JPH0451547B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は下記式〔〕で示される新規なアリー
ルおよびアラルキルスルフイニルまたはスルホニ
ルＬ−プロリン類のアシルメルカプトアルカノイ
ルおよびメルカプトアルカノイル誘導体並びにそ
の医薬的に許容しうる塩類に関する。これらの新
規化合物は、アンギオテンシン変換酵素抑制活性
を有することから、血圧降下剤として有用であ
る。 〔式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは塩形成
イオン、 ｎは１または２、 ｍは０または１〜４の整数、 R₁は

【式】式：

【式】の１−もしくは２−ナフチ ル、または

【式】のビフエニ ル、 R₂は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、クロロ、ブロモ、
フルオロ、トリフルオロメチル、アセチルオキシ
またはヒドロキシ（ここで、ヒドロキシ置換化合
物は対応するアセチルオキシ化合物を合成操作の
最終工程で加水分解することにより得られる）、 R₃は水素、低級アルキルまたはトリフルオロ
メチル、 R₄は水素または

【式】 R₅は低級アルキル、

【式】

【式】

【式】ま たは

【式】および ｐは０または１〜４の整数である〕 本発明はその最も広い特徴において、上記式
〔〕の置換プロリン化合物、かかる化合物を含
有する組成物、およびかかる化合物を血圧降下剤
として用いる方法に関連する。 語句「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直
鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を表わし、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル等が挙げられる。好ましい低級アル
キル基は炭素数４以下のもので、メチルおよびエ
チルが最も好ましい。同様に、語句「低級アルコ
キシ」とは上記低級アルキル基が酸素に結合した
ものを表わす。 記号

【式】

【式】および

【式】は、アルキレン橋が有効 炭素原子に結合しているのを表わす。 オンデツテイらのU.S.特許第4105776において、
プロリン、ヒドロキシ置換プロリンおよびアルキ
ル置換プロリンの各種アシルメルカプトアルカノ
イルおよびメルカプトアルカノイルおよび誘導体
がアンギオテンシン変換酵素抑制活性を有するこ
とから、血圧降下剤として有用であることが開示
されている。 またオンデツテイらのU.S.特許第4316906にお
いて、各種エーテルおよびチオエーテル３−また
は４−置換プロリン類の各種アシルメルカプトア
ルカノイルおよびメルカプトアルカノイル誘導体
もアルギオテンシン変換酵素抑制活性を有するこ
とが開示されている。オンデツテイらが開示した
化合物の中で、アリールチオおよびアラルキルチ
オ４−置換プロリン類が例示される。 本発明の式〔〕の化合物は、以下の手順に従
つて製造することができる。式： の４−置換プロリンを、式： の酸またはその化学的等価物とカツプリングし
て、 式： の化合物を得る。 この反応は、カツプリング剤（例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドもしくはその類似物）の
存在下で、または式〔〕の酸のその混合無水
物、対称無水物、酸ハライド、活性エステルへの
変換によつてあるいはウツドワード試薬Ｋ（Ｎ−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン）もしくはその類似物の使用によ
つて逐行することができる。アシル化法について
は、Methoden der Organishchen Chemie
（ホウベン−ヴエイル），Vol.XV，パート，１
頁以下（1974年）を参照。好ましくは式〔〕の
酸ハライド（特に酸クロリド）を式〔〕の酸と
反応させる。 式〔〕の化合物を例えばメタ過沃素酸ナトリ
ウムで酸化して、式： のスルフイニル化合物を得る。 同様に、式〔〕の化合物を例えば２当量の過
酸化水素またはメタクロロ過安息香酸で酸化し
て、式： のスルホニル化合物を得る。 式〔〕または〔〕の化合物を加水分解また
はアンモニア分解して、R₄が水素である対応ス
ルフイニルまたはスルホニル化合物を得る。 またR₄が水素である式〔〕のスルフイニル
およびスルホニル生成物を、式： の酸ハライド（好ましくは酸クロリド）でアシル
化して、

【式】基を有する生成物を得るこ とができる。 また式〔〕のスルホニル生成物は、以下の手
順に従つても製造することができる。式 （式中、Protはベンジルオキシカルボニルな
どの基である） のＮ−保護プロリンを例えば、過酸化水素または
メタクロロ過安息香酸の処理で酸化して、式： のＮ−保護スルホニルプロリンを得る。臭化水素
で処理してＮ−保護基を除去した後、式〔〕の
酸またはその化学的等価物とカツプリングして、
式〔〕のスルホニル化合物を得る。 Ｒが低級アルキルである式〔〕のエステルは、
カルボン酸化合物（即ち、Ｒが水素）から通常の
エステル化操作によつて、例えばジアゾアルカン
（ジアゾメタンなど）、１−アルキル−３−ｐ−ト
リルトリアジン（１−ｎ−ブチル−３−ｐ−トリ
ルトリアジンなど）またはその類似物でエステル
化することにより得ることができる。またこのエ
ステルは、ルイス酸（例えば硫酸、三弗化硼素
等）の存在下室温にて式：Ｒ−OHのアルコール
で処理することによつても得ることができる。 式〔〕の化合物をエステル体として得た場合
は、これらを通常の方法でカルボン酸に変換する
ことができる。例えばＲがｔ−ブチルの場合、ト
リフルオロ酢酸およびアニソールで処理してカル
ボン酸化合物（即ち、Ｒが水素）を得る。 R₃が水素以外である式〔〕の化合物は不斉
中心を有する。従つて、これらの化合物は立体異
性体またはラセミ混合物で存在することができ
る。下記の合成法は、出発物質としてラセミ化合
物またはエナンチオマーの１つを利用することが
できる。ラセミ出発物質を合成に使用する場合、
最終生成物の立体異性体を通常のクロマトグラフ
イーまたは分別結晶法で分離することができる。
またＬ−プロリン環の、

【式】置 換基によつて異性体（α−およびβ−異性体と称
す）が起生する。 アシルメルカプトアルカノイルまたはメルカプ
トアルカノイル側鎖に不斉中心が存在する場合、
それはＤ−配置にあることが好ましい。 本発明化合物は、各種の無機塩基や有機塩基と
共に塩基性塩を形成し、これらも本発明の技術的
範囲に属する。かかる塩としては、アンモニウム
塩、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩
などのアルカリ金属塩（これらが好ましい）、カ
ルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩、有機塩基との塩（例えばジシクロヘ
キシルアミン塩。１−アダマンタンアミン塩、ベ
ンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒ
ドラバミン塩）、アルギニン、リジン等などのア
ミノ酸との塩が包含される。非毒性の生理学的に
許容しうる塩が好ましいが、他の塩も例えば生成
物の単離または精製に有用である。これらの塩は
通常の技法を用いて形成される。 本発明の好ましい化合物は、式〔〕におい
て、 Ｒが水素またはアルカリ金属イオン、 R₁が

【式】（R₂が水素、メチル、メ トキシ、クロロまたはフルオロ、特に水素）、 ｍが０，１または２、特に０、 R₃がメチル、およびR₄が水素、

【式】 または

【式】である化合物である。 式〔〕の化合物およびそれらの医薬的に且つ
生理学的に許容しうる塩は血圧降下剤である。こ
れらはデカペプチドアンギオテンシンのアンギ
オテンシンへの変換を抑制し、このためアンギ
オテンシン関連高血圧症の減少または緩和に有用
である。酵素レニンのアンギオテンシノーゲン
（血漿中のプソイドグロブリン）に対する作用は
アンギオテンシンを生成する。アンギオテンシ
ンはアンギオテンシン変換酵素（ACE）によ
つてアンギオテンシンへ変換される。アンギオ
テンシンは活性先駆物質であつて、これは各種
哺乳動物（例えば人）の高血圧症の各種症状の原
因物質としてかかわり合う。本発明の化合物は、
アンギオテンシン変換酵素を抑制し、昇圧物質の
アンギオテンシンの形成を減少または削除する
ことにより、アンギオテンシノーゲン→（レニ
ン）→アンギオテンシン→アンギオテンシン
連鎖を干渉する。このように本発明化合物の１種
（またはこれらの混合物）を含有する組成物を投
与することにより、アンギオテンシン依存高血圧
症に悩む哺乳動物種（例えば人）の高血圧症は軽
減される。血圧を減少させるには、約0.1〜100
mg／体重（Kg）／日に基づくことを条件として、
１回用量または好ましくは２〜４回分割１日用量
が適当である。かかる物質は経口投与することが
好ましいが、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路
または腹腔内注射経路などの非経口経路も採用す
ることができる。 また本発明化合物は、高血圧症治療用利尿薬と
併用して配合することができる。本発明化合物と
利尿薬からなる混合物は、これを必要とする哺乳
動物種に対し、総１日用量約30〜600mg、好まし
くは約30〜330mgの本発明化合物および約15〜300
mg、好ましくは約15〜200mgの利尿薬を含む有効
量で投与することができる。本発明化合物との併
用に企図される利尿薬の具体例は、チアジド利尿
薬（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベ
ンドロフルメチアジド、エチクロチアジド、トリ
クロルメリアジド、ポリチアジドまたはベンズチ
アジド）並びにエタクリン酸、チクリナフエン、
クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメ
タニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノ
ラクトンおよびかかる化合物の塩である。 式〔〕の化合物は、血圧の減少に使用するた
め経口投与の場合錠剤、カプセル剤、またはエリ
キシル剤などの組成物に、あるいは非経口投与の
場合滅菌溶液もしくは懸濁液に配合することがで
きる。式〔〕の化合物約10〜500mgを、許容医
薬プラクテイス（accepted pharmaceutical
practice）で要求される単位剤形の、生理学的に
許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保
存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。これらの
組成物または調製物の活性物質の量は、上記指示
範囲の適当な用量が得られるように設定される。 以下に挙げる実施例は本発明の具体例を示す。
温度は摂氏目盛りの度数で示す。 実施例 １ 〔１（Ｓ），4S〕−１−（３−メルカプト−２−メ
チル−１−オキソプロピル）−４−（フエニルスル
フイニル）−Ｌ−プロリンの製造：− ａ 〔１（Ｓ），4S〕−１−〔３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−（フエ
ニルスルフイニル）−Ｌ−プロリン 29mlのメタノール中の〔１（Ｓ），4S〕−１−
〔３−（アセチルチオ）−２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−４−（フエニルチオ）−Ｌ−プロリン
（2.0ｇ，5.4mモル、U.S特許第4316906の実施例
58(d)の記載に準じて製造）の攪拌冷却溶液に、12
mlの水に溶解したメタ過沃素酸ナトリウム（1.4
ｇ，6.5mモル）を少量づつ加え処理する。物質
が溶液に残留する。冷却浴を取外すと、２・３分
後に沃素酸ナトリウム固体が分離し始める。室温
で一夜攪拌（混合物は赤味がかつたオレンジ色に
変色）後、固体を去し、メタノールで洗い、集
めた液を回転エバポレーターで濃縮してメタノ
ールの大部分を除去する。残渣を80mlの酢酸エチ
ルおよび20mlの水と共に振とうし、各層を分離
し、有機相を水（20ml×２）で洗う。集めた水性
層を20mlの酢酸エチルで逆抽出した後、集めた有
機相を乾燥（MgSO₄）し、過し、溶媒蒸発し
て1.55ｇの淡黄色のもろい泡状物を得る。 この物質を15mlの酢酸エチルに溶解し、0.8ｇ
のジシクロヘキシルアミンで処理して2.1ｇの無
色〔１（Ｓ），4S〕−１−〔３−（アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−（フエニ
ルスルフイニル）−Ｌ−プロリン・ジシクロヘキ
シルアミン塩を得る。m.p.192〜194°（S.189°）、
〔ａ〕²⁵ _D＝−70°（Ｃ＝1.0、メタノール）。この塩を
別の実験からの0.45ｇと混合し、これを25mlの沸
とうイソプロパノールより晶出して、2.05ｇのジ
シクロヘキシルアミン塩を得る。m.p.198〜200°
（S.194°）、〔α〕²⁵ _D＝−71°（Ｃ＝1.0、メタノー
ル）。
エタノールより再結晶した試料は198〜200°で融
解する（S.194°）、〔α〕²⁵ _D＝−72°（Ｃ＝1.0、メ
タノ
ール）。 元素分析（C₁₇H₂₁NO₅S₂・C₁₂H₂₃Ｎとして） 計算値：C61.67，H7.85，N4.96，S11.35 実測値：C61.34，H7.78，N4.97，S11.05 このジシクロヘキシルアミン塩（1.9ｇ）を30
mlの10％重硫酸カリウムで処理し、酢酸エチルに
抽出して1.3ｇの〔１（Ｓ），4S〕−１−〔３−（アセ
チルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−
４−（フエニルスルフイニル）−Ｌ−プロリンを無
色非晶質固体で得る。〔α〕²⁵ _D＝−103°（Ｃ＝1.0、
メタノール）。 元素分析（C₁₇H₂₁NO₅S₂・0.5H₂Ｏとして） 計算値：C52.02，H5.65，N3.57，S16.34 実測値：C52.01，H5.58，N3.67，S16.07 ｂ 〔１（Ｓ），4S〕−１−（３−メルカプト−２
−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フエニル
スルフイニル）−Ｌ−プロリン 上記(a)の〔１（Ｓ），4S〕−１−〔３−（アセチル
チオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−
（フエニルスルフイニル）−Ｌ−プロリン（1.3ｇ，
3.4mモル）をU.S.特許第4316906の実施例２の操
作に従い、６mlの水中の2.5mlの濃アンモニアで
１時間処理して加水分解し、1.05ｇの〔１（Ｓ），
4S〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
オキソプロピル）−４−（フエニルスルフイニル）
−Ｌ−プロリンを無色羽毛状固体を得る（酢酸エ
チルからの残渣をエーテル下でこすり、蒸発を繰
返す）。m.p.47〜50°（S.約37°）、〔α〕²⁵ _D＝−67
°（Ｃ
＝1.0、エタノール）、Rf＝0.37（シリカゲル、ジ
クロロメタン／メタノール／酢酸＝90：５：５）。 元素分析（C₁₅H₁₉NO₄S₂・0.5H₂Ｏとして） 計算値：C51.40，H5.75，N4.00，S18.23 実測値：C51.75，H5.72，N4.08，S17.89 １−アダマンタンアミン／酢酸エチルで処理し
て、〔１（Ｓ），4S〕−１−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）−４−（フエニルス
ルフイニル）−Ｌ−プロリン・１−アダマンタン
アミン塩を得る。m.p.193〜195°（分解）。 元素分析（C₁₅H₁₉NO₄S₂・C₁₀H₁₇Ｎ・0.25H₂Ｏ
として） 計算値：C60.39，H7.40，N5.64，S12.90 実測値：C60.37，H7.40，N5.67，S13.08 実施例 ２〜18 下記欄に示すアシルメルカプトアルカノイル
−４−（アリールチオまたはアラルキルチオ）−Ｌ
−プロリンを実施例１の操作と同様にして、欄
に示すスルフイニル化合物に酸化する。濃アンモ
ニアで処理して、欄に示すメルカプトアルカノ
イル化合物を得る。

【表】

【表】 実施例１〜18の操作において、メタ過沃素酸ナ
トリウムの代わりに２当量の過酸化水素を用い同
様にして、対応するスルホニル化合物を得る。 実施例 19 〔１（Ｓ），4S〕−１−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）−４−（フエニルス
ルホニル）−Ｌ−プロリンの製造：− ａ Ｎ−カルボベンジルオキシ−シス−４−（フ
エニルスルホニル）−Ｌ−プロリン 95mlの酢酸中のＮ−カルボベンジルオキシ−シ
ス−４−（フエニルチオ）−Ｌ−プロリン（8.2ｇ，
23mモル、U.S.特許第4316906の実施例58(b)の記
載に準じて製造）の攪拌溶液に、30％過酸化水素
（15.6ｇ，140mモル）を少量づつ加えて処理す
る。温度は26°から24°に低下し、次いで徐々に30°
に上昇する。室温で一夜静置後、回転エバポレー
ターにて0.2mmHgで溶液の容量を約50％に濃縮す
る（水浴温30°以下）。残渣を300mlのジクロロメ
タンで希釈し、水（100ml×３）で洗い、集めた
洗浄物を100mlのジクロロメタンで逆抽出後集め
た有機層を乾燥（MgSO₄）し、最後に0.2mmHg
で蒸発して8.0ｇのＮ−カルボベンジルオキシ−
シス−４−（フエニルスルホニル）−Ｌ−プロリン
を無色のもろい泡状物で得る。 上記Ｎ−カルボベンジルオキシ−シス−４−
（フエニルスルホニル）−Ｌ−プロリンを60mlの酢
酸エチルに溶解し、3.1ｇの１−アダマンタンア
ミンで処理し、一夜冷却後10.2ｇのＮ−カルボベ
ンジルオキシ−シス−４−（フエニルスルホニル）
−Ｌ−プロリン・１−アダマンタンアミン塩を沈
澱せしめる。m.p.225〜227°（分解）、〔α〕²⁵ _D＝−
31°（Ｃ＝1.0、メタノール）。試料を沸とうエタノ
ールと共に攪拌し、冷却したがm.p.または〔α〕_D
に変化は認められなかつた。 元素分析（C₁₉H₁₉NO₆Ｓ・C₁₀H₁₇Ｎとして） 計算値：C64.42，H6.71，N5.18，S5.98 実測値：C64.57，H6.96，N5.18，S5.68 この１−アダマンタンアミン塩（3.0ｇ）を15
mlの酢酸エチルに懸濁し、攪拌し、８mlの規定塩
化水素酸で処理する。透明な二層を得、これを分
離し、水性相を別途酢酸エチル（15ml×３）で抽
出する。集めた有機層を乾燥（MgSO₄）し、溶
媒を蒸発して2.3ｇのＮ−カルボベンジルオキシ
−シス−４−（フエニルスルホニル）−Ｌ−プロリ
ンを無色粘着泡状物で得る。 ｂ シス−４−（フエニルスルホニル）−Ｌ−プロ
リン・臭酸塩 上記Ｎ−カルボベンジルオキシ−シス−４−
（フエニルスルホニル）−Ｌ−プロリン（2.0ｇ，
5mモル）を10mlの臭化水素／酢酸（30〜32％）
で処理し、栓をゆるくし、渦状にかきまぜて黄オ
レンジ色溶液を得る。30分後、溶液を数量のエー
テルで希釈して油状物を沈澱せしめ、これをこす
つて晶出させる。１時間冷却してから、無色固体
を窒素下で取し、エーテルで洗い、減圧乾燥し
て1.6ｇのシス−４−（フエニルスルホニル）−Ｌ
−プロリン・臭酸塩を得る。m.p.200〜202°
（S.195°）、〔α〕²⁵ _D＝＋7°（Ｃ＝1.0、メタノール
）。 元素分析（C₁₁H₁₃NO₄Ｓ・HBrとして） 計算値：C39.29，H4.20，N4.17，S9.54，
Br23.77 実測値：C39.12，H4.18，N4.13，S9.51，
Br23.69 ｃ 〔１（Ｓ），4S〕−１−〔３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−（フエ
ニルスルホニル）−Ｌ−プロリン シス−４−（フエニルスルホニル）−Ｌ−プロリ
ン・臭酸塩（3.1ｇ，9.2mモル）とＤ−３−アセ
チルチオ−２−メチルプロピオニルクロリド
（2.0ｇ，11mモル）を40mlの水中で、U.S.特許第
4316906の実施例１(d)の操作に従つて（約13mlの
20％炭酸ナトリウムでPH8.0〜8.4に維持）反応せ
しめ、3.7ｇの無色粘着生成物を得る。30mlの酢
酸エチル中1.7ｇのジシクロヘキシルアミンを用
いてジシクロヘキシルアミン塩を得る（4.3ｇ）。
m.p.235〜237°（分解）（S.225°）、〔α〕²⁵ _D＝−71
°（Ｃ
＝1.0、メタノール）。20mlのアセトニトリルでト
リチユレートして4.0ｇの無色固体のジシクロヘ
キシルアミン塩を得る。m.p.236〜238°（分解）
（S.228°）、〔α〕²⁵ _D＝−71°（Ｃ＝1.0、メタノー
ル）。 元素分析（C₁₇H₂₁NO₆S₂・C₁₂H₂₃Ｎとして） 計算値：C59.97，H7.64，N4.82，S11.04 実測値：C59.87，H7.71，N4.71，S10.87 このジシクロヘキシルアミン塩を50mlの10％重
硫酸カリウムで処理し、酢酸エチルに抽出して
2.8ｇの〔１（Ｓ），4S〕−１−〔３−（アセチルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−
（フエニルスルホニル）−Ｌ−プロリンを無色非晶
質固体で得る（m.p.55〜58°）。 Rf＝0.03（シルカゲル、トルエン／酢酸＝85：
15） Rf＝0.30（シルカゲル、ジクロロメタン／メタ
ノール／酢酸＝90：５：５） ｄ 〔１（Ｓ），4S〕−１−（３−メルカプト−２
−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フエニル
スルホニル）−Ｌ−プロリン 上記〔１（Ｓ），4S〕−１−〔３−（アセチルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−
（フエニルスルホニル）−Ｌ−プロリン（2.8ｇ，
7.0mモル）をU.S.特許第4316906の実施例２の操
作に従い、12mlの水中の５mlの濃アンモニアで１
時間にわたつて加水分解し、2.5ｇの〔１（Ｓ），
4S〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
オキソプロピル）−４−（フエニルスルホニル）−
Ｌ−プロリンを無色羽毛状非晶質固体で得る。
m.p.59〜62°（S.50°）、〔α〕²⁵ _D＝−64°（Ｃ＝1.0
、エ
タノール）、 Rf＝0.24（シルカゲル、ジクロロメ
タン／メタノール／酢酸＝90：５：５）。 元素分析（C₁₅H₁₉NO₅S₂・0.25H₂Ｏとして） 計算値：C49.77，H5.43，N3.87，S17.72 実測値：C49.62，H5.58，N3.92，S17.40 実施例 20〜30 下記欄に示すＮ−保護プロリンを用いる以外
は実施例19と同様にして、２当量の過酸化水素で
酸化および保護基を除去してから、欄に示すス
ルホニル置換プロリンを得る。欄の酸クロリド
（または他の酸活性化形状）とカツプリングして、
欄のアシルメルカプトアルカノイル生成物を得
る。濃アンモニアで加水分解し、欄のメルカプ
トアルカノイル生成物を得る。

【表】

【表】 実施例 31 〔１（Ｓ），4S〕−１−（３−メルカプト−２−メ
チル−１−オキソプロピル）−４−（フエニルスル
フイニル）−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩の製
造：− 実施例１の生成物の水溶液を重炭酸ナトリウム
で処理し、凍結乾燥して〔１（Ｓ），4S〕−１−
（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
ピル）−４−（フエニルスルフイニル）−Ｌ−プロ
リン・ナトリウム塩を得る。 上記操作において、重炭酸カリウムを用い同様
に対応カリウム塩を得る。 同様に実施例２〜30の生成物についても、その
ナトリウム塩またはカリウム塩を製造することが
できる。 実施例 32 成 分 〔１（Ｓ），4S〕−１−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）−４−（フエニルス
ルフイニル）−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩
……100mg コーンスターチ ……50mg ゼラチン ……7.5mg アビセル（微結晶性セルロース） ……25mg ステアリン酸マグネシウム ……2.5mg 185mg 上記成分からなる100mgの〔１（Ｓ），4S〕−１
−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−４−（フエニルスルフイニル）−Ｌ−プ
ロリン・ナトリウム塩をそれぞれ含有する1000個
の錠剤を調製する。十分なバルク量の〔１（Ｓ），
4S〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
オキソプロピル）−４−（フエニルスルフイニル）
−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩およびコーンスタ
ーチをゼラチンの水溶液と共に混合する。混合物
を乾燥し、微粉末に粉砕する。粗砕しながら、ア
ビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを混合
する。次いで、この混合物をタブレツト成形機で
打錠して100mgの活性成分をそれぞれ含有する
1000個の錠剤を形成する。 同様にして、50mgの活性成分を含有する錠剤を
調製することができる。 またこの操作に従つて、実施例２〜30の生成物
を配合することができる。 実施例 33 成分 〔１（Ｓ），4S〕−１−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）−４−（フエニルス
ルホニル）−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩
……100mg ステアリン酸マグネシウム ……７mg ラクトース ……193mg 300mg 上記成分混合物を充填した、100mgの〔１（Ｓ），
4S〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
オキソプロピル）−４−（フエニルスルホニル）−
Ｌ−プロリン・ナトリウム塩をそれぞれ含有する
ツーピース＃１ゼラチンカプセル剤を調製する。 同様に、実施例１〜18および20〜30のいずれか
の生成物を含有するカプセル剤を調製することが
できる。 実施例 34 成 分 〔１（Ｓ），4S〕−１−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）−４−（フエニルス
ルフイニル）−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩
……100mg アビセル ……100mg ヒドロクロロチアジド ……12.5mg ラクトース 113mg コーンスターチ ……17.5mg ステアリン酸 ……７mg 350mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を、
十分なバルク量から調製する。即ち、〔１（Ｓ），
4S〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
オキソプロピル）−４−（フエニルスルホニル）−
Ｌ−プロリン・ナトリウム塩、アビセルおよび一
部のステアリ酸をスラツグし、該スラツグを粉砕
し、＃２スクリーンに通し、次いでヒドロクロロ
チアジド、ラクトース、コーンスターチおよび残
りのステアリン酸と混合する。混合物をタブレツ
ト成形機にて、350mgのカプセル型錠剤に打錠す
る。錠剤を半分に分割するため刻目を入れる。 この操作に従い同様にして、実施例２〜30の生
成物を配合することができる。 実施例 35 成 分 〔１（Ｓ），4S〕−１−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）−４−（フエニルス
ルホニル）−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩
……500ｇ メチルパラベン ……５ｇ プロピルパラベン ……１ｇ 塩化ナトリウム 25ｇ 注射用水 ……５ 上記成分を用い注射液を調製する。活性物質、
保存剤および塩化ナトリウムを３の注射用水に
溶解し、次いで容量を５とする。溶液を殺菌フ
イルターで過し、殺菌バイアルに無菌的に充填
し、次いでこれを殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイ
アルは、活性成分100mg／注射用水１ml濃度の注
射液５mlを含有する。 上記と同様にして、実施例１〜18および20〜30
の生成物を配合することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 ［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは塩形成
   イオン、 ｎは１または２、 ｍは０または１〜４の整数、 R₁は【式】式： 【式】の１−もしくは２−ナルチ ル、または【式】 R₂は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
   素数１〜４の低級アルコキシ、クロロ、ブロモ、
   フルオロ、トリフルオロメチル、アセチルオキシ
   またはヒドロキシ、 R₃は水素、低級アルキルまたはトリフルオロ
   メチル、 R₄は水素または【式】 R₅は低級アルキル、【式】 【式】【式】ま たは【式】および ｐは０または１〜４の整数である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
   る塩。 ２ Ｒが水素またはアルカリ金属塩イオン、 R₁が【式】 R₂が水素、メチル、メトキシ、クロロまたは
   フルオロ、 ｍが０，１または２、 R₃がメチル、および R₄が水素、【式】または 【式】である 前記第１項記載の化合物。 ３ ｎが１である前記第１項または第２項記載の
   化合物。 ４ ｎが２である前記第１項または第２項記載の
   化合物。 ５ R₁がフエニルである前記第１項、第２項、
   第３項または第４項記載の化合物。 ６ ［１（Ｓ），4S］−１−［３−（アセチルチオ）
   −２−メチル−１−オキソプロピル］−４−（フエ
   ニルスルフイニル）−Ｌ−プロリンである前記第
   １項記載の化合物。 ７ ［１（Ｓ），4S］−１−［３−（ベンゾイルチ
   オ）−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−
   （フエニルスルフイニル）−Ｌ−プロリンである前
   記第１項記載の化合物。 ８ ［１（Ｓ），4S］−１−（３−メルカプト−２
   −メチル−１−オキソプロピル）−４−（フエニル
   スルフイニル）−Ｌ−プロリンである前記第１項
   記載の化合物。 ９ ［１（Ｓ），4S］−１−［３−（アセチルチオ）
   −２−メチル−１−オキソプロピル］−４−（フエ
   ニルスルホニル）−Ｌ−プロリンである前記第１
   項記載の化合物。 １０ ［１（Ｓ），4S］−１−［３−（ベンゾイルチ
   オ）−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−
   （フエニルスルホニル）−Ｌ−プロリンである前記
   第１項記載の化合物。 １１ ［１（Ｓ），4S］−１−（３−メルカプト−
   ２−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フエニ
   ルスルホニル）−Ｌ−プロリンである前記第１項
   記載の化合物。