JPS59205363A - 置換されたピペラジン−１−イル−酢酸−アミド，その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） Ｆム Ｒ１−Ｃｏ−Ｎ　　Ｎ−０Ｈ−００−Ｒ２（［ＩＸ−／
２ （式中Ｒ”ｌｄフェニル基；アルキル（Ｃ，−Ｃ４）基
、−〇−アルキル（ｃｌ−Ｃ４）基、−ｃｏ−ｏ−フル
＃　Ａ／　（０，−０４）　基、−８ＯＨ５、−ＮＨ２
、−ＮＨ−アルキル（ａ、−Ｃ３）基、−Ｎ（アルキル
）２（アルキル基夫々がＣ１””　２）、−Ｆ、−Ｏｌ
、−Ｂｒ、−■、−ＯＨ又は−８Ｈによって相互に無関
係に１．２又は３回置換されたフェニル基、ピリジル基
、チェニル基、フリル基、クロルフェノキシメチル基、
アミノ基、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ基、フェニルアミ
ノ基、フェニル核カー〇１１−Ｂｒ１〜ＣＨ３又は−０
ＣＨ３によって置換されたフェニルアミノ基又はＣ１−
０４アルコキシ（１０） 基、 Ｒ２１ｄアミノ基、Ｃ４−Ｃ４アルキルアミノ基、夫々
のアルキル基がＣ−原子を１〜４個有するジアルキルア
ミノ基、モルホリノ基、４−メチル−ピペラジニル−（
１）基、ピロリジニル−（１）基、ピペリジノ基、シク
ロヘキサメチレンイミノ基、ジェタノールアミノ基、ジ
ブロバノールアミノ基、−ＮＨ（ＯＨ２）ｎ−Ｒ５、−
ＮＨ（ｃＨ２）、、−Ｒ’又１ｄ：２−（Ｒ’−カルボ
ニル）ビロリン−１−イル基、 Ｒ３はヒドロキシ基、０１−０４アルコキシ基、アミノ
基、Ｃ１−０４アルキルアミノ基又は夫々のアルキル基
がＣ−原子を１〜４個有するジアルキルアミノ基、 Ｒ４はフェニル基、メトキシフェニル基、メチルフェニ
ル基、ジメトキシフェニル基、ジメチルフェニル基又は
ピリジル基、 ｎは２又は３、 ｍは１又は２を示す。） で表わされる新規の置換されたピペラジン−１（１１） −イルー酢酸−アミド並びにその酸付加化合物に関する
ものである。

本発明は更に一般式（１）なる化合物の製造方法及びこ
れを医薬として使用する方法に関するものである。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５が意味するアルキル−又はアルコキシ
基はこれらがその他の残基の置換基としてである場合も
直鎖状又は分枝状である。

ＭＲｌはフェニル−、メトキシフェニル−、クロルフェ
ニル−、ブロムフェニル−、フルオルフェニル−、アル
キル（ｃ、−Ｃ４）−フェニル−１４−クロルフェノキ
シメチル−、ジメトキシフェニル−、ジクロロフェニル
−、メトキシカルボニル−フェニル−、アセトキシ−メ
トキシ−フェニル−、アルコキシ（ａｌ−Ｃ２）−、ア
ミノ−、クロルフェニルアミノ−、トリメトキシフェニ
ル−、チェニル−、ヒリジルー又はフリル基を示すのが
好ましい。

その際Ｒ１が意味する前述の好ましい置換されたフェニ
ル基は好ましくはろ−又は特に４−位（１２） にモノ置換されているか又は好ましくは３，４−位にジ
置換されているか又は好ましくは３，４．５−位にトリ
置換されている。ピリジル基は好ましくは３−ピリジル
基である。フリル基は好ましくは２−フリル基である。

チェニル基は好ましくは２−チェニル基である。基Ｒ２
はアミノ−、アルキル（ａ、−Ｃ４）　　−アミノ−、
ジ−アルキル（ａｌ−Ｃ４）−アミノ−、モルホリノ−
１４−メチルーヒヘラシニル−（１）　−、ピロリジニ
ル−（１）−、ピペリジノ−、ジェタノールアミノ−１
−ＮＨ（ＯＨ２）ｎ−Ｒ’、−ＮＨ（ＯＨ２）ｍ−Ｒ’
又は２−（Ｒ３−カルボニル）−ピロリジン−１−イル
基であるのが好ましい。この場合Ｒ３及びＲ４は次の意
味を有するのが好ましい： Ｒ５、ヒドロキシ−１ａ、−ａ２アルコキシ−、アミノ
−１０＋　−’ｚアルキルアミノー１夫々のアルキル基
がＣ−原子を１〜２個有するジアルキルアミノ基。

Ｒ’　：　７　ｘニル基、メトキシフェニル基、ジメト
キシフェニル基、ピリジル基。

（１３） Ｒ１は４−メトキシフェニル基を、Ｒ２ハモノホリノ基
を示すのが特に好ましい。

一般式ＣＩ）なる化合物を次の様にして製造する。

（ａ）　　一般式値） なるピペラジン−１−イルー酢酸アミドとアシル基Ｒ’
−Ｃｏ−を化合物ｆｉｌｌに導入するアシル化剤＠）と
を反応させる。基Ｒ１が炭素原子を介して化合物（１）
のカルボニル基と結合する場合、適スるアシル化剤はカ
ルボン酸ハロゲニド、特にカルボン酸クロリド、無水カ
ルボン酸、カルボン酸エステル及び一般式（ＩｌＩａ）
Ｒ’　−Ｃｏ　−Ｘ　　　　　　　　　　（ｌｌｌａ）
（式中Ｘはハロケン原子、−０−Ｃｏ−Ｒ’、−ｏ−ア
ルキル基、−０Ｈを示す。） なるカルボン酸である。基Ｒ１が窒素原子を介して化合
物（１）のカルボニル基と結合する場合、一般式（Ｉｂ
） Ｒ５−Ｎ＝Ｃ！＝Ｏ（ＩＩｂ） （１４） なるイソシアン酸エステル又はイソシアン酸が適するア
シル化剤である。一般式（Ｉｌｌｂ）に於て基Ｒ５の意
味を残基（Ｒ５−ＮＨ−）がＲ１の意味する基；アミノ
ー１Ｃ，−Ｃ５アルキルアミノ−、フェニルアミノ−、
フェニル基が−０１、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＱＣ！Ｈ
５によって置換されたフェニルアミノ基と同一である様
に選択する。したがってＲ５は水素原子、アルキル（Ｃ
１−０５）基、フェニル基：　−０７、−Ｂｒ　、　−
ＯＨ，又は−ｏｃａ３によって置換されたフェニル基を
意味することができる。

基Ｒ１が酸素原子を介して化合物（１）のカルボニル基
に結合する場合、たとえば一般式（Ｉｌｌ（りアルキル
（ａｌ−Ｃ４）−ｏ−ｃｏ−ａｔ　　　　（Ｈａ）なる
クロルギ酸エステルがアシル化剤として適当である。あ
るいは （１））　　一般式（■）なるビベラジドと一般式（Ｖ
）なる化合物とを反応させる （１５） （式中Ｙはハロゲン原子、特にＢ、−０８０２（：！Ｈ
Ｓ、−０ＳＯ２−フェニル基又は〇−トシル基を示す。

）あるいは （ｃ）　　一般式（ＶＤなるピペラジン−１−イル−酢
酸−誘導体と一般式（４）なるアミンとを反応させる。

（式中又は処理ａ）で示した意味を有する。）Ｘは処理
（ａ）及び（ｃ）に於てＣｌ又はＯ−アルキル（Ｃ１−
０４）を示すのが好ましい。化合物（Ｈ）〜帖）に於て
基Ｒ１及びＲ２はすでに初めに述べた意味を有する。

処理（ａｌ〜（ｃ）は慣用の化学処理工程である。処理
（ａｌ〜（Ｃ）を適当な不活性溶剤中で実施するのが有
利である。適する溶剤はたとえばアルコール、好ましく
は反応（ｂ）に対して特にＣ４−Ｃ６アルコール、たと
えばメタノール、エタノール、１−及びｎ−プロパツー
ル、１−１Ｓ−及びｔ−ブタノール、ｎ−１１−１日−
１ｔ−ペンタノール、（１６） ｎ−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサ
ノール；エタノール、特に分子中にＣ原子を２〜８個有
するエーテル、たとえばジエチルエーテル、メチルエチ
ルエーテル、ジ−ｎ−７’ロビルエーテル、シーイソ−
プロピレンエーテル、メチル−ｎ−ブチル−エーテル、
エチルプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチル−’Ｌ　−チ
ル、テトラヒドロフラン；１，４−ジオキサン、１，２
−ジメトキシエタン、ビス−β−メトキシエチルエーテ
ル；ポリエーテル、たとえばポリエチレングリコール（
分子量約６００まで）；オリゴエチレン−グリコール−
ジメチルエーテル、たとえばペンタグリメ；グリコール
と部分的にエーテル化されたグリコール、たとえばエチ
レンクリコール、プロピレングリコール、トリメチレン
グリコール、エチレングリコール−モノメチル−エーテ
ル、エチレングリコール−モノメチルエーテル、シエチ
レンクＩＪ　ｒ−ルーモノ−エチル−エーテル；ケトン
、特に１分子中にＣ−原子を３〜１０個有するケトン、
たとえば（１７） アセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｎ−プロピル
ケトン、ジエチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサ
ノン、ジ−ｎ−プロピルケトン、ジ−イソ−プロピルケ
トン、ジ−イソ−ブチルケトン、シクロペンタノン、シ
クロヘキサノン、ベンゾフェノン、アセトフェノン；脂
肪族炭化水素、たとえば低−及び高−沸点石油−エーテ
ル；芳香族炭化水素、たとえげペンゾール、ドルオール
、０−ｌｍ−及びｐ−キジロール、ピリジン；ハロゲン
化された脂肪族又は芳香族炭化水素、たとえばメチレン
クロリド、クロロホルム、四塩化炭素、エチレンクロリ
ド、クロルベンゾール、ジクロルペンゾール；ニトリル
、たとえばアセトニトリル；アミド、たとえばジメチル
ホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン；ヘキサメチル
リン酸トリアミド；スルホキシド、たとえばジメチルス
ルホキシド；水である。種々の溶剤の混合物も使用する
ことができる。

反応をすべての処理段階で一般に室温で実施（１Ｂ） する。しかし反応成分の反応性に応じて、反応を冷却又
は低い温度下あるいは高められた温度で、たとえば使用
された溶剤又は溶剤混合物の還流温度までで実施するの
が有利である。反応温度は多くの場合−１０℃〜２５℃
、好ましくは０℃〜２０℃である。

高い反応速度及び高い収率に関して一般に反応（ａ）〜
（Ｃ）〔その場合Ｉ（Ｘ又はＨＹとして塩化水素を離脱
する。〕に於て酸受容体として付加的に塩基を使用する
のも有利である。この様な適する塩基はたとえば炭酸ア
ルカリ、たとえばソーダ又は炭酸カリ、重炭酸アルカリ
、たとえばＮａＨＣＯ，又は有機アミン、特に第三有機
アミン、たとえばピリジン、又は第三Ｃ３−Ｃ９脂肪族
アミン、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン
、トリーｎ−プロピルアミンである。

反応（ａｌ及び（Ｃ１に於て水を離脱する場合、反応水
不含媒体中で実施し、好ましくは水受容体を添加するの
が有利である。適する水受容体はたとえばカルボジイミ
ド、たとえばジクロルヘキ（１９） ジルカルボジイミドである。

処理段階（ａ）〜（ｃ）に従って一般式（１）なる化合
物を製造する場合、出発成分を一般にほぼ等モル量で使
用する。出発アミンが酸受容体としても作用しなければ
ならない場合、アミンを過剰に使用する。この過剰はた
とえば１０モルまで又はそれ以上であってよい。調製物
の後処理は通常の方法に従って行われる。

一般式（１）なる化合物を製造するのに必要な一般式（
ｎ）〜（２）なる出発化合物は公知であるかあるいは夫
々の化合物クラスに対して公知の方法に従って容易に製
造することができる。

適する一般式（ＩＩ）なる出発化合物はたとえば（ピペ
ラジン−１−イル−酢酸）−アミド、−メチルアミド、
−エチルアミド、−イソプロピルアミド、−ブチルアミ
ド、−ジメチルアミド、−ジエチルアミド、−ベンジル
アミド、−Ｎ−メチルベンジルアミド、−モルホリド、
−ピロリシト、−ピペリジド、−Ｎ−メチルーピベラジ
ド、−シクロヘキサメチレンイミド、−ジエ（２０） クツ−ルアミド、−（２−メトキシ）−エチルアミド、
−（２−エトキシ）−エチルアミド、−ジブロバノール
アミド、−（３−メトキシ）−ピロピルアミド、−２−
メトキシーカルボニルーピロリシト、−２−アミノーカ
ルポニルーピロリジド、−ジエチルアミノエチルアミド
、−ジメチルアミノピロピルアミド、−メチルアミノエ
チルアミド、−３，ａ−ジメトキシフェニルエチルアミ
ド、−４−メトキシ−ベンジルアミド、−ピリド−３−
イル−メチルアミド、−ピリド−２−イル−メチルアミ
ドである。一般式（ｎ）なる出発化合物はこれがまだ公
知でない場合に限シ、たとえばピペラジンと一般式（Ｖ
）なる化合物との反応によって又は一般式（■）なるピ
ペラジン−１−イル−酢酸−アルキルエステルと一般式
個）なるアミンとの反応によって製造することができる
。この反応を前記溶剤中で実施するのが好ましい。

（２１） 適する一般式Ｑｌｌ）なるアシル化剤はたとえばベンゾ
イルクロリド、２−１３−又は４−メトキシベンゾイル
クロリド、２，６−１２，４−又は３，４−ジメトキシ
ベンゾイルクロリド、２，３−又は４−クロルベンゾイ
ルクロリド、ニコチン酸メチルエステル、２−及び３−
テノイルクロリド、２−及び６−フルオルクロリド、４
−クロルフェノキシアセチルクロリド、２−．３−又は
４−クロルフェニルイソシアネート、イソシアン酸（カ
ルシウムシアネート＋鉱酸）、安息香酸、安息香酸メチ
ルエステル、無水安息香酸、イソニコチン酸クロリド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステ
ル、３，４．５−　トリメトキシベンゾイルクロリド、
３，４−ジクロルヘンジイルクロリド、２−１３−１４
−フルオルベンゾイルクロリド、２−．３−１４−ブロ
ムベンゾイルクロリド、４−ｔ−ブチル−ベンゾイルク
ロリド、４−メトキシ−カルボニル−ベンゾイルクロリ
ド、４−ジメチルアミノ−安息香酸クロリド、２−１６
−１４−メチルメ（２２） ルカブト安息香酸メチルエステル、メチルイソシアネー
ト、イソプロピルイソシアネート、クロルキ酸−メチル
ー１−エチル−１−ｎ−ｊロピルー、１−プロピル−１
−ｎ−ブチル−１−１−ブチル−１−１−ブチル−エス
テルである。

一般式Ｑｌｌ）なるアシル化剤は酸ハロゲニド、特に酸
クロリド、カルボン酸エステル、無水カルボン酸、イソ
シアネート及びクロルギ酸エステルの製造に対する公知
の方法で容易に合成することができる。

適する一般弐■なるピペラジドはピペラジドとアシル化
剤１１１ａ、ｌｌｂ及び１ｌｌｃとの反応によって公知
の方法で容易に製造することができる。適する一般式（
財）なるビペラジドはたとえば安息香酸−１２−１３−
又は４−メトキシ安息香酸−１２，３−又は６，４−ジ
メトキシ−安息香酸−１２−１６−又は４−クロル安息
香酸−、ニコチン酸−１２−及び６−チオフェンカルボ
ン酸−１２−及び６−フランカルボン酸−１４−クロル
フェノキシ酢酸−、イソニコチン酸−５６，４，５（２
３） 一トリメトキシ安息香酸−１３，４−ジクロル安息香酸
−１２−１３−１４−フルオル安香香酸−１２−１３−
１４−ブロム安息香酸−１２−１３−１４−クロル安息
香酸−１４−ｔ−ブチル安息香酸−１４−メトキシカル
ボニル安息香酸−１４−ジメチルアミノ−安息香酸−１
２−１３−１４−メチルメルカプト−安息香酸−ビペラ
シト；Ｎ−（アミノカルボニル）−ピペラジン；Ｎ−（
メチルアミノカルボニル）−ピペラジン、Ｎ−（エチル
アミノカルボニル）−ピペラジン、Ｎ−（イソプロピル
アミノカルボニル）−ピペラジン、ｎ−（ｔ−ブチルア
ミノカルボニル）−ピペラジン、Ｎ−（ｎ−ブチルアミ
ノカルボニル）−ピペラジン、Ｎ−（Ｎ−ペンチルアミ
ノカルボニル）−ピペラジン、Ｎ−（イソペンチルアミ
ノカルボニル）−ピペラジン、Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−ピペラジン、Ｎ−（エトキシカルボニル＞−ピペ
ラジン、Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−ピペラジ
ン、Ｎ−（ｎ−プロポキシカルボニル）−ピペラジ（２
４） ７、Ｎ−（ｎ−７’トキシカルポニル）−ピペラジン、
Ｎ−（イソフ゛トキシカルポニル）−ピペラジンである
。

適する一般式（Ｖ）なる出発化合物はたとえば（クロル
−、ブロム−、メチルオキシ−、フェニルスルホニルオ
キシ−又はｐ−）シルオキシ−１−酢酸）−メチルアミ
ド、−エチルアミド、−ｎ−プロピルアミド、−イソプ
ロピルアミド、−ｎ−ブチルアミド、−イソブチルアミ
ド、−ジメチルアミド、−ジエチルアミド、−ジ−ｎ−
プロピルアミド、−ジ−ｎ−ブチルアミド、−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ｎ−プロピルアミド、−ベンジルアミド、−メ
チルベンジルアミド、−モルホリド、−ピロリシト、−
ピペリジド、−１１−メチルーピペラジド、−シクロヘ
キサメチレンイミド、−ジェタノールアミド、−２−（
メトキシ）−エチルアミド、−２−（エトキシ）−エチ
ルアミド、−ジェタノールアミド、−フ０ ３−（メトキシ）−ヒロビルアミド、−２−（メトキシ
−カルボニル）−ピロリシト、−２（２５） 一アミノカルポニルーピロリジド、−ジエチルアミノエ
チルアミド、−ジメチルアミノプロピルアミド、−メチ
ルアミノエチルアミド、−３゜４−ジメトキシフェニル
エチルアミド、−４−メトキシベンジルアミド、−ピリ
ド−３−イル−メチルアミド、−ピリド−２−イル−メ
チルアミドである。一般式（Ｖ）なる出発化合物はたと
えば公知の方法に従って一般式（４）なるアミンをりｐ
ルアセチルクロリドでアシル化して製造することができ
る。

適する一般式（ロ）なる出発化合物はたとえば（４−ベ
ンゾイル−ピペラジン−１−イル）−酢酸−メチル−又
は−エチル−エステル、（４−（４−メトキシベンゾイ
ル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸−メチル−又は−
エチル−エステル、（ａ　−（２，３−１２，４−又は
３，４−ジメトキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イ
ル）−酢酸−メチル−又は−エチル−エステル、（４−
（２−１５−又は４−クロルベンゾイル）−ピペラジン
−１−イル）−酢酸−メチル−又（２６） は−エチル−エステル、（４−ニコチノイル−ピペラジ
ン−１−イル）−酢酸−メチル−又は−エチル−エステ
ル、（４−（２−又は５−テノイル）−ピペラジン−１
−イル）−酢酸−メチル−又ハーニチル−エステル、（
４−アミノカルボニル−ピペラジン−１−イル）−酢酸
−メチル−又ハーニチル−エステル、（４−イソブロビ
ルアミノカルボニルーピベラジン−１−イル）−酢酸−
メチル−又は−エチル−エステル、（４−フェニルアミ
ノ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−酢酸−メチ
ル−又は−エチル−エステル、（ａ−（ａ−メトキシフ
ェニルアミノ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル）
−酢酸−メチル−又は−エチル−エステル、（４−（２
−１３−又は４−フルオルベンゾイル）−ピペラジン−
１−イル）−アセチル−クロリド、（４−２−１６−又
は４−クロルベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）−
アセチル−クロリド、（４−（２−１３−又は４−ジメ
チルアミノベンゾイル）−ピペラジン−１−イ（２７） ル）−アセチル−クロリド、（４−（２−１３−又は４
−メチルメルカプト）−ピペラジン−１−イル）−アセ
チル−クロリドである。

一般式Ｍ）なる出発化合物はたとえば化合物（＋１７）
と式Ｈａ　ｌ　ＯＨ２−ＣＯ−アルキル（０１−０４）
　（式中ｎａｌはハロゲン原子、特にクロル原子を示す
。〕なる化合物との反応によっであるいは一般式■なる
ピペラジン−１−イル−酢酸−アルキルエステルとアシ
ル化剤（ｎｌａ）　、　（Ｉｌｌｂ）又は（Ｉｌ［Ｑ）
との反応によって製造することができる。

出発化合物として必要な一般式■なるアミンは公知であ
るか又は文献上公知の方法に従って製造することができ
る。一般式Ｑ）なるアミンとしてはたとえばアンモニア
、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−７’ロピルアミン
、１−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、８−ブチル
アミン、１−ブチルアミン、２−（エトキシ）−エチル
アミン、２−（メトキシ）−エチルアミン、ベンジルア
ミン、２−７エネチルーアミン、モルホリン、Ｎ−メチ
ルピペラジン、ビロリジ（２８） ン、ピペラジン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルア
ミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミン、２−（
ヒドロキシカルボニル）−ピロリジン、２−（メトキシ
−カルボニル）−ピロリジン、２−（エトキシ−カルボ
ニル）−ピロリジン、２−（ｎ−７’ロボキシーカルボ
ニル）−ピロリジン、２−（ｔ−７’トキシーカルボニ
ル）−ピロリジン、２−（アミノ−カルボニル）−ピロ
リジン、　ｌ−（メチル−アミノ−カルボニル）−ピロ
リジン、２−（ｎ−ブチルアミノ−カルボニル）−ピロ
リジン、２−（ジメチルアミノ−カルボニル）−ピロリ
ジン、２−（ジブチルアミノ−カルボニル）−ピロリジ
ン、２−（２−１６−又は４−メトキシ）−フェネチル
−アミン、２−（２−１３−又は４−メチル）−フェネ
チル−アミン、　２−（２−１６−又は４−ピリジル）
−エチル−アミン、２−１３−又は４−ビリジルーメチ
ル−アミン、６−（ジエチルアミノ）−プロピル−アミ
ンで（２９） ある。

一般式（Ｉ）なる置換されたピペラジン−１−イル−酢
酸−アミドは無機−又は有機酸と酸付加塩を形成する。

この様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適
する。適する酸はたとえば塩化水素、臭化水素、ナフタ
リンジスルホン酸、特にナフタリン−１，５−ジスルホ
ン酸、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、
酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピ
バリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピバリ
ン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミ
ン酸、フェニルプロピオン酸、クルコン酸、アスコルビ
ン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタスルホン酸、
ｐ−トルオールスルホン酸、クエン酸、又はアジピン酸
である。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付加
塩を常法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を
混合することによって製造する。一般式（Ｉ）なる化合
物の合成に於て先ず酸付加塩は一連の後処理で生じる。

酸付加塩（６０） から一般式（１）なる遊離化合物を所望の場合には公知
の方法でたとえば水中に溶解又は懸濁化し、たとえば苛
性ソーダ溶液を用いてアルカリ性にし、次いで濾過によ
って得ることができる。

一般式（１）なる本発明による化合物及びその薬理学的
に妥当な酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。そ
の同層性（ｅｎｃｅｐｂａｌｏｔｒｏｐｅ　）作用に基
づきこれは脳機能、たとえば記憶及び学習能力の改良の
ために剤として使用することが克服及び予防に於て及び
知的能力の改良に於て使用することができる。

一般式（１）なる化合物及びその薬理学的に妥当な酸付
加塩はしたがって、人に薬剤として単独で、相互の混合
物として又は薬学的調製物の形で投与することができる
。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、活性成分
として少なくとも１個の一般式（１）なる化合物又はそ
の酸付加塩の有効薬用量を通常の薬学的に申し分のない
（ろ１） 担体及び添加物の他に含有する。調製物は一般に治療に
有効な化合物の約０．５〜９０重量パーセントを含有す
る。

薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒
、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマル
ジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与
することができる。

しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外
に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮に、たとえば軟
膏又はチンキの形で行うこともできる。

薬学的調製物の製造は公知の方法で行われる。

この場合薬学的に不活性な無機又は有機担体物質を使用
する。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製
造にあだシたとえば乳糖、トウモロコシでんぷん又はそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用
することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対す
る担体物質は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール
、天然又は硬化油等々である。溶液及び（６２） シロップの製造に対する担体物質はだとえは水、ショ糖
、軟化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注
射溶液の製造に対する担体物質はたとえば水、アルコー
ル、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である
。

薬学的調製物は作用物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴霧剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、糊料、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又
は溶解媒体、蓄積効果を生じるだめの剤、並びに滲透圧
の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有するこ
とができる。この調製物は２個又は数種の一般式（ｒ）
なる化合物及び（又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩
及び更にその他の治療上有効な物質を含有することもで
きる。

この様な治療上有効な物質はたとえばβ−受容体遮断剤
、たとえばプロプラノール、ピンドロール、メトプロロ
ール；抗狭心症剤、たとえばカルボクロメン又はモルシ
ドミン；鎮静剤、（３６） たとえばバルビッール酸誘導体、１，４−ベンゾジアゼ
ピン及びメブロバメート；利尿剤、たとえばクロロチア
ジッド；強心剤、たとえばジギタリス調製物；血圧降下
剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、プラゾシ
ン；クロニジン、ラウオルフイアーアルカロイド；血液
中の脂肪酸含有量を降下させる剤、たとえばベンザフィ
ブラート、フェノフィブラート；血栓予防のための剤、
たとえばフエンブロコウモンである。

一般式（Ｉ）なる化合物、その薬理学的に妥当な酸付加
塩及び薬学的調製物−これは一般式（１）なる化合物又
はその薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有
する−は人に病気の克服又は予防に於て使用することが
できる。特に脳の機能不全の克服又は予防に及び知的能
力の改良に使用することができる。薬用量は広い範囲内
で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性
に適合する。一般に経口投与で一日薬用量約１〜１００
０１１ｉ９／ｋｇ体重、好ましく（３４） は５〜８　ｏ　ｏ　ｒｎ９／ｋｇ体重が有効な結果を生
じるために適切である。静注による適用に於て一日薬用
量は一般に約５〜５　ｏ　ｏ　ｗ４／ｋｇ体重、好まし
くは５〜２５０■／ｋｇ体重である。−８薬用量は一般
に、特により多くの量を適用する場合、数回、たとえば
２．６又は４回の投与に分ける。

場合により各個の作用に応じて記載された一日薬用量か
ら上下にはずれることができる。

本発明による化合物の同層性作用の試験はたとえば受動
的回避テストによって行われ、それを次の様に実施する
。テスト装置は暗部に電化可能な格子底部を有する明−
暗一箱である。

コントロール−及び調剤−注射液の投与９０分後に未熟
な雄マウスをスコポラミンヒドロプロミド（３■／ｋｇ
皮下注射）で処理する。５分後マウスを箱の明部に置く
。箱の暗部に移し変えた後、マウスは不愉快な電気的シ
ョックを足に受ける。２４時間後、夫々のマウスをもう
一度テスト装置の明部中に置き、滞留時間を測定する（
最高１８０秒）。コントロールグループ（３５） との比較としてテスト物質の重要な作用を中央値テスト
で計算する。

スコポラミンに対する重要な作用を示す薬用量を調製物
の最小有効薬用量Ｍ１ｉｉＤと称する。調製物の活性な
薬用量及びスコポラミンで処理された動物は長い滞留時
間を示す。これとは逆にスコポラミンで処理されていな
い動物並びにコントロール注射液及びスコポラミンで処
理された動物は短い滞留時間を示す。比較としてピラセ
タムのＭＩＤを一緒に測定する。試験によって次表に示
す値が得られる。

（ろ６） 例１ （４−（４−メトキシベンゾイル）−ピペラジン−１−
イル）−酢酸−モルホリドーヒドロクロリ　ド。

ピペラジン−１−イル−酢酸−モルホリド１０．２５９
をメチレンクロリド２０ｍ１中で０℃に冷却する。アニ
ソイルクロリド８．７５９を１５分以内で滴下する。４
時間の後撹拌後、インプロパツールで希釈する。この際
無色の生成物が沈殿する。吸引戸数し、乾燥する。

収量：　１４．６９　　融点：１７６〜１７８℃元素分
析 計算値：０５６．５　　Ｈ６，８０１’、３　　Ｎ１０
．９　０１６．７測定値：０５６．Ｉ　　Ｈ６，６０１
９，５Ｎ１０．６　０１７．０例２ （４−アミノカルボニルーピベラシン−１−イル）−酢
酸−モルホリド。

ピペラジン−１−イル−酢酸−モルホリド９．１ｇを水
３０ｍ１及び濃塩酸４．４ｍｌ中に溶解し、２０℃に冷
却する。水１５ｍ１中にシアン酸カリウム（３７） ３．１ｇを含有する溶液を冷却下体々に滴下する。

その後更に濃塩酸４．４ｍｌを加え、−晩２０℃で放置
する。溶液を２Ｎ苛性ソーダ溶液で中性となし、蒸発す
る。固体の残渣をイソプロパツールと煮沸し、溶液を冷
却して無色結晶５．３９が生じる。これをエタノールか
ら再結晶する。

融点：１６５℃ 元素分析： 計算値：　　Ｃ５１，６Ｈ７，８Ｎ２１．９　０１８．
８測定値：　　０５１．３　　Ｈ７，６Ｎ２２．７　０
１８．６例３ （４−（４−メトキシベンゾイル）−ピペラジン−１−
イル）−酢酸−ピロリシト−ヒドロクロリド。

ピペラジン−１−イル−酢酸−ピロリジド９．４９をメ
チレンクロリド１０ｍ１中に溶解する。０℃でメチレン
クロリド１０ｍ１中にアニス酸クロリド８．７５９を含
有する溶液を滴下する。２５℃で６０分の撹拌後、結晶
を吸引戸数し、減圧乾燥する。

（３８） 収量＋　１０．７９　　融点＝２４５℃元素分析： 計算値−Ｇ５８．Ｂ　　Ｎ７．Ｉ　　Ｎ１１．４　　Ｃ
）１３．１　０ｅ　　９．７測定値：（１！５Ｂ、５　
　Ｎ７．ＯＮ１１．１　０１３．５　０／１ｏ、。

例４ （４−（４−メ）キシベンゾイル）−ピペラジン−１−
イル）−酢酸−（２−（アミノ−カルボニル）−ピロリ
シト。

（ａ）　　クロル酢酸−（２−（アミノカルボニル）−
ピロリシト）６ｇ、（４−アニソイル）−ピペラジノ７
ｇ及び炭酸カリ４．４ｇを２時間ジメチルホルムアミド
５０７＋１１！、中５０℃で撹拌する。反応混合物を蒸
発し、残渣を水１００憾中に入れる。水性溶液に炭酸カ
リを加え、メチレンクロリドで数回振出する。有機層が
酢酸エステルで磨砕して固形となる油状残渣の乾燥及び
蒸発後生じる。吸引戸数し、酢酸エステルで洗滌する。

融点：１４９〜１５０℃ 分析： （３９） 計算値：　　０６１．ＯＮ７．ＯＮ１５．０　０１７．
１測定値：　　Ｃ６０，９Ｎ７．ＯＮ１５．２　０１７
．０（ｂ）出発化合物として必要なりロル酢酸−（２−
（アミノカルボニ／Ｌ／）−ピロリシト）を次の様に製
造するニ ブロリンアミド１１．４ｇ及びトリエチルアミン１０．
１９をメチレンクロリド１００ｙｔ中に溶解する。６０
℃でクロルアセチルクロリド１１．３．９を滴下し、次
いで６時間室温で撹拌する。減圧での蒸発後、残渣を水
１５０ｍ１を溶解し、得られた混合物をメチレンクロリ
ド１００ｍ１で２回振出する。有機層をＮ　ａ２Ｓ　Ｏ
４でｔ燥し、メチレンクロリドを反応蒸発器で除去する
。残渣をイソプロパツールから再結晶する。

融点：１３６〜１３７℃ 分析： 計算値：０４４．Ｉ　　Ｈ５，８０ｅ１８．６１Ｎ４．
７　０１６．８測定値：０４Ａ、Ｄ　　Ｈ５，６０１１
８，５Ｎ１５．０　０１６．８例５ （４０） （４−（４−メトキシベンゾイル）−ピペラジン−１−
イル）−酢酸−モルホリド。

Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−ピペラジン２２ｇ、
炭酸カリ１５．２９及びドルオール２００ｍ１を有する
混合物にドルオール５０ｍ１中にクロル酢酸モルホリド
１５．４ｇを含有する溶液を室温で滴下する。次いで６
時間撹拌上還流加熱し、熱時濾過する。Ｆ液から冷却し
た際に無色の結晶が沈殿する。

収量：　２１５９　　融点：１４８〜１４９℃元素分析
： 計算値：０６２．２　　Ｎ７．３　　Ｎ１２．１　０１
８．４測定値：（！６２．０　　Ｎ７．２　　Ｎ１２．
２　０１８．３出発化合物として使用されたＮ〜（４−
メトキシベンゾイル）−ピペラジンが氷酢酸中でのピペ
ラジン１モルとアニス酸クロリド０．５モルとの反応に
よって粘性油として得られる。出発化合物として使用さ
れるクロル酢酸モルホリドボトルオール中でのモルホリ
ン２モルとクロルアセチルクロリド１モルとの反応によ
って無色（４１） 油として得られる。

例６ （４−（ａ−クロルベンゾイル）−ピペラジン−１−イ
ル）−酢酸−モルホリドーヒドロクロリ　ド。

ピペラジノ酢酸モルホリド５ｇ及びクロルベンゾイルク
ロリド４．２ｇを０℃でメチレンクロリド５０ｍ１中に
一緒に加える。混合物を２時間室温で撹拌し、新たに０
℃に冷却する。この場合沈殿物が析出し、これをイソプ
ロパツールから再結晶する。

収量ニア、６ｆＪ　　融点：２３６〜２５８℃計算値：
０５２．５　　Ｈ５，９ＢＮ　Ｏ，８０１２，Ａ　　Ｃ
７１！１８．３測定値：０５２．５　　Ｈ５，９ＮＩ　
Ｏ，６０１２，６０１Ｉ　Ｂ、６例７ （４−（ａ−メトキシベンゾイル）−ピペラジン−１−
イル）−酢酸−イソプロピルアミド−ヒドロクロリド。

ピペラジノ酢酸−イソプロビルアミド５ｇをメチレンク
ロリド２０憾中に０℃で滴下し、と（４２） れにメチレンクロリド２０社中にアニス酸クロリド４．
６ｇを含有する溶液を加える。次いで混合物を４時間室
温で撹拌し、蒸発する残渣をインプロパツールから再結
晶する。

収量ニア、５ｇ　融点：２２７〜２３０℃計算値：Ｃ５
７，４Ｎ７．３　　ＮＮ１．８　０１３．５　０ｅ１０
．０測定値：０５７．６　　Ｎ７．３　　Ｎ１１．９　
０１３．２　　Ｃｅ１０．６例１〜７に記載したのと同
様な方法で次の化合物を製造することができる。

例　　　　　　　　　　　　　　　融点℃８（４−ベン
ゾイル−ピペラジン−１−イル）−酢酸アミド　　　　
　　　　　　　２０４−２０６９　　（ａ−（４−メト
キシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸メチ
ルアミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１７８−１７９１０　
　（４−ニコチノイルーヒヘラジンー１＝イル）−酢酸
ジブチルアミド　　　　　　　８９−９１１１　（４−
（４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペ
ラジン−１−イル）−酢酸−ジメチルアミド　　　　　
　　　１６７−１７５８１２　　（４−（３，４−ジメ
トキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸−
２−メトキシエチルアミド　　　　　　　　　１（Ｓ３
−１／＋４（４３） １３　　（４−（３−クロルフェニルアミンカルボニル
）−ピペラジン−１−イル）−酢酸−ピペリシト　　　
　　　　　　　　　１７７−１８０１４　　（４−（４
−クロルベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸
−２−（ジエチルアミノ）−エチルアミド　　　　　　
１０２−１０４１５　　（４−エトキシカルボニル−ピ
ペラジン−１−イル）−酢酸−ベンジルアミド　　１５
１−１５２１Ｓ　　（４−（４−クロルフェノキシアセ
チル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸−Ｎ−メチルビ
ペラシト　　　　　　　　　　　１０１−１０２１７　
　（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−ピ
ペラジン−１−イル）−酢酸−２−（３，４−ジメトキ
シ−フェニル）−エチルアミド　　　　　　　　　　　
　　　２０１−２０３１８　　（４−（３，４−ジクロ
ルベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸−４−
メトキシベンジルアミド　　　　　　　　　　１９９−
２００１９　　（４−（４−メトキシベンゾイル）−ピ
ペラジン−１−イル）−酢酸−ジェタノールアミド　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０１２０　　（４
−（４−メトキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル
）−酢酸−２−（エチルアミノ−カルボニル）−ピロリ
シト　　　　ｏｌ（４４） ２１　　（４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペラジ
ン−１−イル）−酢酸−２−（メチルアミノ）−ピロリ
シト　　　　　　　　９８−１０１２２　（４−（３−
ブロムベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸−
イソプロピルアミド　　　　　　　　　　　　　　　　
　２１５−２１５２！ｌ　　（＋−（４−ｔ−ブチルベ
ンゾイル）−ピペラジンー１−イル）−酢酸−イソプロ
ピルアミド　　　　　　　　　　　　　　１８７−１８
９２４　　（４−（４−メ）キシカルボニル−ベンゾイ
ル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミド　１４７−１４９２５　　（４−（
２−フルオル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸−（３
−メトキシ−プロピル）−アミド　　　　　　　　　　
　１５０−１５２２６　　（４−（４−クロルベンゾイ
ル）−ピペラジン−１−イル）−酢酸−モルボリドーヒ
ドロクロリド　　　　　　　　　　　２３５−２３８２
７　　（４−（ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）
−酢酸−モルホリド　　　　　　１３５−１３７２８　
　（４−（３−クロルフェニルアミノ）−カルボニル）
−ピペラジン−１−イル）−酢酸−モルホリド　　　　
　　　　　　１５５−１５７２ｊ（４−（３−メトキシ
−４−アセトキシ（４５） ３０　　（４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラ
ジンー１−イル）−酢酸−（２−メトキシカルボニルー
ピロリシト）８７−８９３１　　（４−（２−テノイル
）−ピペラジン−１−イル）−酢酸−（２−ピリジル−
メチチル）−アミド　　　　　　　　　　　　１３５−
１３７次の例中に薬学的調製物を記載する。との際有効
物質として使用される（４−（メトキシベンゾイル）−
ピペラジン−１−イル）−酢酸モルホリドの代シにその
他の本発明による有効物質も使用することができる。

例３２ １カプセルあたシ有効物質４０■を含有するゼラチン軟
カプセル １カプセルあたり （４−（メトキシベンゾイル）− ピペラジン−１−イル）−酢酸− モルホリド　　　　　　　　　　　　　４０■ココヤシ
脂肪から分別されたトリ グリセリド混合物　　　　　　　　　１５０■（４６） カプセル内容量　　　　　　　　　１９０ｍ１ｊ例５３ １ｍ１あたり有効物質１０１ｉｙを含有する注射溶液 １ｍｌあだり （４−（メトキシベンゾイル）− ピペラジン−１−イル）−酢酸− モルホリド　　　　　　　　　　　　　　１０＋１１７
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　２．７■注射
用水　　　　　　　　　　　　　　　全量１．Ｏｍ１例
′５４ ５娠あたり有効物質２５ｍ１；ｌを含有するエマルジョ
ン １００ｍ１あたり （４−（メトキシベンゾイル）− ピペラジン−１−イル）−酢酸モ ル　ホ　リ　　ド　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
５　ｇ中性油　　　　　　　　　　　　　　　適宜ボリ
オギシエチレンーステアラー ト〃 （４７） グクセリン純粋　　　　　　　　　０．２〜２．０　、
！ｉ＋調味料　　　　　　　　　　　　　　適宜水（脱
塩又は蒸留）　　　　　　　全量１００ｍ１例３５ １座剤あたり有効物質１５ｒｎ＆を含有する直腸用医薬
。

１座剤あたり （４−（メトキシベンゾイル）− ピペラジン−１−イル）−酢酸− モルホリド　　　　　　　　　　　　　１５■座剤基剤
　　　　　　　　　　　　　全量２９例３６ １錠あたり有効物質６０■を含有する錠剤１錠あたり （４−（メトキシベンゾイル）− ピペラジン−１−イル）−酢酸モ ルホリ　ド　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
乳酸塩（微粉末化した）　　　　　　　　５■トウモロ
コシでんぷん（白）　　　　　　１５ｏｍｙ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　６０ダ（４８） 微品質セルロース　　　　　　　　　　　５０ｍ２ポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　　　２　Ｑ　１％ステ
アリン酸マグネシウノ、　　　　　　　２■ナトリウム
カルボキシメチルでんぷん　２５■４２ｍ９ 例６７ 本発明による有効物質及びその他の治療−ト有効な物質
を含有する糖衣丸。

（４−（メトキシベンゾイル）−ピ ペラジン−１−イル）−酢酸−モル ホリド　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０■プ
ロパツール　　　　　　　　　　　４００ダ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　９０ｍノトウモロコシでん
ぷん　　　　　　　　　９０ｍ９第ニリン酸カルシウム
　　　　　　　　′５４Ｔｎ９可溶性でんぷん　　　　
　　　　　　　　３ｋｌステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　３ｍノコロイド状ケイ酸　　　　　　　　　
　　　４１Ｒ９２９４■ 例５８ （４９） 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣丸。

（４−（メトキシベンゾイル）−ビ ベンジンー１−イル）−酢酸−モル ホリド　　　　　　　　　　　　　　２５′ＩＭｉモル
シドミン　　　　　　　　　　　　　５■乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　　６０■トウモロコシでんぷん
　　　　　　　　９０■第ニリン酸カルシウム　　　　
　　　　３０■可溶性でんぷん　　　　　　　　　　　
　３岬ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５１１
Ｊｆコ日イド状ケイ酸　　　　　　　　　　　４■２０
ｗ１ 例５９ 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有するカプセル （４−（メトキシベンゾイル）−ピ ペラジン−１−イル）−酢酸−モル ホリド　　　　　　　　　　　　　２０〜プラゾシン　
　　　　　　　　　　　　　５■（５０） トウモロコシでんぷん　　　　　　　　１８５■２１０
■ 代理人江崎光好 代理人江崎光史 （５１） 第１頁の続き ０発　明　者　ピエロ・マルトラナ ドイツ連邦共和国パート・ホム ブルグ・カイゼルーフリードリ ツヒープロメナーデ１０８ ＠ｌ！　　間者　　ロルフーエーベルハルト・ニップ ドイツ連邦共和国フランクフル ト／マイン６０ハインリツヒービ ンゲメルーウエーク６４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式（１） （式中Ｒ”Ｈフェニル基；アルキル（０１−０４）基、
   −〇−アルキル（ｃ、−Ｃ４）基、−ｃｏ−ｏ−アルキ
   ル（ａ、−Ｃ４）基、−ｆ３０Ｈ３、−ＮＨ２、−ＮＨ
   −アルキル（ａ、ｃ、）基、−Ｎ（アルキル）２（アル
   キル基夫々がｃ、−Ｃ２）、−Ｆ、−り、−Ｂｒ、−■
   、−〇Ｈ又は−８Ｈによって相互に無関係に１．２又は
   ３回置換されたフェニル基、ピリジル基、チェニル基、
   フリル基、クロルフェノキシメチル基、アミノ基、Ｃ１
   −（３５アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、フェニ
   ル４７５が−ａｄ、−Ｂｒ　、　−ＣＨ３又は−ＯＣ馬
   によって置換されたフェニルアミノ基又は（１） ｃ、−Ｃ４アルコキシ基、 Ｒ２はアミノ基、ａ、−ａ４アルキルアミノ基、夫々の
   アルキル基が〇一原子を１〜４個有するジアルキルアミ
   ノ基、モルホリノ基、４−メチル−ピペラジニル−（１
   ）基、ピロリジニル−（１）基、ピペリジノ基、シクロ
   ヘキサメチレンイミノ基、ジェタノールアミノ基、ジブ
   ロバノールアミノ基、−ＮＨ（ＯＨ２）ｎ−Ｒ３１，Ｌ
   ＮＨ（ＯＨ２）。−Ｒ４又は２−　（Ｒ５−カルボニル
   ）ビロリン−１−イル基、 Ｒ３はヒドロキシ基、０１−０４アルコキシ基、アミノ
   基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基又は夫々のアルキル基
   がＣ−原子を１〜４個有するジアルキルアミノ基、 Ｒ’　ハフ　ｘニル基、メトキシフェニル基、メチルフ
   ェニル基、ジメトキシフェニル基、ジメチルフェニル基
   又はピリジル基、 ｎは２又は３、 ｍは１又は２を示す。） で表わされる置換されたピペラジン−１−イ（２） ルー酢酸−アミド並びにその酢付加化合物。 （２）上記一般式（１）に於てＲ１はフェニル−、メト
   キシフェニル−、クロルフェニル−、ブロムフェニル−
   、フルオルフェニル−、アルキル（ａ、−Ｃ４）　−フ
   ェニル−５４−クロルフェノキシメチル−、ジメトキシ
   フェニル−、ジクロロフェニル−、メトキシカルボニル
   −フェニル−、アセトキシ−メトキシ−フェニル−、ア
   ルコキシ（Ｃ１−０２）−、アミノ−、クロルフェニル
   アミノ−、トリメトキシフェニル−、チェニル−、ピリ
   ジル−又はフリル基を示すことよシなる特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 （３）上記一般式（１）に於てＲ２はアミノ−、アルキ
   ル（Ｃ１−Ｃ４）−アミノ−、ジ−アルキル（Ｃ４−Ｃ
   ４）−アミノ−、モルホリノ−１４−メチルーヒヘラジ
   ニル−（１）　−、ピロリジニル−（１）−、ピペリジ
   ノ−、ジェタノールアミノ−１−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ
   ３、−ＮＨ（１２）ｍＲ’又は２−　（Ｒ３−カルボニ
   ル）−ピロリジン−１−イル−基を示（３） すことよシなる特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の化合物。 （４）　　上記一般式（１）に於てＲ５はヒドロキシ基
   、Ｃ４−０２アルコキシ基、アミノ基、Ｃ４−Ｃ２アル
   キルアミノ基、夫々のアルキル基が〇一原子を１又は２
   個有するジアルキルアミノ基を示すことよυなる特許請
   求の範囲第１項から第３項までのうちのいずれか一つに
   記載の化合物。 （５）上記一般式（１）に於てＲ４はフェニル基、メト
   キシフェニル基又はジメトキシフェニル基を示すことよ
   シなる特許請求の範囲第１項から第４項までのうちのい
   ずれか一つに記載の化合物。 （６）上記一般式（Ｉ）なる化合物がＣ４−（４−メト
   キシベンゾイル）３−ピペラジン−１−イル〕−酢酸−
   七ルホリド又はその薬理学的に妥当な酸付加塩であるこ
   とよりなる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （７）　　一般式（Ｉ） （４） （式中Ｒ１はフェニル基；アルキル（Ｃ１−Ｃ４）基、
   −０−フルキル（Ｃ４−０４）基、−ｃｏ−ｏ−アルキ
   ル（ａｌ−Ｃ４）基、−８ＯＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−
   アルキル（ｃｌ−ｃ、）基、−Ｎ（アルキル）２（アル
   キル基夫々が０ｌ−０２）、−Ｆ、−０１、−Ｂｒ、−
   工、−ＯＨ又は−８Ｈによって相互に無関係に１．２又
   は５回置換されたフェニル基、ピリジル基、チェニル基
   、フリル基、クロルフェノキシメチル基、アミノ基、Ｃ
   １−Ｃ５アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、フェニ
   ル核が−０１、−Ｂｒ　１−０Ｈ５又は−００Ｈ５によ
   って置換されたフェニルアミノ基又はＣ１−０４アルコ
   キシ基、 Ｒ２はアミノ基、ａ、−Ｃ４アルキルアミノ基、夫々の
   アルキル基がＣ−原子を１〜４個有するジアルキルアミ
   ノ基、モルホリノ基、４−メチル−ピペラジニル−（１
   ）基、ピロリジニル−（１１基、ピペリジノ基、シクロ
   ヘキサメチレンイミノ基、ジェタノールアミノ基、ジブ
   ロバノールアミノ基、−ＮＨ（ＯＨ，、）ｎ（５） −Ｒ５、−ＮＵ（ＯＨ２）ｍ−Ｒ’又は２−（Ｒ３−カ
   ルボニル）ピロリン−１−イル基、 Ｒ３Ｂヒドロキシ基、Ｏ４−０４アルコキシ基、アミノ
   基、Ｏ，−０４アルキルアミノ基又は夫々のアルキル基
   がＣ−原子を１〜４個有するジアルキルアミノ基、 Ｒ４ハフェニル基、メトキシフェニル基、メチルフェニ
   ル基、ジメトキシフェニル基、ジメチルフェニル基又は
   ピリジル基、 ｎは２又は３、 ｍは１又は２を示す。） で表わされる置換されたピペラジン−１−イル−酢酸−
   アミド並びにその酸付加化合物を製造するにあたり、 （ａｌ　　一般式（ｆｆ） なるピペラジン−１−イル−酢酸−アミドとアシル基Ｒ
   ’−Ｃｏ−を導入するアシル化剤（６） （１１１１とを反応させるかまたは （ｂ）　　−ｆｆ式（駒なるビペラジドと一般式（Ｖ）
   なる化合物（式中Ｙは）・ロゲン原子、−０８０，、Ｏ
   Ｈ５、−０ＳＯ２フ−ｒ−＝ル基又ｕ　−ｏ−トシル基
   ヲ示す。）とを反応させるか− （ＩＶ）　　　　　　　（Ｖ） 又は （ｃｌ　　一般式（■なるピペラジン−１−イル−酢酸
   −誘導体（式中又はハロゲン原子、 −０−Ｃｏ−Ｒ’、−〇−アルキル基、−０Ｉ（を示す
   。）と一般式■なるアミンとを反応させ、 （■）ＣｙｔＪ 場合により生じた酸付加塩を公知の方法で一般式（１）
   の遊離化合物に変えるか、又は遊離形で生じた化合物（
   Ｉ）を所望により公知の方法で酸付加塩に変えることを
   特徴とする（７） 上記化合物及びその酸付加塩の製造方法。 （８）反応を不活性溶剤又は溶剤混合物中で実施するこ
   とよシなる特許請求の範囲第７項記載の方法。 （９）反応を一１０℃〜２５℃の温度で実施することよ
   りなる特許請求の範囲第７項または第８項記載の方法。 （１０）薬理学的有効物質として一般式（式中Ｒ１Ｕフ
   ェニル基；アルキル（Ｃ，−Ｃ４）基、−〇−アルキル
   （ａ、Ｃ４）基、−ｃｏ−〇−アルキル（ｃｌ−Ｃ４）
   基、−８Ｃ！ＨＳ、−ＮＨ２、−ＮＩ（−アルキル（ａ
   、−Ｃ５）基、−Ｎ（アルキル）２（アルキル基夫々が
   Ｏ，−０２）　、−Ｆ　、　−Ｃ１、−Ｂｒ　、−工、
   −ＯＨ又は−８Ｈによって相互に無関係に１，２又は３
   回置換されたフェニル基、ピリジル基、チェニル基、フ
   リル基、クロルフェノキシメチル基、アミノ基、Ｃ４−
   Ｃ５アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、フエ二に核
   が−Ｃ６，−Ｂｒ。 （８） −Ｃ！Ｈ５又は−０ＣＨ３によって置換されたフェニル
   アミノ基又はａｌ−Ｃ４アルコキシ基、Ｒ２はアミノ基
   、Ｏ，−０４プルキルアミノ基、夫々のアルキル基がＣ
   −原子を１〜４個有するジアルキルアミノ基、モルホリ
   ノ基、４−メチル−ピペラジニル−（１）基、ピロリジ
   ニル−（１）基、ピペリジノ基、シクロヘキサメチレン
   イミノ基、ジェタノールアミノ基、ジブロバノールアミ
   ノ基、−ＮＨ（ＣｎＨ２）ｎ−Ｒ５、−ＮＨ（ＣＨ２）
   ｍＲ’又は２−　（Ｒ５−カルボニル）ビロリン−１−
   イル基、 Ｒ３はヒドロキシ基、０１−０４アルコキシ基、アミノ
   基、ａｌ−Ｃ４アルキルアミノ基又は夫々のアルキル基
   がＣ−原子を１〜４個有するジアルキルアミノ基、 Ｒ４Ｂフェニル基、メトキシフェニル基、メチルフェニ
   ル基、ジメトキシフェニル基、ジメチルフェニル基又は
   ピリジル基、 ｎは２又は３、 ｍは１又は２を示す。） （９） で表わされる置換されたピペラジン−１−イル−酢酸−
   アミド並びにその酸付加化合物を脳の機能不全の克服及
   び予防にあるいは知的能力の改良に使用する方法。