０ｍＩＬで３回洗滌した。有機層をｔ；コ酸マグネ
シウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去シテα−（４−
シアナートフェニル）プロピオン酸エチル２４．５　ｆ
を得た。収率９５係。

’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ　、　　ＣＤＣ２３）　　
δ：　　１．２　　（３Ｈ。

ｔ）、　１．５２　　（３Ｈ，ｄ）　　、３．７６　　
（ＩＨ，ｑ）　　、４゜１　２　　（２Ｈ，ｑ）　　、
　７．３２　　（４Ｈ，ｍ）製造例２ （４−ヒドロキシフェニル酢酸エチル）６４．８１をア
セトン１４０ｍ１にて溶解し、０℃に保ちながら臭化シ
アン４０．２　ｆをアセトン３４ｍＱに溶解した液を５
〜１０分間で添加した。この溶液ヲ１０゜以下に保ちな
がら、トリエチルアミン３６．４　ｆ？を２０〜３０分
間で添加し、更に０℃で３０分間役拌を続けた。反応終
了後、製造例１と同様の後処理をして４−シアナートフ
ェニル酢酸エチル６９，４を得た。収率９４チ。

’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｔ３　）　　
δ：　１．２６　（３Ｈ。

ｔ）　、３．７０　（２Ｈ，Ｓ）　、４．２４　（２Ｈ
，Ｑ）７．４４（４Ｈ％ｍ） 実施例１ 製造例１で得たα−（４−シアナートフェニル）プロピ
オン酸エチル２４２とトリエチルアミン３滴をジオキサ
ン３３艷に溶解し、室温で硫化水素ガス（２００ｍｆｉ
／ｍｉｎ　）を３時間吹き込んだ。反応液を減圧濃縮後
、トルエン−シクロヘキサンからＭ結晶を行い、α−（
４−（チオカル〕（モイノトオキシ）フェニル〕プロピ
オン酸エチル２２グを得た。収率８０慢、融点９５〜９
７℃。

’Ｈ−ＮＤａＲ（１００ｈ’ｆＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　
）　δ：　１．１６　（３Ｈ１ｔ）、］、、４６　（３
Ｈ，ｃｌ）　、３．５６　（ＩＨ，ｑ）　、６７０　（
２Ｈ１ｄ）　、６．９６　（２Ｈ，ｄ）実施例１で得た
α−〔４−（チオカルバモイルオキシ）フェニル〕プロ
ピオン酸エチル５ｖをジオキサン１５グに溶解した溶液
に、酢酸−１，２−ジクロルエチル３．７１と濃塩酸１
ｔの混合液を室温で添加した後６０〜７０℃で３時間攪
拌した。

反応液を液体クロマトグラフィーで分析した所α−（４
−（２−チアゾリルオキシ）フェニル〕プロピオン酸エ
チルが３．４２、α−（４−（２−チアゾリルオキシ）
フェニル〕プロピオン酸が１．４１生成している事が判
った。反応液に力性ンーダ７Ｉｉｉ′を水１５帷に溶解
した液を加え、４０℃以下で６時間攪拌後、ジオキサン
を４０℃以下で留去した。この水溶液を塩化メチレンで
洗滌後、激しく攪拌しながら濃塩酸でｐＨ３にした。析
出した結晶を戸別し、４．５１の結晶を得た。活性炭０
．２２、酢酸エチル７ｍｌを加えて再結晶し、α−〔４
−（２−チアゾリルオキシ）フェニル〕プロピオン酸４
！？を得た。収率８１％、融点１２０〜１２１℃。

実施例１で得たα−〔４−（チオカルバモイルオキシ）
フェニル〕プロピオン酸エチル５ｆＩをイングロバノー
ル１５？に溶解した溶液に、酢酸−１，２−ジクロルエ
チル７．１ｇと濃塩酸１，９１の混合液を室温で添加し
た後、６０〜７０℃で１時間」ｖ、拌した。反応液を液
体クロマトグラフィーで分析した所α−Ｃ４−Ｃ２−チ
アゾリルオキシ）フェニル〕フロピオン酸エチルカ２．
６　ｆ　、α−〔４−（２−チアゾリルオキシ）フェニ
ル〕プロピオン敲イソグロビルが１．８ｆ、　　α−（
４−（２−チアゾリルオキシ）フェニル〕プロピオン酸
が０．６１生成していることが判った。以下実施例２と
同様にして加水分解を行い、α−（４−（２−チアゾリ
ルオキシ）フェニル〕プロピオン酸３．８ｆを得た。収
率７７％ 実施例４ 実施例１で得たα−〔４−（チオカルバモイルオキシ）
フェニル〕プロピオン酸エチル５ｆをジオキサン１５ｆ
に溶解し、クロルアセトアルデヒド１．９１と濃塩酸１
ｆを室温で添加した後、６０〜７０℃で３時間攪拌した
。反応液を実施例２に準じて後処理し、α−（４−（２
−チアゾリルオキシ）フェニル〕プロピオン酸３．８２
を得た。収率７７チ、融点及び“Ｈ−ＮＭＲで実施例２
の生成物と同一である事を確認した、 実施例５ ｊＪｌｑ造例２で得た４−シアナートフェニル酢酸エチ
ル３０．８　ｆにトリエチルアミンを１０滴加え、ジオ
キサン４５ｍ１に溶解し、室温で硫化水素ガス（２００
ｍＪｌ／　ｍｉｎ　）を３時間吹込んだ。反応液を濃縮
後トルエン−シクロヘキサンから再結晶を行ない、４−
（チオカルバモイルオキシ）フェニル酢酸エチル３０．
５　ｆを得た。収率８５チ、融点１１５〜１１６℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（１００Ｐ％’ｌｌｚ　、　ＣＤＣ７３）
　δ：　１．２８　（３Ｈ。

ｔ）　、３．６８　（２Ｈ，Ｓ）　、４．２５　（２Ｈ
，（１）　、６゜７６　（ｂｒｏａｄ）　、７．１２〜
７．６０　（４Ｈ，ｍ）実施例６ ４−Ｃｆオカルバモイルオキシ〕フェニル酢酸エチル４
４１グをジオキサン２０艷に溶解し、粗０Ｙ酸１．２−
ジクロルエチルエステル４ｒと濃塩酸０．６２を混合し
た液を室温にて添加した後、６０〜７０℃で４時間攪拌
した。反応液を実施例２と同様の方法によシ、加水分解
、後処理を行なって、４−（２−チアゾリルオキシ）フ
ェニル酢酸３．３２を得た。収率７０％、融点１４７〜
１４８．５℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１３）　　δ
：　３．６０　（２Ｈ。

Ｓ）、６．７２　（ＩＨ，ｄ）　、７．２０　（５Ｈ，
ｍ）　、９゜８　５　　（ｂｒｏａｄ　） 出願人二　日本曹達株式会社 代理人：伊藤晴之 同：横山吉美

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、ｒｌは水素原子又は低級アルキル基を、ｒ２は
   低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物。 （式中、ｒｌは水素原子又は低級アルキル基を、ｒ２は
   低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物と僅化水
   素とを反応させることを特徴とする一般式 （式中、ｒ、及びｒ２は前記と同一の意味を示す。）で
   表わされる化合物の製造方法。 （式中、ｒｌは水素原子又は低級アルキル基をｒ２は低
   級アルキル基を示す。）で表わされる化合物とハロシア
   ンとを反応させて一般式 （式中、ｒｌ及びｒ２は前記と同一の意味を示す。）で
   表わされる化合物を製造し次いで硫化水素と反応させる
   ことを特徴とする一般式 （式中、ｒｌ及びｒ２は前記と同一の意味を示す。）で
   表わされる化合物の製造方法。 （式中、ｒｌは水素原子又は低級アルキル基をｒ２は低
   級アルキル基を示す。）で表わされる化合物と式ＣＨ３
   Ｃ０２ＣＨＣｔｃＨ２Ｃｔ１式ＣｔＣＨ２ＣＨＯ１式ｃ
   ｔｃＨ２ｃ’！ｇ：ず。）で表わされる化合物とを反応
   させた後、加水分解することを％、徴とする一般式 （式中、ｒ□は前記と同一の意味を示す。）で表わされ
   るチアゾリルオキシフェニル酢酸類の製造方法０