JPS59205358A - アリ−ルおよびアラルキルスルフイニルまたはスルホニルｌ−プロリン類のアシルメルカプトアルカノイルおよびメルカプトアルカノイル誘導体 - Google Patents

アリ−ルおよびアラルキルスルフイニルまたはスルホニルｌ−プロリン類のアシルメルカプトアルカノイルおよびメルカプトアルカノイル誘導体

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JPS59205358A
JPS59205358A JP59081005A JP8100584A JPS59205358A JP S59205358 A JPS59205358 A JP S59205358A JP 59081005 A JP59081005 A JP 59081005A JP 8100584 A JP8100584 A JP 8100584A JP S59205358 A JPS59205358 A JP S59205358A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記式（１）で示される新規なアリールおよび
アラルキルスルフィニル′！！たけスルホニルＬ−プロ
リン類のアシルメルカプトアルカノイルおよびメルカプ
トアルカノイル誘導体並びにその医薬的に許容しつる塩
類に関する。これらの新規化合物は、アシギオテンシン
変換酵素抑制活性を有することから、血圧降下剤として
有用である。
１ 〔式中、Ｂ１は水素、低級アルキルまたは塩形成イオン
、 ｎに１または２、 ｍは０またけ１〜４の整数、 〈は２−ナフチル、捷たばべ３Σ（）のビフェニル、 Ｒ２ｆｆ水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、アセチルオキシまたはヒドロキシ（
ここで、ヒドロキシ置換化合物は対応するアセチルオキ
シ化合物を合成操作の最終工程で加水分解することによ
り得られる）、Ｉｔ３ｔｒｓ水素、低級アルキル寸たＵ
）リフルオロメ揚は低級アルキル、ベロ■２）ｐ−■ ｐは０または１〜４の整数である〕 本発明はその最も広い特徴において、上記式〔■〕　の
置換プロリン化合物、かかる化合物を含有する組成物、
およびかかる化合物を血圧降下剤として用いる方法に関
連する。
語句「低級アルキル」とに、炭素数７以下の直鎖もしく
は分枝鎖炭化水素基を表わし、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が挙げられる。
好ましい低級アルキル基は炭素数４以下のもので、メチ
ルおよびエチルが最も好ましい。同様に、語句［低級ア
ルコキシ、１とは上記低級アルキル基が酸素に結合した
ものを表わす。
に結合しているのを表わす。
オンデツテイらのＴＪ、Ｉ’！、特許第４１０５７７６
において、プロリン、ヒドロキシ置換プロリンおよびア
ルキル置換プロリンの各種アシルメルカプトアルカノイ
ルおよびメルカプトアルカノイル誘導体がアシギオテン
シン変換酵素抑制活性を有することから、血圧降下剤と
して有用であることが開示されている。
またオンデツテイらのＵ、Ｓ、特許第４３１６９０６に
おいて、各種エーテルおよびチオエーテル３−または４
−置換プロリン類の各種アシルメルカプトアルカメイル
およびメルカプトアルカノイル誘導体もアンギオテンシ
ン変換酵素抑制活性を有することが開示されている。オ
ンデッテイらが開示した化合物の中で、了り−ルチオお
よびアラルキルチ第４−置換プロリン類が例示される。
本発明の式〔Ｉ〕の化合物ｔ１、以下の手順に従って製
造することができる。式： の４−置換プロリンを、式： ０′ｆＬ３ （１（ １’ｔ５−Ｃ−ｃＨ２−ＣＩ（−ＣＯＯＨ〔１）の酸ま
たはその化学的等何物とカップリングして、式： の化合物を得る。
この反応は、カップリング剤（例えばジシクロへキシル
カルボジイミドもしくけその類似物）の存在下で、また
け式１［）の酸のその混合無水物、対称無水物、酸ハラ
イド、活１９Ｅエステルへの変換によっであるいはウッ
ドワード試薬Ｋ（Ｎ−エトギシ力ルボニルー２−エトキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン）もしくはその類似物の
使用によって遂行することができる。アシル化法につい
ては、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ＯｒｇａｎｉＳｈｃ
ｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　　（ホウベンーヴエイル）　、
　Ｖｏｌ、　ＸＶ、　　パート■、１頁以下（１９７４
年）を参照。好ましくは式〔■〕の酸ハライド（特に酸
クロリド）？：式（ＩＴ）の酸と反応させる。　　。
式ＣＩＶ）の化合物を例えばメタ過沃素酸ナトリウムで
酸化して、式：　　０ のスルフィニル化合物を得る。
同様に、式（ＩＶ）の化合物を例えば２当量の過酸化水
素またはメタクロロ過安息香酸で酸化して、式： のスルホニル化合物を得る。
式〔■〕またはＩｊＴ、］の化合物を加水分解またはア
ンモニア分解して、Ｒ４が水素である対応スルフィニル
またはスルホニル化合物を得る。
−ａ−ｈｘ４が水素である式〔■〕のスルフィニルオよ
びスルホニル生成物を、式： ％式％［ の酸ハライド（好ましくは酸クロリド）でアシル化して
、１ｓ−３−基を有する生吹、物を得ることができる。
また式ＣＩ）のスルホニル生成、物は、以下の手順に従
っても製造することができる。式：Ｃ式中、Ｔ’ｒｏｔ
Ｈベシジルオキシ力ルボニルなどの基である） のＮ−保護ブロリシを例えば、過酸化水素捷たはメタク
ロロ過安息香酸の処理で酸化して、式：のＮ−保護スル
ホニル化合物シを得る。臭化水素で処理してＮ−保護基
を除去した後、式〔■〕の酸またはその化学的等飾物と
カップリングして、式（Ｗ）のスルホニル化合物ｆ：４
る。
Ｒ５が低級アルキルである式ＣＤのエステルは、カルポ
ジ酸化合物（即ち、Ｒ５が水素）から通常のエステル化
操作によって、例えばジアゾアルカン（ジアゾメタシな
ど）、１−アルキル−３−ｐ−トリルトリアジン（１−
ｎ−ブチル−３−ｐ−トリルトリアジシなど）またはそ
の類似物でエステル化することにより得ることができる
。またこのエステルは、ルイス酸（例えば硫酸、三弗化
硼素等）の存在下室温にて式：Ｒ−ＯＨ（のアルコール
で処理することによっても得ることができる。
式ＣＩ）の化合物をエステル体として得た場合は、これ
らを通常の方法でカルボン酸に変換することができる。
例えばＲがｔ−ブチルの場合、トリフルオロ酢酸および
アニソールで処理してカルボン酸化合物（即ち、且が水
素）を得る。
塩が水素以外である式〔目の化合物は不斉中心を有する
。従って、これらの化合物は立体異性体またはラセミ混
合物で存在することができる。下記の合成法は、出発物
質としてラセミ化合物またはエナンチオマーの１つを利
用することができる。
ラセミ出発物質を合成に使用する場合、最終生成物の立
体異性体を通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法
で分離する。ことができる。またＬ−プロリシ環の、 （０）ｎ 曙 −８−（Ｑ（２）ｍ−Ｒ，、置換基によって異性体（ａ
−およびβ−異ＰＩ体と称す）が起生する。
アシルメルカプトアルカノイルまたはメルカプトアルカ
ノイル側鎖に不斉中心が存在する場合、それはＤ−配置
にあることが好ましい。
本発明化合物Ｖ１、各種の無機塩基や有機塩基と共に塩
基性塩を形成し、これらも本発明の技術的範囲に属する
。かかる塩としては、アンモニウム塩、リチウム塩、ナ
トリウム塩およびカリウム塩がどのアルカリ金属塩（こ
れらが好ましい）、カルシウム塩およびマグネシウム塩
かどのアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩（例えばジ
シクロヘキシルアミン塩、１−アダマシタンアミン塩、
ベンザチシ塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラ
バミン塩）、アルギニン、リシン等などのアミノ酸との
塩が包含される。非毒性の生理学的に許容しうる塩が好
ましいが、他の塩も例えば生成物の単離′または精製に
有用である。これらの塩は通常の技法を用いて形成され
る。
本発明の好ましい化合物は、式ＣＩ）において、Ｔ（、
が水素またはアルカリ金属イオン、シ、クロロまたはフ
ルオロ、特に水素）、ｍが０，１または２、特に０、 式〔１〕の化合物およびそれらの医薬的に且つ生理学的
に許容しつる塩は血圧降下剤である。これらはデカペブ
チドアシギオテンシン■のアシギオテシシシｌへの変換
を抑制し、このためアシギオテンシン関連高血圧症の減
少または緩和に有用である。酵素レニンのアシギオテン
シノーゲン（血漿中のプソイドグロブリン）に対する作
用はアシギオテンシン■を生成する。アンギオテンシシ
■はアシギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアシ
ギオテンシン■へ変換される。アシギオテンシシ■は活
性先駆物質であって、これは各種哺乳動物（例えば人）
の高血圧症の各種症状の原因物質としてかかわり合う。
本発明の化合物は、アシギオテンシシ変換酵素を抑制し
、昇圧物質のアシギオテシシシＨの形１ｆｔ−減少捷た
は削除するこ七により、アシギオテンシノーゲシ→（レ
ニン）→アシギオテシシンＩ→アンギオテンシン■連鎖
を干渉する。このように本発明化合物の１種（またはこ
れらの混合物）を含有する組成物全投与することにより
、アシギオテシシン依存高血圧症に悩む哺乳動物種（例
えば人）の高血圧症は軽減される。血圧を減少させるに
は、約０．１〜１００ｍ９７体重（＃）　／日に基づく
ことを条件として、１回用量またげ好ましくけ２〜４回
分割１日用量が適当である。かかる物質は経１］投与す
ることが好ましいが、皮下経路、筋肉内杆路、静脈内経
路または腹腔内注射経路などの非経口経路も採用するこ
々ができる。
また本発明化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併用して
配合することができる。本発明化合物と利尿薬からなる
混合物は、これを必要とする哺乳動物種に対し、総１日
用量約３０〜６００ｍｇ、好ましくけ約３０〜３３０ｍ
９の本発明化合物および約１５〜３００ｍ９、好ましく
け約１５〜２００ｍ９の利尿薬を含む有効量で投与する
ことができる。
本発明化合物々の併用に企図される利尿薬の具体例（１
、チアジド利尿薬（例ρ−ばクロロチアジド、ヒドロク
ロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド
、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリク
ロルメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド）
並びにエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン
、フロセミド、ムソリミシ、ブメタニド、トリアムテレ
ン、アミロリド、スピロノラクトンおよびかかる化合物
の塩である。
式ＣＩ）の化合物は、血圧の減少に使用するため経口投
与の場合錠剤、カプセル剤、またはエリキシル剤などの
組成物に、あるいは非経口投与の場合滅菌溶液もしくけ
懸濁液に配合することができる。式〔■〕の化合物約１
０〜５００ｍ９を、許容医薬プラクテイス（ａｃｃｅｐ
ｔｅｄ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃ
ｅ　）で要求される単位剤形の、生理学的に許容しうる
ビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
芳香剤等と調剤する。これらの組成物またに調製物の活
性物質の量は、上記指以下に挙げる実施例は具体例を示
す。温度は摂△ 氏目盛りの度数で示す。
実施例１ （１（Ｓ）、４Ｓ〕−１−（３−メルカプト−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルスルフィニ
ル）−ｒ、７’ロリンの製造：　−ａ）　　（１（、Ｓ
）、４８）　　１−（３（アセチルチオ）−２−メチル
−１−オキソプロピル〕−４−（フェニルスルフィニル
）　−Ｔ、　−７”ロリン２９づのメタノール中の（１
（Ｓ）　、　４．８）−１−Ｃ３−（アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルチ
オ）−Ｌ−プロリン（２，Ｏｇ、　５．４　ｍモル、Ｕ
、Ｓ、特許第４３１６９０６の実施例５８（ｄ）の記載
に準じて製造）の攪拌冷却溶液に、１２イの水に溶解し
たメタ過沃素酸ナトリウム（１，４ｇ　、　６．５ｍモ
ル）を少量づつ加え処理する。物質が溶液に残留する。
冷却浴を取外すと、２・３分後に沃素酸ナトリウム固体
が分離し始める。室温で一夜攪拌（混合物は赤味がかっ
たオレンジ色に変色）後、固体を加力し、メタノールで
洗い、集めた戸液を回転エバポレーターで濃縮してメタ
ノールの大部分を除去する。
残渣を８０−の酢酸エチルおよび２０ｍの水と共に振と
うし、各層を分離し、有機相全水（２０ｍ×２）で洗う
。集めた水性層ヲ２０ｆｎｌの酢酸エチルで逆抽出した
後、集めた有機相を乾燥（ＭＥ８０４　）し、沖過し、
溶媒蒸発して１．、５５　ｇの淡黄色のもろい泡状物を
得る。
この物質全１５−の酢酸エチルに溶解し、０．８ｇのジ
シクロヘキシルアミンで処理して２．１ｇの無色［１（
Ｓ＞、４Ｓ：ｌ−１−Ｃ３−（アセチルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−４−（フェニルスルフィ
ニル）−Ｌ−プロリン・ジシクロヘキシルアミン塩を得
る。ｍ、ｐ、　１９２〜１９４°（ｓ、ｘｓ９°）、〔
α〕２ルーー７０”　（Ｃ＝１．０、メタノール）・こ
の塩を別の実験からの０．４５．！ｉ’と混合し、これ
を２５−の沸とうインプロパノ−−ルより晶出して、２
．０５．！ｌｉ’のジシクロヘキシルアミン塩を得る。
ｍ、ｐ、　１９８〜２００°　（８，１９４゜）、〔α
）Ｍ　＝　−７１°　（Ｃ＝１．ｏ、メタノール）。
エタノールより再結晶した試料は１９８〜２００゜で融
解する（Ｓ、１９４°）、〔０片−一７２°（ｃ＝１．
０、メタノール）。
元素分析（Ｃ，７Ｈ２，Ｎ０５８２°Ｃ１２■２３Ｎと
して）計算値：Ｃ６１，，６７、Ｎ７．８５、Ｎ　４．
９６、Ｓ１３５ 実測値：Ｃ６１，３４，Ｎ７．７８、Ｎ４９７、Ｓ１０
５ このジシクロヘキシルアミン塩（１，９ｇ）を３０−の
１０％重硫酸カリウムで処理し、酢酸エチルに抽出して
１３ｇの（：１　（Ｓ）、４８）−１−［：３−（アセ
チルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−
（フェニルスルフィニル）　−Ｔ、　−プロリンを無色
非晶質固体で得る。〔α）Ｐ−−１０３°（Ｃ＝１．０
、エタノール）。
元素分析（ｃ１７■２１ＮＯ５ｓ２・　０．５　Ｎ２０
として）計算値：Ｃ５２，０２１，Ｔ（５，６５、Ｎ３
５７、Ｓ１６．３４ 実測値：Ｃ５２，０１、Ｈ５，５８、Ｎ３６７、Ｓ１６
．０７ ｂ）　　（１（Ｓ）、４８）−１−（３−メルカプト−
２−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルス
ルフィニル）　−Ｌ　−フロリン上記（ａ）のＣ１（Ｓ
）　、　４８）−１−（３−（７セチルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−４−（フェニルスルフィ
ニル）−Ｌ−プロリン（１，３ｇ、　３．４　ｍモル）
をＵ、Ｓ、特許第４３１６９０６の実施例２の操作に従
い、６づの水中の２，５づの濃アンモニアで１時間処理
して加水分解し、ｉ、ｏｓｇの［１（Ｓ）、４８）−１
−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル
）−４−（フェニルスルフィニル）−ｒ−７”ロＩＪシ
ｅ無色羽毛状固体を得る（酢酸エチルからの残渣をエー
テル下でこすり、蒸発を繰返す）。ｍ、ｐ、４７〜５０
°（８，約３７°）、〔０片−一６７°（Ｃ＝１．０、
エタノール）、Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル、ジクロロ
メタン／メタノール／／’ｉト酸−９０：５：５）。
元素分析（Ｃ１５”１９Ｎ０４”２　Ｈｏ、　５　■２
０トしテ）計算値：Ｃ５１４０、Ｈ５，７５、Ｎ４．Ｏ
Ｏ，８１８、２３ ’１ｌｌＨ＋＋ｔ　：　Ｃ５１，７５、ＴＴ　５．７２
、Ｎ　４．０８、Ｓ１７．８９ １−アダマシタシアミン／ｌ′！１１″酸エチルで処理
して、（１（Ｓ）　、　４　Ｓ　）　−１−（３−メル
カプト−２−メチル−１−オキシプロビル）　−４−（
フェニルスルフィニル）−Ｌ−プロリン・１−７ダマン
タンアミン塩を得る。ｍ、Ｉ）、　１９３〜１９５°　
（分Ｎ）。
元素分析（Ｃ，５Ｈ，９Ｎ０４Ｓ、、　、　Ｃ，ｏＨ，
７Ｎ　、　０．２５Ｈ２０として） 計算値：Ｃ６０，３９、■７４０、Ｎ５．６４、Ｓ２９
０ 実測値：Ｃ６０，３７、Ｈ７，４０％Ｎ５６７．８３０
８ 実施例２〜１８ 下記欄Ｉに示すアシルメルカプトアルカノイル（２３） −４−（了り−ルチオまたはアラルキルチオ）−Ｌ−プ
ロリンを実施例１の操作と同様にして、欄ｌｌＩＣ示す
スルフィニル化合物に酸化する。濃アンモニアで処理［
７て、欄■に示すメルカプトアルカノイル化合物を得る
。
欄■ 欄■ １ １ 欄■ １ 実施例　３　　　　　皿　馬　　　ち ２　ペラ　　　〇　−四　［相］ ３　　＋０１　　０−ＣＩ（３−ＣＦ（３４＋Ｆ　　　
　Ｑ　　−ＣＴ（３−Ｃ２Ｔ（５５（叉Ｃ１１３０毛■
３４３ ６　（ツ■Ｔ３Ｑ　　−Ｃ１−Ｔ３　−印３７　　＠　
　　　Ｉ　　−ＣＨ３−ＧＪ３８　（防Ｆ　　　　２　
−Ｈ−四 ９　（防α■３　３−叩３−山３ １ｏ　　＠　　　　４　−ＧＦＴ３　−叩。
１３　　％Ｆ’　　　１−（ＪＳＨ３＠ｉｓ　　ウ３　
−Ｇｉ３　−ＣＨ２＠ 実施例１〜１８の操作において、メタ過沃素酸ナトリウ
ムの代わ５ＶＣ２当量の過酸化水素を用い同様にして、
対応するスルホニル化合物を得る。
実施例１つ （１（Ｓ）、４Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチ
ル−１−オキソゾロビル）　−４−（フェニルスルホニ
ル）−Ｌ−７”ロリン（Ｄ製ｍ：　−ａ）　　Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−シス−４−（フェニルスルホニル）
−Ｌ−プロリン ９５づの酢酸中のＮ−カルボベンジルオキシ−シス−４
−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン（８２９、２３ｍモ
ル、Ｕ−８゜特許第４３１６９０６１７）実施例５８（
ｂ）の記載に準じて製造）の攪拌溶液に、３０チ過酸化
水素（１５，６９，１４０ｍモル）を少量づつ加えて処
理する。温度は２６°から２４°に低下し、次いで徐々
ニ３０°に上昇する。室温で一夜静置後、回転エバポレ
ーターにて０．２　ｍｍ　ｌ（ｇで溶液の容量を約５０
％に濃縮する（水浴源３０°以下）。残渣を３０Φ艷の
ジクロロメタンで希釈し、水（１００ｍｘ３）で洗い、
集めた洗浄物′ｆｆ：１００−のジクロロメタンで逆抽
出後集めた有機層を乾燥ＣＭｇ５”＋　）　Ｌ、最後に
０．２　ｍｍＨｇで蒸発して８．ＯｇのＮ−カルボベン
ジルオキシ−シス−４−（フェニルスルホニル）　−Ｔ
、　−フロリンを無色＋ｏ　もろい泡状物で得る。
上記Ｎ−カルボベンジルオキシ−シス−４−（フェニル
スルホニル）　−Ｔ、−フロリンに６０ｍの酢酸エチル
に溶解し、３．１ｇの１−アダマンタシアミンで処理し
、−夜冷却後１０２ｇのＮ−カルボベンジルオキシ−シ
ス−４，−（フェニルスルホニル）−Ｌ−プロリン・１
−アダマシタシアミン塩を沈殿せしめる。ｍ、Ｔ）、　
２２５〜２２７°（分解）、〔α翔＝−３１°（Ｃ＝１
．Ｏ、メタノール）。試料を沸とうエタノールと共に攪
拌し、冷却したがｍ。
ｐ、または〔α〕Ｄに変化は認められ彦かった。
元素分析（Ｃ１ｇＦ■１ｇＮ０６Ｓ−Ｃ＋６Ｈ＋７Ｎと
して〕計算値：Ｃ６４，４２、Ｈ６，７１、Ｎ５１Ｂ、
８９８ 実測値：Ｃ６４，５７、Ｈ６，９６、Ｎ５１８、Ｓ　６
８ この１−アダマンタシアミン塩（３，０ｇ１−１５ｆｎ
ｌの酢酸エチルに懸濁し、攪拌し、計４の規定塩化水素
酸で処理する。透明な二層を得、これを分離し、水性相
を別途酢酸エチル（１５ｍｌＸ３）で抽出する。集めた
有機層を乾燥（Ｍｇ５ｏ、　）　Ｌ、’／？ＪｆＭｆ蒸
発して２．３ｇのＮ−カルボベンジルオキシーシス−４
−（フェニルスルホニル）−Ｌ−フロリンを無色粘着泡
状物で得る。
ｂ）　　シス−４−（フェニルスルホニル）−Ｌ−プロ
リン・臭酸塩 上記Ｎ−カルボベシジルオキシーシス−４−（フェニル
スルホニル）−Ｌ−プロリン（２，０ｇ。
５ｆｎモル）を１０蕾ｌの臭化水素／酢酸（３０〜３２
％）で処理し、栓をゆるくし、渦状にかきまぜて黄オレ
ンジ色溶液；２得る。３０分後、溶液全数量のエーテル
で希釈して油状物全沈殿せしめ、これをこすって晶出さ
せる。１時間冷却してから、無色固体を窒素下で渕取し
、エーテルで洗い、減ＥＥ乾燥しテ１．．６　ｇのシス
−４，−（フェニルスルホニル）−Ｌ−プロリン・臭酸
塩を得る。ｍ、ｐ、２００〜２０２°（８，１９５°）
、〔α）２Ａ　＝　＋７°（ｃ＝１．ｏ・メタノール）
。
元素分析（Ｃ，、）Ｔ、３Ｎｏ４Ｓ　、　ＨＢｒ　　と
して）計算値：Ｃ３９，２９、Ｈ４２０、Ｈ４，Ｉ７、
Ｓ９．５４、Ｂｒ２３．７７ 実測値：　Ｃ３９，］　２、Ｈ４，１ｓ、Ｈ４，１３、
Ｓ９．５１　、　Ｂｒ２３．６９ ｃ）　　（１（８１、４，５）−１−（３−（アセチル
チオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−（フ
ェニルスルホニル）　＋　Ｔ、　−７”ロリンシス−４
−（フェニルスルホニル）−Ｔ、−フロリン・臭酸塩（
３，１ｇ　、　９．２ｍモル）とＤ−３−アセチルチオ
−２−メチルプロピオニルクロリド（２，０ｇ、１１ｍ
モル）’に４０ｍの水中で、Ｕ、Ｓ。
特許第４３１６９０６の実施例１（ｄ）の操作に従って
（約１３ｍの２０チ炭酸ナトリウムでｐ１１８．０〜８
．４に維持）反応せしめ、３．７ｇの無色粘着生成物を
得る。３０ｍの酢酸エチル中１．７ｇのジシクロヘキシ
ルアミンを用いてジシクロヘキシルアミン塩を得る（　
４．３　ｇ）。ｍ、ｐ、　２３５〜２３７°（分■） 解）（８，２２５°）、〔α）”ｊ　＝−７１０（Ｃ＝
　１．０、メタノール）。２０ｍのアセトニトリルでト
リチュレートして４．０ｇの無色固体のシンクロヘキシ
ルアミン塩を得る。ｍＪ’、　２３６〜２３８°（分解
）（８，２２ｓｏ）、〔α席−−７１°（０−］、、Ｏ
，メタノール）。
元素分析（ＣＨＨＨＮＣ）６ｇ２°Ｃ１２■２３Ｎとし
て）計算値：Ｃ５９，９７、Ｈ７，６４、Ｎ／１．．８
２、Ｓ１０４ 実測値：Ｃ５９，８７、Ｈ７，７１、Ｎ４７１、Ｓ１０
．８７ このジシクロヘキシルアミン塩に５０ｆｎｅの１０チ重
硫酸カリウムで処理し、酢酸エチルに抽出して２．８Ｉ
のＣＩ（８）、４８）−１−（３−（アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルス
ルホニル）−Ｌ−プロリンを無色非晶質固体で得る（　
ｍ、ｐ、　５５〜５８°）。
Ｒｆ＝０．０３（シリカゲル、トルエン／酢酸＝８５＋
１５） Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、ジクロロメタン／メ（３
０） タノール／酢酸−９０：５：５） 、−＋）　　（１１Ｆｉ）、４８）−］−（］３−メル
カプトー２−メチルー１オキソプロピル）−４−（フェ
ニルスルホニル）−Ｌ−プロリン 」二記（１（８）　、　４　Ｓ　）　−１−Ｃ３−（ア
セチルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４
−（フェニルスルホニル）−Ｌ〜プロリン（２，８ｊｊ
　、　７．０　ｍ　モル）　ｆ　Ｕ、Ｓ、特許第４３１
６９０６（７１）実施例２の操作に従い、１お艷の水中
の５祠の濃アンモニアで１時間にわたって加水分解し、
２５ｇの（１（Ｓ）　、　４　Ｓ　）　−１−（３−メ
ルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−，４−
（フエ状 ニルスルホニル）−Ｌ−プロリンを無色羽ｖ軒品質固体
で得る。ｍ、ｐ、５９〜６２°（８，５０°）、〔α〕
甘せ−６４°＜Ｏ＝１．ｏ、エタノール）　、Ｔ（、ｆ
　＝　０．２４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸＝９０　：　５　：　５）。
元素分析（ｅ１５Ｔ（１ｇＮＯ５８２・０．２５　）Ｔ
２Ｏとして）計算値：Ｃ４９，７７、Ｒ５，４３、Ｎ３
．８７．８１７．７２ 実？ＩＩ＋１値：Ｃ４９，６２、Ｉ−Ｔ　５．５８、Ｎ
３．９２、Ｓ１７゜４０ 実施例２０〜３０ 下記欄■に示すＮ−保護プロリンを用いる以外は実施例
１つと同様にして、２尚量の過酸化水素で酸化および保
護基を除去してから、欄Ｈに示すスルホニル置換プロリ
ンを得る。欄■の酸クロリド（または他の酸活性化形状
）とカップリングして、欄■のアシルメルカプトアルカ
ノイル生成物を得る。濃アンモニアで加水分解して、欄
■のメルカプトアルカノイル生成物を得る。
欄■ 欄■ 欄■ ０　　１’１３０ ＩＩ　　　＋　１１ Ｒ，５−Ｃ−８ＪＵＴ２−ＣｆＴ−Ｃ−Ｃ１欄■ １ 欄Ｖ ｌ Ｇ３３） 実施例　隻　　　　　ｍＲ３Ｒ５ ２０（（ラ　　　〇　−印３　ラ ２１＋１　　１　一部３−ＣＴＩ３ ２２（防Ｆ　　　２　−ＣＨ３や ２３　　伽■３　０　Ｊ３　動 ２４（防■（３１−ＣＩ（３−ＣＪ（３２５［相］　　
　４．−ＣＲ５−ＣＩ＋３２６　　や　　　３　−Ｃ）
Ｔ３　−（］（３２７（→−δ−ＣＨ３０−Ｈ−Ｃｆｆ
（３２８［相］　　　１　０Ｆ３−ＣＦＴ３２９　［相
］　　　２　−Ｃ２Ｔ（５４３０÷ｃ１ｏ−Ｑ（３−（
Ｈ２Ｑ （３４） 実施例３１ 〔１，（Ｓ）、４８：）−１−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルスルフ
ィニル）−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩の製造ニー 実施例１の生成物の水溶液を重炭酸ナトリウムで処理し
、凍結乾燥して〔１（Ｓ）、４．８）−１−（３−メル
カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フ
ェニルスルフィニル）　−Ｌ　−７”ロリン・ナトリウ
ム塩を得る。
上記操作において、重炭酸カリウムを用い同様に対応カ
リウム塩を得る。
同様に実施例２〜３０の生成物についても、そのナトリ
ウム塩捷たはカリウム塩を製造することができる。
実施例３２ １戊分 （１（ｓ＋、４ｓ〕−１−（３−メルカプト−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルスルフィニ
ル）−ｉ、−７”ロリン・ナトリウム塩（３５） ・・・・・・１００ｍｇ コーンスターチ　　　　　　　　・・・・　５０ｍクゼ
ラチン　　　　　　　　　　　　・・・・・　７．５ｍ
クアビセル（微結晶性セルロース）・・・・・・　２５
ｍ９ステアリン酸マグネシウム　　　・・・・・　２．
５　ｍ９８５ｍ９ 上記１ｆｆ１分からなる１００ｍｇの〔１（Ｓ）、４Ｓ
〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソフ
ロビル）−４−（フェニルスルフィニル）−Ｌ−プロリ
ン・ナトリウム基金それぞれ含有する１０００個の錠剤
を調製する。十分なバルク量の〔１（Ｓ）　、４８）−
１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ７７”ロ
ピル）−４−（フェニルスルフィニル）−Ｌ−プロリン
・ナトリウム塩およびコーンスターチをゼラチンの水溶
液と共に混合する。混合物を乾燥し、微粉末に粉砕する
。粗砕しながら、アビセル、次いでステアリン酸マグネ
シウムを混合する。次いで、この混合物全タブレツｌ［
形機で打錠して１００ｍ９の活１分をそれぞれ含有する
１０００個の錠剤を形成する。
（イ）） 同様にして、５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を調製
することができる。
寸たこの操作に従って、実施例２〜３０の生成物を配合
することができる。
実施例３３ 成分 （１（ｓ）、　４Ｓ　）　−１−（３−メルカプト−２
−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルスル
ホニル）　−ｒ、　−７”ロリン・ナトリウム塩・・・
・］０００９ ｇテアリン酸マグネシウム　　　・・・・・　　７　ｍ
９ラクトース　　　　　　　　　　　・・・・・・１９
３■００ｍｇ 上記成分混合物を充填した、１００ｍ９の〔１（Ｓ）、
　４．８　）　−１−（３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソプロピル）−４−（フェニルスルホニル）−
■・−プロリン・ナトリウム塩をそれぞれ含有スルツー
ピース４１１ゼラチンカプセル剤を調製する。
同様に、実施例１〜１８および２０〜３０のい（（資） ずれかの生成物を含有するカプセル剤を調製することが
できる。
実施例３４ 成分 ［：１　（Ｓ）、４８）−１−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）　−４，−（フェニルス
ルフィニル）−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩１００ｍ９ アビセル　　　　　　　　　　　・・・・・１００ｍｇ
ヒドロクロロチアジド　　　　　・・　１２．５ｍ９ラ
クトース　　　　　　　　　　　・・・・・１１３ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　・・・・・・１７．５
７Ｑステアリン酸　　　　　　　　　・・・・・・　　
７ｒｎｇ３５０　ｍ９ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の・錠剤を、十
分なバルク量から調製する。即ち、〔１（Ｓ）、４−８
）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−４−（フェニルスルフィニル）−Ｌ−プロリ
ン・ナトリウム塩、アビセルおよび一部のステアリン酸
をスラップし、該ス（３８） ラックを粉砕し、４１２スクリーンに通し、次いでヒド
ロクロロチアジド、ラクトース、コーンスターチおよび
残りのステアリン酸と混合する。混合物をタブレット戎
形機にて、３５０ｍ９のカプセル型錠剤に打錠する。錠
剤を半分に分割するため創口を入れる。
この操作に従い同様にして、実施例２〜３０の生成物を
配合することができる。
実施例３５ 成分 （］　（Ｓ）　、　４　Ｓ　）　−１−（３−メルカプ
ト−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フェニ
ルスルホニル）−Ｌ−プロジン・ナトリウム塩・・・・
・・５００ｇ メチルパラベン　　　　　　　　・・・・・　　５．９
プロピルパラベン　　　　　　　　・・−・　　１ｇ塩
化ナトリウム　　　　　　　　・・・・・・　２５ｇ注
射用水　　　　　　　　　　　・・・・　　５１上記収
分を用い注射液を調製する。活性物質、保存剤および塩
化ナトリウムを３１の注射用水に溶解し、次いで容量を
５１とする。溶液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイ
アルに無菌的に充填し、次いでこれを殺菌ゴム栓で閉鎖
する。各バイアルは、活性成分１００７Ｑ／注射用水１
づ濃度の注射液５ｍを含有する。
上記と同様にして、実施例１〜１８および２０〜３０の
生成物を配合することができる。
特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
インコーポレイテッド 代理　人　弁理士　青白　葆外１名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式、 （０）ｎ 〔式中、Ｔｔは水素、低級アルキルまたは塩形成イオン
    、 ｎは１または２、 ｍはＯ！！たは１〜４の整数、 町は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４
    の低級アルコキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフ
    ルオロメチル、アセチルオキシまたはヒドロキシ、 Ｒ３Ｈ水素、低級アルキルまたはトリフルオロメＲ５は
    低級アルキル、−（ＣＩ（、、）ｐ−ぐ）で示される化
    合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ・が水素またはアルカリ金属塩イオン、Ｒ１がＸ
    φＸ場 馬が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロ、 ｍが０，１または２、 前記第１項記載の化合物。 ３．ｎが１である前記第１項寸たけ第２項記載の化合物
    。 ４、ｎが２である前記第１項または第２項記載の化合物
    。 ５、且１がフェニルである前記第１項、第２項、第３項
    寸たけ第４項記載の化合物。 ６、［１（８）、４８）−１−Ｃ３−（アセチルチオ）
    −２−メチル−１−オキソプロピル］−４−（フェニル
    スルフィニル）　−Ｌ　−フロＩＪシＴ６る前記第１項
    記載の化合物。 ７、〔ｚＳ）、ｌ＞ｘ−（３−（ベンゾイルチオ）−２
    −メチル−１−オキソプロピル〕−４−（フェニルスル
    フィニル）　−Ｔ、　−７”ロリシテする前記第１項記
    載の化合物。 ８、（１（Ｓ）、４８）−１−（３−メルカプト−２−
    メチル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルスルフ
    ィニル）−Ｌ−７”ロリンテアル前記第１項記載の化合
    物。 ９、（１（８）、４８）−１−〔３−（アセチルチオ）
    −２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−（フェニル
    スルホニル）　−Ｔ、−７”ロリンテロ　／）　前記第
    １項記載の化合物。 １０、（１（ｓ）、４ｓ）−１−（３−（ベンゾイルチ
    オ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−（フェ
    ニルスルホニル）　−ｒ、　−７”ロリシテアル前記第
    １項記載の化合物。 ｎ、、（１（Ｓ）、４．８）−１−（３−メルカプト−
    ２−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルス
    ルホニル）−Ｌ−プロリンである前記第１項記載の化合
    物。 １２前記第１項記載の化合物全製造するための中間体で
    あって、式、 〔式中、■は水素または低級アルキル、ｍけＯまたは１
    〜４の整数、 Ｒ２［水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
    フルオロメチル、アセチルオキシまたはヒドロキシであ
    る〕 で示される化合物。 １３、　Ｒが水素、 Ｒ５２が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオ
    ロ、および ｍがＯｌｌまたは２である前記第１２項記載の化合物。 １４、　Ｒｑがフェニルである前記第１２項または第１
    ３項記載の化合物。 １ 〔式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは塩形成イオン、 ｎば１！ｆ、たば２、 ｍにＯまたは１〜４の整数、 Ｒ２［水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
    フルオロメチル、アセチルオキシまたはヒドロキシ、 ■、ケ水素、低級アルキルまたはトリフルオロメチル・
    　　　　　　　　０ ］Ｉ Ｒ４は水素または　塩−〇−１ ｐけＯまたは１〜４の整数である〕 で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩、
    および医薬的に許容しうる担体から成る哺乳動物の高血
    圧症の治療に有用な組我物。
JP59081005A 1983-04-25 1984-04-21 アリ−ルおよびアラルキルスルフイニルまたはスルホニルｌ−プロリン類のアシルメルカプトアルカノイルおよびメルカプトアルカノイル誘導体 Granted JPS59205358A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4307110A (en) * 1980-09-12 1981-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives
JPS57142962A (en) * 1981-02-28 1982-09-03 Santen Pharmaceut Co Ltd Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound

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