JPS59210065A - プロスタグランジン同族体の製造方法 - Google Patents

プロスタグランジン同族体の製造方法

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JPS59210065A
JPS59210065A JP59058523A JP5852384A JPS59210065A JP S59210065 A JPS59210065 A JP S59210065A JP 59058523 A JP59058523 A JP 59058523A JP 5852384 A JP5852384 A JP 5852384A JP S59210065 A JPS59210065 A JP S59210065A
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butyl
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ethoxyethyl
alkyl
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｅ、　Ｊ、　：Ｉリー（Ｃ’ｏｒｅｙ）等は一つの共役
１＋ｊ加反応２＜３ｐ７′）（、テｓ　ｐ　１．　Ｊ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、　　９４、′１２１
Ｏ（１９７２）〕、ぽ反に、、　ｉ、Ｊ：ボール（ｐａ
ｕｌ）／／／、コリンズ（Ｃ’ａｌｌｉｎｓ）等（Ｊ、
　Ｍｅｄ、Ｃ’ｈｅｍ、　。
２０．１１５２　　（１９７７）’、１及びＢ、　Ｃ’
、クルエンダ−（Ｋ　１ｕｅｎｄｅｒ　）等１：　Ｃｈ
ｅｒｎｉｓｔｒｙ、　Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　
ａｎｄ　　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　α１Ａｃｔｉ
＋−１ｉｔｙｏｆ　ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ、Ｓ、Ｍ、
ｌ？ｏｂｅｒｔｓ　　ａｎｄ　Ｆ。
Ｓ　ｃｈｅ　ｉｎｍａｎ編、３７０貞、ｐｅｒｇαｍｏ
ｎ　Ｐｒｅｓｓ。
０ｘｆｏｒｄ　ａｎｔｉ　ＩＶｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９
７９１］により成る個のグロスタグランジンの合成に用
いられている。鋼（１）ヘンチンｋｊＪ＜Ｈし、ヘキサ
メチル祷トリアミドと共にエーテル中にも解し、１へＩ
らｒＬ７ヒ浴液を−６０乃至−７８゛Ｃにてアルキルリ
チウムと反応芒せそし、て最後に置侠ンクロベントー２
−エンー１−オンを悌めて低温で添７Ｊ［］する→）’
ｉｐ　ｊ”Ｆを含むこの方法は実験室での製造法には鐘
しているが、工業的規模の製造においては望ましくない
成る榎の檗品及び粂付含・必毅とする。これらの方法は
へキサメチル烟ｔトリアミド　（ＢＭＰＡＩ　　と共Ｖ
ζ浴角′ｔし／こ徊司（１）ヘンチン、エチルエーテル
＝メて低温（−７８”Ｃ）’ｒハ］いることを含む。ク
ルエンダーの文献ではまたアルキルリチウム試系の虫取
のために極めて発火性の筒いｔｅｒｔ−ン゛チルリチウ
ムを閘いている。
治療に市川なグロスタグランジンの］−粟規模の製造に
は、代わりの試桑、及び未件、並ひに生成物の曾成に色
１れる段Ｖの減少か望まれる。
本発明は （α）２当量のＲＩＬｉ 式中、ＲＩＵグチルまたは　１ノ＼Ｒ４であであり、Ｒ
６はアルキル、分枝鎖アルキルせたは５乃至７個の炭水
原子のシクロアルキルであり、Ｒ１はメチル、ビニル丑
たｌｌ″ｉＢでありそしてＲ８はｎ−アルキル、分枝鎖
アルキルまたは５乃至−７個の炭素原子のアルキル化ン
クロアルキルで必り、Ｅｆよ酸に不安定な保護基（ｂｌ
ｏｃｋｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）である、を１当量のＣｒｂ
ＣＩＶと中性酷媒中で不活性雰囲気下にて一７８℃乃主
２５℃の温度にて反応系せて反応生成物を倚、 （ｂ）　　段階（ａ）にて生成した反応生成物をυ であり、Ｅは表われる場合酸に不安定な保護基でありそ
してＲ３は１乃全３個の４（２素原子のアルキル、Ｅま
たはＲである、 なる構造の＋ｔ、換シクシクロベンテノン１当量応させ
て反応生成物を得、 （Ｃ）　　水爵液浴媒または あり、セしてＲ３はｌ乃至４個の炭素原子の低数直鎖も
しくは分枝鎖低級アルキルまたはフェニルである、 なる式のアシル化剤を用いてクエンチング（ｑｕｅｎｃ
ｈｉｎｇ　）　Ｌ、そして（め　場合によシ段階（Ｃ）
の生成物を希酸を用いて加水分解して酸に不安定な保護
基を除去しセしてＥがＢである上記生成物を得る、 諸段階から成ることを特徴とする下記式Ａはエチレンま
たはシス−ビニレンでアリ、ＸはＣＭ、ＯＥまたはＣＯ
，Ｒ，であり、ＥはＨまたは酸に不安定な保護基であり
、Ｒ，ＩＲ，＼１？、は上記の基である、 のプロスタグランジン同族体（αｎａｌｏｇ）　　の製
造方法である。
好ましい具体例においては、本発明の方法により、Ｒ１
がフェニル、Ｒｓがメチル、Ｒ３がＹＲ２Ｒ５がＩＩ、
Ｒ６がペンチル、Ｒ１がメチル、Ｒ８がブチル、Ａがエ
チレンぞしてＥがＨＳ　ｌ−エトキシエチルまたはトリ
メチルシリルである化合物が製造される。本発明の方法
は一般式（ＬｉＣｕ（Ｒ＋＋１）なる有機銅試薬（ｃｕ
ｐｒａｔｅ　ｒｅａｇｅｎｔ。
ここでＲ，は前記定義のとおりであり、Ｃ’ｕＣＩＶ１
当量とアルキルまたはビニルリチウム２当量とからＴＨ
Ｆｉたは１’ＨＦ／アルカン中で化１代する）を用いる
ことを含み、この試薬を適当に官能基をつけたシクロベ
ンテノンと温和力条件で反応させて、共役付加反応によ
り高収率にてプロスタグランジン同族体を得る方法によ
り生成される。ビニルリチウム梱は１当量のη−ブチル
リチウムを作用させることにより得られる対応するビニ
ル錫化＆窃（ｑｚｉｎｙｌ　ｓｔａ？Ｚｎａｎｅ　）か
らまたは対応するヨウ化ビニルから生Ｊ＆される。
従来の銅ペツテンの代りにＣｒｂＣＩＶを用いることに
より、町醇化剤を必要とせず、ぞして銅インテンが特別
に製造されねば愈らないのに対し、ＣｘＣ′Δは市販さ
れているので、一つの反応段階が省略される。またビニ
ル錫化合物から＠接ビニルリチウムが生成されることに
より、一つの反応段階が省略される。リチウム化はｎ−
ブチルリチウムを用いて有りことが出来るので、クルエ
ンタ゛−の従来の反応において用いられるｔａｒｔ、ブ
チルリチウムを必要としない。本発明の反応において生
成される翁４・威銅試薬は１’ＨＦの存在のもとて反応
性かあ！ｌｌ七して一２０℃乃至０℃にてテ定であるの
で、生ｂｙ、ｑ勿収率に影譬することなく非常な低温及
びＥｌｔＯを避けることが出来る。
本発明は用いられる有機銅・ＩＭ・（薬中の（’＋’＋
　ｒｂＨとしてＣ’　ｕ　ＣＩＶが用いられることが主
として従来の方法と異る点である。銅ペンチンは、恐ら
く小規模の銅付加において選ばれる試薬として、夾験室
での―製に最もよくオリ用された銅源であった。それは
エーテル洗浴媒中で不溶であり、従ってＥ　Ｊｉ　Ｐ　
Ａまたは成る種の他の錯化剤を用いて可溶化されねばな
らない。（、’ｕ、ＢｒまたはＣ”ｒｂｌのごとき簡単
な銅化合物は共役付加反応に用いられる有機銅試薬のよ
く知られた先駆物質である。それらは硫化物、アミンま
たはホスフィンのごとき可溶化剤を用いてまたは用いず
に用いられる。両者とも光感応性であｐ、ＣｕＢｒは特
にそうである。ある意味では、ＣｒｂＣＩＶ　ｉ；ｉ　
ＣｕＢｒまたはＣｕｒと類似している。これらはどれも
２当量のアルキルリチウム（ＲＬｊ）と反応してＬｉＣ
ｕＲ，−ＬｉＸ（ＸｗＢｙ、Ｉ、ＣＩＶ）なるｊしのホ
モ’Ｍ　％Ｍ銅化合“吻を生成するが、これらの、１１
様銅化名物の圧伸な仙・４造は未知である。、従って、
この型の化学におけるＣ’　ｕ　ＣＮの仙＋　ｌｉｔ：
＋、はやつと最近脚光を浴びて来た。リッグシュルツ（
Ｌｉｐ−ｓｈｕＬｔｚ）　　等はＲがアルキルであるＬ
ｉＣｕＲ−ＬｉＣ“への型の試薬及びそれをアルキルノ
・ログン化物とのカンプリング反応に用いることをＪ、
　Ａｍ。
Ｃ”ｌむｇ濯、　５ｏｃ、、　ｌ　Ｏ３、’７６７２　
（１９８１１において論綱している。被告はこの龜楽を
共役付力ロ反応に用いう“、またＲがビニル基でらる同
族銅化置物の生成を示していない。「シアノ−銅化合物
」として文献公知の密接に関連した有機銅試薬はＣ１ｂ
ＣＩＶ及びアルキルリチウム（Ｊ？Ｌｉ）１当量からＬ
ｉＣｕ　（ＪＱ　（、’Δなる形の試薬を生成させるこ
とにより製造される。この雅の試薬はしばらく以前から
知られている。アルプレツツ（Ａｌ↑ｚｅｒｅｚ　）等
はビス（トリメチルホスファイト）　−銅（りシアン化
物とビニルリチウムからこの種の錯体シアノ銅化合物を
製造し、そのあと該試薬をプロスタグランノン合成の一
部としてα、β−不飽和シクロベンテノンとの共役付加
反応において用いることをＪ。
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　９４．７８２３　　（
１９７２）に報告している。すべての他の文献の例では
この種のＣ１ｂＣＩＶ　「錯体」は用いられていない。
ゴルリア−（ＧｏｒＬ　ｉａｒ　）等はＣｒｂＣＮとＲ
Ｌｉ（Ｒ＝Ｍｅ。
Ｂｌｂ）とを反応させそして得られたシアノ−銅化合物
をシクロヘキセノンに共役付加するのに用いることをＪ
、　Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　、　８８、（１
９７３）に報告している。マンデビル（Ｍａｎｄｅｑ）
ｉｌｌｅ）等は同様のシアノ−銅化合物（Ｒ＝Ｂ１Ｌ）
　の生成ヲ１．υｒｇ、ｃｒＬｅｍ、、３９，４００　
　（１９７４１に報告しているが、それが僅かに８チ収
率にて酸化メシチルに対して１．４−付加をうけること
を見出した。
７ツカー　（Ａｃｋｅｒ）はＩ’ｇｔ、　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ、　　３４０７　　（１９７７１に前１単なシアノ−
銅化合物がエポキシドとよく反応してｉｆｉ：１ｍ生成
物を生成することを報告しており、他方マリ７　（Ｍａ
ｒｉｎｏ）　　及びそのグループはシアノ−銅化合物が
α、β−不飽和エポキシド及びとりわけＪ、Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、、　４６．４３８９　　（１９８１）に報告
されている酸塩化拗とよ、〈反応することを見出した。
然しぬから、本出願人の研究においては、Ｃ′ｕＣＩｖ
及び置換ビニルリチウムから生成されたシアノ−鋼化合
物試条は数多く試みたにも拘らず置換シクロベンテノン
シントン（５ｙｎｔｈｏｎ　）への共役付加は受けなか
った。
本発明の特許請求の範囲に記載された方法と従来の方法
との１…の第二の差異は溶媒及び湛反にめる。反応は典
型的には低温（−７８℃）にてＥｔ、Ｕ中で進行する。
安全の即用により、Ｅｔ、０の代シにＴＨＦを用いるこ
とが好ましいが、ハウス（＃ｏｕｇｇ）等により／、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、３１．３１２８（１９６６）に、
Ｔ　１１　Ｆが１．２−４ｊ加の］襲を増加させそして
１．４−付加が遅すぎて実際的ではない状態にするよう
であることが報告さｆｈている。本発明の方法において
は、ＴＩＩＦＩｄ、Ｅ１２Ｕと同様に作用してＥｔ２０
を用いて得られる収率に等しいか−４，たはそれ以上の
収率を与える。更に、従来の方法の反応において通常用
いられる袷めて低い温度を心安とするので々く０℃程朋
の温度を用いて反応を行うことが出来、そして室温の反
応温度を用いることが出来る。
本発明の方法においては、１当量のＣｕＣＩＶと２当量
のアルキルまたはビニルリチウムからＴｌ１ＦまたはＴ
ｌ１Ｆ／アルカン中で生成された（ＬｉＣｒｔ（Ｒ１）
ｔ）または（ＬｉＣｗ　（７？、）、　−ＬｉＣＩＶ　
）　　なる一般式の有機銅試薬は温和な秦件下で適当に
官能基を付は次シクロベンテノンと反応して共役付加反
応ニより尚収率にてプロスタグランノン同族体ヲ寿える
ことが出来る。ビニルリチウム抽け１当量のｎ−ブチル
リチウムの反応により得られる対応するビニル錫化合物
から昔たけ対応するヨウ化ビニルかしギ酸される。
従来から引用されているＡ’、　／、＝ｒソリ−Ｃ’ｏ
ｒｅｙ）等によシ報告されている従来の方法においては
、１１　Ｍ　Ｐ　ＡによシＩｊＩ浴化ぜれた銅ベンヅ・
ン１白耐−とビニルリチウム１当景からｂｔ、ｏ中で低
温にて製んされた（Ｌ４Ｃｕ（１−ペンチン）（３−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルンリルオクトーｌＥ−エン−１
−イルＲ）・Ｌｉｌ　）なる形の同様の反応性のＭ椋銅
試薬が用いられる。ビニルリチウムは対応するヨウ化ビ
ニルからｔｅｒｔ−ブチルリチウム２当寸の作用によシ
生成される。この方法は下記のごときいくつかの問題点
または欠点を有する。
ｉ）欽ペンチンは一段の工程で製造されねばならず、空
気酸化に不安定であり、精製が困難でありそして可溶化
剤なしではエーテル性Ｍ媒に不溶である。
１１）ＨＭＰＡは高価であシ且っ吸湿性である。
他の公知の可ｍ化剤は同様に望ましくない。
１１１）製造にＥｔ、０を用いることは似よって危険で
ある。
１ｖ）Ｎ造にｔ−グチルリチウムを用いることは極めて
危険である。
Ｖ）他めてずないｌ２ｉＡ７暮（−７８℃ン１はさ・者
ｙ青において各局に取扱えない。
ｖｉ）　　ヨウ化ビニルは一段工程でビニルｆＡ　化合
’ＩＩから製造される。
ｖｉｉ　）　　ヨウ化ビニル及び加水分消されたビニル
リチウム化合物は同様のクロマトグラフ挙動を有するの
で、ヨウ化ビニルのリチウム化の後に薄層クロマトグラ
フ法で処理することが出来ない。
細末の力ｕ＝　ｋ　ｆｉ＋ｊ斗−化しそしてその同（岨
會なくする不発明のカムＶ、」、下記の１ｉ点裟１ジす
る。
ｊ　）　Ｃｖ、ＣＩＶｊｔｌ、安１曲、安定且つ市販入
手Ｆ’Ｊ”＋ｊｔ：でりる。
１ｉ）ｉＪ酊化ｊｔｌｌを必咳とし、ない。
１ｉｉ）７ノＩ　Ｆ　ｉ　ｆｃ　ｌｊ　７’　ＩＩ　／
”　／　７　ルカ７７Ａ、ｇ　’４’ｌＪ　Ｉｔ！　ｉ
Ａ足すべきｉｉ媒である。
１＼ｆ）ビニル錫化汀駿ノはビニルリフ−ラム４．駈に
ヌ゛Ｊ　ｔゐ」Ｉ−；西ｌ前駆・欧賀でめる。それｔコ
Ｉ当度のｎ−ブチルリチウムｒ用いて０℃にて容易に金
、１す１化することが出来そしてリチウム化の光結を薄
層クロマトグラフ法により　ＭＩＪ足することが出来る
。
Ｖ　）　’＋’７＋Ｊ□Ｔ［Ａｉ、　（−７８℃乃至室
θ、ミ、好−ｆＬ＜は−４０“Ｃ乃至Ｏ″（じ）がル１
している。
本９１５す」の・持重、□１イ求の組曲にｉ１戚された
上記の特乍ての給米、三つの合成段階、即ち銅ペンチン
の製造、ビニル錫化合ｉ匁のヨウ化吻−＼の転化及び銅
化会９勿のｉｊＪ溶化かもｌｌ喉される。咀に、危；（
更１÷ｔのより少ない試・イｔ、が用いられ、ｌｊ＋１
ちエーテル及びｔ−ブチルリチウムの代りにＴ　ｊｉ　
ｆｉ’　、％ひ９１−ブチルリチウムが用いしれぞして
、Ｌり通切な表廻ｉｉｉ’１ｒ堤が）藺している。Ｊ水
層１規の方法は、Ｃ’　ｕ　Ｃ’　Ｎ　ｃ／）　＃Ｖ費
が比軟１１９低いこと、高イ＋ｉｉ＋な１１−Ｍ　Ｊ’
　Ａが必ソでなくなること及び工程が全般的に簡素化さ
れることのために、従、に用いられている方法よυ廉仙
１である。
本発明の寿、０ｉｆｉ　”？８に用いられる試体の製逅
ケま式ｌ及び■に示されるごとく行われる。そｆＬらの
Ｘ　Ｅｌｓの製造の大部分はプロスタグランジンの分Ｉ
ｆｆ　ＶＣＮ　Ａ通した人々にとって明かである。。
即ち、Ｉ−！たはＶが装遺芒れ、エトキシエチルエーテ
ルｔ７’ｃｉｊ、ｌＪメチルシリルエーテルとして保５
檗壜れ、そして次にトリブチル錫水」１Ｓ化劾（ｔｒｉ
ｂｕｔｙｌ　ｔｉｎｈ１／ｄｒｉｄｅ　）及び触媒魚の
２．２′−アゾビス（２−メチルークロビメニトリルン
（ＡＩ　／ＪＡ’）と高温にて反応させて弐ｌ−１１，
１−１１またはＩ−Ｖによシ示されるビニル錫化合物■
、■またはＸｘ　　を生成させる。出発物質の製造及び
そのトリアルキルシランにより保繭されたヨウ化ビニル
への転化は例えばソウ・メイ　（，５（＋？１ｌ−Ｊｆ
ｅｉ）Ｌ、チｘ　ン（Ｃ’ｈｅｎ　）等／、　Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ。
４３．３４５０　　（１９７８）及びｐ、　Ｗ、コリン
ズ（Ｃ’ａｌｌｉｎｓ）の上記に引用された文献により
記載されている。
Ｉとトリグチル錫水素化物及びＡＩＢＮとを篩温にて反
応させて水酸基の保−を行わすにＩＩ得る反応は全く明
かではない。独来当朶者は、■からプロトンがとれて著
しく水素ガスが発生しそして加水分解として示された反
応は未変化のＩまたはトリブチルスタニルエーテルとし
ての化合物をほとんど与えないことを予想するだろう。
次に厘は本発明の実施に直接用いることが出来るか、ま
たは式ｒ　−ｉｖに示されるごとくヨードビニル化合物
Ｘ■に転化することが出来る。エチルビニルエーテルを
用いてＸ■會保ｎφしてＸＶＩ　を生成させる反応は明
かでるる。
すべての場合において、ビニル錫化合物またはビニルヨ
ウ化物は１０％乃キ２０チのシス異性体を不純物として
含んでいた。
シクロベンテノン■及びＸの製造及び式１１−１及びｎ
　−ｉｉに示されたそれらの保睡はクルエンダーの上ｉ
ｈｔ引用の文献及びそこに引用された文献に報皆されて
いる。ＴＭＳで抹鰻された店の製造方法は、上ｉしに引
用されたソウ・メイＬ、チエンの文献においてＸの酸の
形をそのビスＴＭＳエーテルとして保藤するために用い
られた方法をそのまま姑長じた方法である。
本発明の例は式■において示嘔れている。すべての場合
において、トリブチル錫化ビニル（ｔｒｉ−ｂｕｔｙｌ
ｓｔａｎｎｙｌ　ｖｉｎｙｌ　１４たはＥ−）’ヒ＝／
ｌｚ化侶！Ｉｌ）がテトラヒドロフラン中で適当にのｎ
−ブチルリチウム試薬を用いてリチウム化され、次に適
当Ｌ＋ｉのンアン化第−銅を乾燥粉末として加えること
により活性銅試楽に転化される。次に適当量の保Ｎ！Ｍ
されたシクロベンテノン■、ＸＩまたはＸ）４　　を刃
口え、そして次にこの反応の生成物ケ場合により酸水心
液を用いる処理により保イ５！基をはずす。
保岐されたトリグチル錫化ビニル化合物ＩＶ、Ｗまたは
ＸＸ　　を用いる場合、錫化合物１当相当り少くとも１
当吊のｎ−ブチルリチウム試薬が必要である。このｌ：
１の比、または僅かに過剰量のｎ−ブチルリチウムが例
２α、２ｃ、　　２ｄ、２ｆ。
２ｇ及び２♂に対して用いられた。例２ｂはｎ−ブチル
リチウム対錫化合物の比を２＝１とした時の結果ｉ　？
ＩＩＪ示する。この場合、シクロベンテノンに過剰量の
７１−ブチル試薬を添加した結果生成する事実上の副生
成物ＸＩＯが所望のプロスタグランジン店と共に生成す
る。例２ｄは本光り［ｊに対してＨのごとき保和されて
ないトリブチル錫化合物の利用を例示する。この場合、
錫の位置のリチウム化が起る前に１当量のｎ−グチルリ
チウムを用いて遊離の水酸基と反応させる。Ｃｉって、
トリフチル錫化合物１当量当り２当量のれ一メチルリチ
ウムが必要である。段階３の後の反応生成物は保、１１
基を有しないかまたは一つの水酸基を弔するが、酸水浴
液処理後、最終生成物は最も簡単な場合２αで得られる
ものと同じである。例２ｈはヨードビニル化合物を用い
ることを例示する。この変形においては、Ｘ■及び第１
の当量のれ一ブチルリチウムの反応から生成する副生成
物ｎ−ズチルヨウ化物と反応させるために第２の当量、
のｎ−グチルリチウムが必要である。笑際には、第３の
当量が用いられ、その結果過剰のｎ−ブチルリチウムが
存在する場合例２ｂの場合と同様に著しい量のｘｍ　が
生成した。
理想旧には、シアン化第−４１１１を加える場合、２当
ｔ　ｆｆｃはそれ以上のアルケニルリチウム試ν会が存
仕しなけれはならんい。例２Ｃはシ゛アン化第−鋼対ア
ルケニルリチウム甲間体のモル比’ｉｌ：１とする効果
を例示する。１：ｌ錯体はシクロベンテノンと反応せず
、シクロベンテノンは一部分］’？＋しだもの以外完全
に回収される。ｉ＋１２　ｂ及び２んにおいては、第二
〇当−革のリチウム試薬は過剰のｎ−ブチルリチウムで
あり、それは顕著な量のプロスタグランジンを生成する
とともに上記のごとく副ブチル化生成物をともなう。
すべての場合において、用いられるシクロベンテノン■
、ＭまたはＸＸＩ　の量は銅の添加前に存在する活性リ
チウム試鶴の全量の％以下または％に等しい。所望のプ
ロスタグランジンのパーセント収率は限だ試；１；ソと
してのシクロベンテノンの爺を基準とする。一般に、シ
クロベンテノン試薬はこの柚のグロスタグランジン合成
に用いられる最も価匝ある化曾物である。最適栄件の例
２１について報告された７６％の収率は最終生成物の極
めて良好な収率を堀わす。上ｎ己に引用された文献は典
型的には婦俸グロスタグランジンを与えるこの種の共役
付加反応から５０％またはそれ以下の収率を報告してい
る。塩化ベンゾイル、無水酢酸前のごとき活性アシル化
合物と共に共役付加反応のクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ　）
　　によシ有用な同族体として△８″　　エノールアシ
レートグロスタグランジンが生成された。Ｆ、　Ｇ、ヒ
トｖ−ｘム（Ｂｉｄｄｌｅｃｏｒｎ）、アメリカ会衆国
籍Ｗｆ第４．３６．３，８１７号参照。本明細書の例２
ｇはこの柵のエノールアシレート同族体の製造に対して
シアン化第−銅誘導中間体の利用を例示している。この
場合、塩化ペンゾイルが用いられそしてエノールベンゾ
エートが得られる。ビドレコムの文献の用例々るＶ」も
ｊ％当カビニルリチウム、過当なシクロベンテノン及び
適当な活性アシル化合物會用いることにより製造するこ
とが出来た。
最終の酸加水分解段階は場合により最終生成物が保趙の
ない物質が望まれる場合は用いられまたは保挿されたｗ
Ｊ５！ｉ、が望まれる場合は省略される。
−シクロベンテノン Ｂｏ’ イミダゾール　　ｒｂｔ　ｓ　ｃｆ　　　　　　ｘｘ　
ＩＭＦ 本発明の実施方法をｆ記の尖細ψ１ｊにより更に例示し
７、実施例中の数字記号は上記の式に対応している。
実施例■ ａ）一般的なもの一対応するアセチレンからのビニル爆
化合物の製造及びアルキルリチウムによるリチウム化は
セイファース（Ｓ　ｅｙｆｅｒｔｈ　）　’Ｊにより報
告された文献／、　Ａｍ、　Ｃ’ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
８３　３□＼ ５８４　　（１９６１）から知られておシそしてコリン
’ＪＴｅｔ、Ｌｅｔｔｅｔ−８３１８７（１９７８）に
報告されているごとくプロスタダランノン合成に用いら
れている。
ｂ）％定のビニルアルキル錫− ■、アメリカ合衆国特計第４，１３λ７３８にＢ。
Ｃ゛、クルエンダー等により報告されたごとく製造され
た化合物１１４．４Ｆ　（１２０，９ミリモル）及Ｑ：
　　（ｎ−１３ｕ）　、５ｎｌｌ　　３３　Ｆ！　　（
ｌ　ｌ　３．１ミリモル）及びアゾビスイソブチロニト
リル（ＡＩＢＩＷ）　　１１４１Ｑを８０℃の浴中で不
活性雰囲気下で２３時１０１加熱し、；欠に冷却した。
尚真空蒸餉（約１）−ル）ＶＣよｆ）ｍｙｊｉｂｐ＝１
５６〜ｔｅａ°ｃの水白色の液体としてイけられた。１
１　ｐ　Ｌ　Ｃ分析により約２０％のシス兵性体を不純
物として含むことがわかった；赤外分析（薄層フィルム
ＩＣＩｎ−’３３５０Ｉｔ）ｊｉｌ　　、　２ｑ　　４
　ｏ　、　　２（１１０，１４５８、■　３７０、　１
０６０．　９８５　ｉ　１ＶＭ’Ｒ分析（ＣＤＣ’ｌｓ
　）δ０．ｓ　９　　（ｂｒ、　ｔ、　Ｊ＝Ｔ、１２Ｉ
ｉ）、１．１６（ｓ、３Ｂ）　、１．０８−１．７２　
　（ｍ、２５Ｂ）、Ｚ２５−２．４２　　　（ｍ、　　
　２Ｂ）　　　、　　６．０　−　６．１　５　　　（
２７１，２１１）　　。
分析、Ｃ□Ｈ４，ＵＳｎに対しての 計算値：　Ｃ’　５８．４８、Ｂ　Ｉ　０．２８、実験
値：　ｔ’　５８．５５１．＃ｌＯ，３１０Ｉ１１．　
１　１２．１８Ｆ　　（８６，７ミリモル）及び蒸留し
たエチルビニルエーテル１５ｍ（！（１５７ミリモル）
の＃４准を不活性雰囲気下に保ち、氷瞼中で冷却しそし
て触媒魁のｐ−トルエンスルホン酸１水第１１物ケ用い
て処理した。１Ｇの生成は薄ノ冑りロマトグラフ分析に
より追跡し、〔シリカグル板、ＥｔＵＡｃ／ヘキサン（
１：　４）ぐ（より浴−［；　Ｒ１０）＝０．２８、Ｒ
ｆ（ｍ）＝　（１，４ｓ　’：］その生成に２〜５吋間
かかった。ＩＩｌが児全に生ｈｖシた後、過剰ｔのｍ４
ＣＯ３を加えそしてに時間市拌しまた。次に、該混合物
をセライト（Ｃ’ａｌｉｔｅ）床を通して濾過し、真空
中でｍ媒會昨去しそして更に絹製することなく用いた。
粗製のＩｌｌ　ｆ　（ｎ−Ｂ　ｕ）　ｓ　５ｎｌＪ　２
４　ｍ／！　（９１ミリモル）と不宿性雰１田気下で混
合し、ＡＩＢＩＷ（０５φ）　７３〜を用いて処理し、
８０℃浴中で１７時１ｕ１加熱し、次に冷却した。粗部
の■をクロマトグラフにかけ、アルミナカラムしフィッ
シャー　　（Ｆｉｓｈ、ａｒ）　　ｃａｔ、Ｎｏ、　　
　Ａ　　−５４０）　を用い１Ｃ’ｌｉ、　Ｃ１，／ヘ
キサン（１：　９）により溶離した。
薄層クロマトグラフ法（ｔｉｃ）により検出された生成
物帯域を捕果しそして減圧下で溶媒を除去して、■を対
応するシス異性体約２０チを含む一色の油状物として得
たｉ　ｔｌＣＲｆ　＝０．２３　　（シリカグル板、Ｃ
Ｂｔｅｌ！／ヘキテ７（１：２ンによシ溶離）　；赤外
分析（薄層フィルム）　ｃｍ−’　　２９４０、　２９
１０．２８５０．１５９０、ｌ　４６０．１３７１．１
０８０．９５６　ｉ　１ＶＭ　Ｒ（Ｃ’ＤＣＩ、　）δ
０．７５−１．０５（善、１８Ｂ）、１．１７　（８，
３Ｂ）、１．０５−１．７０　　（ｍ、２４Ｒ）　、Ｚ
２５−１４５　　（ｍ、２Ｂ）　、３．５３　　（ｑ、
Ｊ＝１．２Ｂ）　、４８３−５．１６　　（ｍ、　　ｌ
Ｂ）　、５．９０−６゜ｉｏ（餌、２Ｂ）。
分析、Ｃ，、ＭｌｌｆｆｉＯ，Ｓｎ　ｉＣ対−ｊ−ル計
算値：Ｃ５９，６５、Ｂ１０．４１、実験値：　Ｃ５９
，４２、Ｈ１０，５Ｂ。
Ｖｌｌ、　Ｖ　２．１　Ｆ　　（１６，７ミリモル）及
び蒸留したエチルビニルエーテル３．２ｍ１．（３３，
５ミリモル）の溶液を不活性雰囲気下に保ち、水浴中で
冷却しそして触媒量のｐ−トルエンスルホン１８１１２
１水和物を用いて処理した。■の生成は、ｔｉｃ（シリ
カゲル板、ｃｉ：ｔ、Ｃｔ、　ｆ用イテ痔離：Ｒバｖ）
−ｏ、ａｓ、Ｒ１（■）＝　０．５４　）によシ追跡し
、そして２〜５時間かかった。■が完全に生成したとさ
、過剰のに、Ｃ０３を加えセして％時間攪拌した。次に
該混合物をセライト床を通して濾過し、真空中で溶媒を
除去しそして精製することなく用いた。ｍｓの■を不活
性雰囲気下で（ｎ−Ｂｕ）　３ＳｎＭ　４．６　ｍｌ　
（１７，６ミリモル）と混合し、ＡＩＢＩＷ３０Ｉｎ９
を用いて処理し、８０℃浴中で１５％時間加熱し、次に
冷却した。
粗製の■ｋ１３Ａインチ、ｘ１８３Ａインチアルミナ〔
フィッシャー　（Ｆｉｓｈｅｒ）　、４−５４０　］カ
ラムを用いてクロマトグラフにかけＣ″Ｂ２　”　ｌｌ
　／ヘキサン（１：　９）で溶離した。ｔｉＣにより検
出されたシス型を含まない生成物帯を捕集しそして真空
中で溶媒を除去して無色の油状物として■を得た。
ｔｌｃ　　Ｒ１＝０．４６　　（シリカゲル板、Ｃ’Ｂ
、　Ｃ１、にて溶離）　；赤外分析（薄層フィルム）ｃ
ｒｎ−’２９４０．２９２０．１４５５．１３７２．１
１２４．１０８０．９８２．９５０　、　ＮＭＲ１，Ｃ
ＤＣｌ、）δ０．７０−１．１２　　（ｍ、１８Ｂ）　
、１．０６−１．８０（ｍ、　　２６Ｈ）　、３．２５
−４．２０　　（？ＦＬ、　　３Ｂ）、４．５１−４．
９０　　（ｍ、ｌ＃）　、５．８０−６．１２（ｍ、２
Ｈ）。
分析、Ｃ’、、　ＩＩ、ｏ０２Ｓ　ｎに対する；、１計
算値：Ｃｓｓ、９ｉ、　ＢｌＯ，３０、実験値：Ｃ５９
，２３、Ｂ１０．５０゜ｘｖｍ　、　　この化合物は、
粗製の未蒸留の１１８５０ｔｆ乾燥エーテル１．５リツ
トルにｈＷｆすることによシπから２段の工程を経て製
造された。この溶液を水中で冷却し、ヨウ素５２７１を
徐々に加えた。得られた溶液を、フッ化カリウム２水和
物１７５２を水８００ｒｎ／に痔かした溶液と混合し、
次に濾過した。ｆｐ液の有機相（上層）をチオ硫酸す〜 トリウム水浴液で洗浄し、次に塩水で洗浄した。
次にそれを眺殴マグネシウム上で乾燥しそして具空蒸貿
して純粋のＸ■　４４５？を得た。乾燥エーテル２００
ｍ１．にこのＸ■　１３４２を加えたものケアルゴン暮
囲気中で水浴冷却しつつ撹拌し、エチルビニルエーテル
９６ゴ及びトルエンスルホン酸２００　ｍｇを加えた。
２１１引川後、Ｊｙ一応混曾物を重炭酸ナトリウム水＋
ｌｌ用いて洗浄しそして真空中で熱光させてＲｊ＝　０
．４３　［シリカゲル板、Ｅｔ。
０／ヘキサン（９：　１）により酊陥’ｌｌ：市するｘ
ｖｍを得た。ＩＩＰＬＣ分析は不純物として約１０チの
シス異性体を示した。
ｘｘ、　　ｘｘ　はＩから２段の工程で製造され、中間
体ＸＩＸが４離されそして特性づけられた。
ＸＩＸ、１　５６．０５’　　（４００ミリモル）全乾
燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４Ａ分子篩上で数日
間乾燥）　２００ゴに爵解した。祷られた晦液全アルゴ
ン下で水浴冷却しつつ１１を拌し、イミダゾール（試薬
級）８３Ｆ（１，２２ミリモル）を一度に加え、そのあ
とクロロトリメチルシラン７６．　ｌ　ｍｌ（６００ミ
リモル）をシリンジを用いてｌ国王して添加した。得ら
れた混合物を一夜放置し、その間に水浴は融解しく２時
間と推定）、次に室温に暖めた。得られた２液相混合物
を攪拌された氷５００？とヘキザン７５０祠の混付物に
徐々に注入した。生成した相は分離されそして下の水溶
液相は更にるる量のへキサンを用いて抽出された。合し
た有機抽出液を乾燥しくＩＶａ、ＳＯ，）そして回転蒸
発ｄ　　（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）によシ真空
（２０）−ル）中で蒸発させた。残渣を水流ポンプ（１
４〜２０トール）及びｌ　Ｏｃｙｎ４Ａ空ジャケット付
ピグロー　（ＶｉｇｒｅαＵ）カラムを用いて３留分、
即ち２５８　シト　　（ｂｐ　、　８０　°Ｃｉヒで、
　　；う　％）　　、　　１０．２５　　≦−（ｂｐ、
８０〜８３℃、ＩＺ１％）及び６７．０８　ｆ！（ｂｐ
、８３〜８４℃、７８．９％）を得た。和製物及び蒸留
留分のＧＬＣ（６フイー）Ｘ３Ａインチ−２％５Ｅ−３
０，８０／１００ｃｈｒｏｒｎ、Ｇ、１１０℃）分析の
結果、主な所望の生成物が５．４分でピークを示し、そ
れは誤生成物のピークの直前に不純物の屑を伴った空気
のピークが表われた後でめった。これらの条件下では、
■出発物質アルコール０）は２１０分にピークを示した
。不純物の係宮麺は蒸留により茗しく俊化しなかった。
王留分のスペクトル分析特性は次の通りである：詐外分
、ｌｉ　（ＣＨ（、’ｌ、　）　ｔｙｎ−’　　８３０
．１００５．１０８５．１１５０．１２４５．１３７２
．１４５３．２１００　　（弱）、２８５０．２９４０
．３２９０　：　ＩＷＭＲ（ＣＩ）Ｃ’ｌ、　）δ０．
１２（８，９／／）、０．９１　　（ｂｒ、　ｔ、　３
Ｂ）、　１．３１　　（ｓ、３１１）、１．１−１．７
　　（ｍ、　　６１１）　、１．９７　　（ｔＸＪ　＝
２．．７．１、＆）　、Ｚ３４　（ｄＳ　Ｊ＝’Ｌ１．
２Ｈ）ＨＣ”ＩＶＭＲ（ＣＩ）Ｃ１８）δＺ５３６、１
４．０４６．２＆２１６．２６．１４２．２７．３７８
．３２＋８４０．４１．６１９．６９．９０８．７５．
４３６　　（（、’ＤＣ’ｌ。
の信号と重複）、８１．９３９；更に、不純１勿がδＬ
８２０．２３．２１６．２６，９８７．３１，３４４．
４５、２６１において弱い信号を示した。
ＸＸ、　　　　ＸｌＸ４Ｚ５Ｆ　　（２００ミ　リモル
）、ト　　リ　−ｎ−プブチル錫素化物６０．４９　　
（２０７，５ミリモル）及び２．２′−アゾビス（２−
メチルクロピメンニ）　ｌＪル）　（Ａ　Ｉ　Ｂ　Ａ’
　）　　２−３　Ｍ＋９のン１’Ｇ　ｆｒ　’？／ＩＪ
を２０時間偉押しながら８０°Ｃにてアルゴン下でフラ
スコ中で加熱し、次に冷却した。得られた粗製のＸＸを
１０ｃｒｎの真空ジャケラトイ」ビグローカラムを刈し
て真空中（０，０４）−ル）で蒸留した。３怪分が捕集
された：１０．７７／　（ｂｐ３９−６’１°Ｃ）、８
．４１１ｉ’　　（／１７）６７−１４６℃）及び８１
．６１　ｆ＜ｂｐｘ４６−１５ｓ℃、８１．１チ収率）
。ＢｐＬＣ［２（１＋＋１ノワツトマン・ノクーチンル
（１４”ｈａｔｍαｎＰａｒｔｉｓｉＬ　）　ｐ　Ｘ　
Ｓ　５　／　２５カラム、０．５ｒｒｒ１．７分にてヘ
ゲタン使用、屈折率検出〕を用いて、出光未、出発Ｗ買
アセチレンは６０分にて、その不純物（１５〜２０％）
は８２．５分にて、トリーｎ−ブチル錫水素化物は１６
，０分にて、所望のＩＥ生成物は２８．０分にて、そし
て望ましくないｌＺ生底物は２６．８分にて流出した。
破波の８１．６１　ｒ留分はｌＥ及びｌＺ生成物の縄粋
の８２．１：１７゜９混付物であった。早期の留゛分は
過剰のトｖ−ｎ−ブチル錫水素化物及び２［化しない出
発物質の不純物と共にこれら生成物の一部を同様の比率
で含有した。不幸にして、後日において、この間じＨｐ
ＬＣ分析系を行った結果、分析中に著しい分解が起った
。８１２貿分のＴＬＣ（ヘキサン）分析の結果、ｌ？ｆ
＝０．３８において一つのスポットが現われ、異性体の
分離は顕著でなかった。この物質のＲｆは、恐らくＴＬ
Ｃ板の活性既に依存するが、日によって０．３１から０
．３８　マで幾分便化したが、ＨＰＬＣ分析の場合に示
された分解物のスポットは室温にてアルゴン下で２週１
司貯蔵しても検出されなかった。蒸留＊質のスペクトル
分析特性は次の辿シであった。即ち赤外分析（Ｃ１１Ｃ
’ｌ、）ｃｍ−’８３０．９９０．１０６０．．１１４
５．１２４５．１３７０．１４５５．１５９５　　（弱
）、２８６０．２９２０．２９４５　；　７ｖＭ　Ｒ（
ＣＤＣ１，）δ０．ＩＱ（ｇ、９Ｂ）、０．８８　　（
ｂｒ、ｔＸ　Ｊ＝５．９．１２１．１．１７　　（１３
，３１，１，１−１゜７　（ｍ、２４Ｂ＞　、Ｚ３　　
（ｍ、２Ｈ）　、５．９７（７７１，２１１）　　：　
Ｃ”ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ’ｌ、ｌδ２．６６６．９６２４
．１０．３３９（不純＋ｙ／Ｊ）、１３．６５６．１４
、　ｌ　１１．１６．８４３（不純物）、１７．１６８
（不純物）、２３，３４６．２６．２７２．２７．３１
３　２７．５７３．２８．４８３（不Ａ１１ｌ物）、２
８．８０８　（不純物）、２９．２６３．２９．７１９
（不純・（勿）　　、　　４２．２７０、　４２−６６
０　　　（不ＪＡ物）、４９゜７４８　（不純物１．５
１．２４４．７６．０２１．１２（１，８０２＜不純物
）、１３θ、５１７．１４５．６０４　（不純物）、１
４６．１２４ｏ不純物の信号はＺ六性体から米るもので
、りっだ。１２９．８０２（２）　及ヒ１３０．５１　
？　　（ｆｌ）　−、！Ｅタハ１４５．６０４（Ｚ）及
び１４６．１２４（Ｅ）の１ｇ号を相対的に株分した結
果、Ｚ異性体の１８〜２１チ含鼠が示され、それはＨｐ
　Ｌ　（、’分用によシ得られる１　７゜９９６の値に
他めて近いものである。
Ｃ“、シクロベンテノン ｖｍ及びＩＸ、　　　これらの化合物の製法はアメリカ
合衆国特許第４．１５９．９９８号に記載されている。
Ｘ、Ｃ１Ｊ、　シー　（、Ｓｊ＆）等、Ｊ、Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、　。
９７．８６５　　（１９７５）に記載されている。
Ｘｌ、　　アメリカ合衆国特許第４．１５９．９９８号
に記載された方法で保砕された。
ＸＸ１．　　　Ｖｌｌ（アメリカ合衆国特許第４，１３
２，７３８号において製造されたもの）１７．０ｆ（８
０ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（４，４分子篩上に貯蔵し
たもの）５０ゴに浴かした溶液を水浴で冷却しながら攪
拌し、イミダゾール２０．４ｆ（３００ミリモル）を加
え、そのあとクロロトリメチルシラン３２ｍεを１０分
間にわたって滴下しながら添加した。最初、混合物は均
一な液体であったが、約２０分後に、混合物が固化した
ことが認められた。それを水浴から取り出し、殆んど融
解させ、次に冷却すること１　＜　１．５時間攪拌した
。得られた２液相混合物を氷２００ｆとヘキサン３００
　ｍｌ！のはけしく攪拌した混合物中に徐々に注入しま
た。得られた水溶液相を分離しそしてヘキサン２５０　
ｍｌずつを用いて２回逆抽出した。合したヘキサン抽出
物をＡ’　ａ、、　、５０．上で一夜乾燥し、次に濾過
しそして回転蒸発器を用いて真空（２０トール）中で蒸
発させ、次に高真空（〈ｌトール）中に３時装置いて残
留溶媒を除去した。表ｖｑの化合物の収耽け２７．１　
Ｆ（９５１％）であり、微黄色の油状物であった。
このＩ物質の３つのｍ媒糸−ＥｔＵＡｃ／ヘキサン（１
：ｌＸＲ，ｔ＝０．４８）　、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
１：　３、ある範囲のＮＥｔ、　ｆ、用いる場合または
用いない場合あり、Ｒｆ＝０．６２１におけるｔｌｃ分
伯分用生成物が常に原点に向って条を伴うことを示した
。この物質の新鮮力Ｃ’１ｉＣ１３溶液の赤外スペクト
ルは３２００乃至３７００ｃｍ−において遊離の水酸基
の信号を示さ女かった。この物質ノスヘクトルＩＩＩ！
ｆ性は、赤外分析（ＣＨＣＬ、　）　ｃｍ　−’７１０
．８４０．９００．１０７５．１２５０．１３５０．１
７０５．２８４０．２９２０：ＩＶＭＲ（Ｃ’ＤＣ１，
）　　δ０．１０６　　（ｓ、　　９／／）　、０．１
７７（８，９Ｈ）、１．１−　Ｚ７　　（ｍ、　　ｌ　
ＯＨ）　、’；１０−３．０　　（？７＋、、　　４１
１）　、３．５６　　（ｔ、　　Ｊ＝６．３．２Ｂ）　
、４．９　　（ｍ、　　１ｌｌ）　、７．１　　（ｍ、
　　ｕ／）　　；（：’ＢＮＭＲ（Ｃ’ＤＣ１，）δ　
０．３９０．０．５２０．２４．９０６．２６．２０７
．２７．８９Ｂ、２９．５８９．２　Ｑ、　８４９．３
３．１６５．４５．８４６．６λ０１５．６９．０６２
．１４７．８８０（弱）、１５６、５２９．２０５．９
５３゜ ｄ）本発明の方法に用いられる実験方法。
１）　無水ＴｈＦ４ゴにＩＶｌ、０１１タ　（２０１ミ
リモル）を溶かした溶液及びペンタン２ｄを不活性雰囲
気中で一４０℃の浴中で冷却しそして１．５５Ｍｎ−グ
チル−リチウムヘキサン溶液１．４−（２２ミリモル）
を用いて処理した。５分後、反応物質を０℃（水浴）に
暖めそしてそのちとｔｌｃにかけた（　ｃ’ｔｔ２Ｃｔ
２で溶離されたシリカケ゛ル板：Ｒ１（■ｌ　　＝０．
５５、リチウム付加された■のクエンチからのビニル生
成物（４Ｒ５−メチル−４−（１−エトキシ−エトキシ
）−オクト−■−エン）はＲ１＝０．４０をＭした）。
必敷ならは、Ａ冨％時間で行われるリチウム化を完了す
るためにある−のｎ−ブチルリチウムを東に加えること
が出来る。リチウム化を完了した後、その透明な耐液を
−４０℃浴中で冷却した。この’ｆＢ液’ｌｒ：、１．
５ｎｄ！の７’　＃　Ｆと共にゆすぎ込まれたＣｗＣＪ
Ｎ　９　Ｂ、　５　ｔ’Ｑ　（１゜１ミリモル）で処理
し、５分以内でＣ’ｕＣＩＶか溶解し、均一なｍ液が残
シ、それをＣｖ、ＣＩＶ添加添加後間時間０℃に保った
。次にこの浴液をペンタン３ｍ７！にＩＸ　０．３５６
　ｆ（１，０ミリモル）を浴かした予メ冷却した（−４
０℃）浴°液を用いて処理しそして１０分間攪拌した。
クエンチ（ｑｕｅｎｃｈ　）　　：反応混合物を７１Ｊ
　Ｐ”　５　ｍｌ。
と共に、濃ＩＶＨ４０Ｂを用いてｐ＃＝ｇ〜９まで塩基
性にしたＩＶＩｉ４Ｃ！飽和水溶９２５　ｍｅを含む分
液炉斗に移しそして有機層が殆んど無色となりそして水
溶液層が青色になるまではげしく振盪した。相を分離し
そして有機相を少量の新鮮なＩＶＩｉ、　Ｃｌ　−ＮＢ
。
０１１で抽出した。合した水溶液層をＥｔＵＡｃ　ｔ　
０ｒｎｌを用いて２回洗浄し、次に合した有機層を塩水
１０ｒｎｔを用いて１回洗浄し、そして次に減圧下で溶
媒を除去した。
保験基の加水分解：残渣をＥＵＡｃ／Ｉｉ、０／１“Ｈ
Ｆ（６５：３５：１０）５０−中に入れそして１〜２時
間周囲温度で攪拌した。該浴液を次に真空中で溶媒除去
しそして残渣をペンタン５〜１０ｍ１ずつを用いて３回
すりつぶして（ｎ−Ｂｕ）４Ｓｎ副生成物を除去した。
摺入：”粗生成物混合物をＥｔＯＨ／Ｅｔｃ）Ａｃ　　
（０，３：９９．７）を用いて溶離した％インチ×１３
５Ａインチシリカｒル力ラムを用いてクロマトグラフ処
理にかけた。ｔｉｃにより検出されたＸ１１　のみを含
むフラクションを合し、濾過しそして真空中で溶媒を除
去した。生成物を高真空下（約１　ト−／し）に−夜（
１８時間）置いて、淡黄色シロップとして０．２１４ｒ
（７）Ｘｌｌ（６（１）が得られ、　それはアメリカ合
派１拍特許第４．２７５．２２４号に前記に日己載され
た方法で製造された７Ｒ−４６９８に一致するｔｌｃ移
動度及びｆｖＭＲス啄クトルりを有する：ｔＬＣＲ（Ｓ
ｙｓ　ｌ　）−０，２９、［Ｓ１１ｇ（システム）Ｕ」
は１１：２：５：１０の比の酢酸エチル、酢酸、イソオ
クタン及び水の混合物からの有機相として定義される。
この混合物を分液ｒ耳中で十分振襟し、次に相を分離し
そして有機相を用いる前に数時間静置した；ｔｖＭＲ＜
ｃＤｃＬ、）δ０，９２（ｂｒ、ｔ、Ｊ−６，３＃）　
、１．１８　　＜８．３．Ｚ／）Ｌ０８−１．８０　　
（ｍ、１８Ｂ）　、ｔ、ｇｏ−ｚ９ｓ（ｍ、　９Ｒ）　
、３．６５　（ｂｒ、　ｔＸ／＝６．２Ｂ）、４．０８
　　（ｂｒ、１７％　Ｊ＝’ｌ、１７／）、５．２８−
６００　（ｔｒＬｌ　２Ｈ）。
ｉｔ　）　　ｗ　ｉ、　ｏミリモルのみ及びＥｔＵＡｃ
によるカラムクロマトグラフ法を用い、他はすべて同一
条件にて反応（１）を反復した。ＩＶＭＲスペクトルに
より同定されたＸｎ（４５％）及びｘｉ（３６％）を分
離した；　ｔｌｃ（Ｘｌｌ）　　７？／　　（ＥｔＵＡ
ｃ）　　＝０．４０８　；ＮＭＲ（ＸＦＡ）（ＣＤＣｔ
、）６０．９３　　（ｂｙ、ｔ、３Ｈ）　、１．１Ｏ−
ＺＯ５（ｍ、２２＃）　、ＺＯ８−２，９０（ｄの９％
２Ｂ）、λ６４　（ｔ、　Ｊ＝６．２Ｈ）、４．２０　
　（ｂｒＸ　１７％　　ｌ＃）Ｏｉｉｉ　）　　Ｗ　ｉ
、　ｏミリモルのみ及びｎ−プチルリヂウムｉ、　ｏ　
ミリモルを用いて反応（１）を反復し、他の条件はすべ
て同一とした。ｘｉまたはｘｍは分離されず、加水分解
から生ずるかなりの量のｖｉｔが唯一の分饋Ｆ牛１ｊＶ
、　’吻であった。
ｉｖｌ　　　ＩＶの代りに■を２０ミリモル及びｎ−ブ
チル−リチウム４．（）ミリモルを用い、他の条件はす
べて同じ１壕にして、反応（１）を反イ炭した。梢ｔす
に先立つｔｌｃ分析の結果、この反応において存在する
シス−ｘｉ（約１５％ンスー錫化曾物のために典型的に
存在する）の旬、が著しく減少することがわかった。Ｘ
Ｉ（４４チ）を梢装佐に分ＭＬ　した。
Ｖ）　　　ＩＸの代りに１．０ミリモルノＸＩ及びＥｔ
ＵＡｃによるカラムクロマトグラフ法を用いて反応（１
）ヲ反復し、他のすべての米件は同一とした。アメリカ
付衆国喘許２Ｊ、　４．２７５．２２４号に記載のごと
く前に装造されたＴＲ−４７９４と同一のｔｉｅ移動度
及びＡ’　Ｍ　Ｒスペクトル勿刹するＸＩＶ（４８饅）
を＋４　線４少分離Ｌｆ（：　Ａ’　Ｍ　Ｒ（Ｃ１）Ｃ
１，）δ０．９２（ｂｒ、ｔＸ　／＝６．３Ｈ）　、１
．１８　　（Ｓ、３＃）、Ｌｏ　５−１．８０　　（ｍ
、　　１ｓ１１）、１．８０−４９５＋ｒｎＸ１０Ｈ）
　、３．６６　（８，３Ｂ）　、４．０５（ｂ　ｒ　、
　　ｑ、　　　Ｊ＝８　　、　１　ツノ　）　　　、　
　５．２５−５．９５（ｍ、２ＩＩ）。
ｖｉ）　　　ＩＶの代りに７−０ミリモルのｖｎ、＋ｘ
の代りに１．０ミリモルのＸｌ及びＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（ａ：１）ｆｉｒ用いるカラムクロマトグラフ法を用
い、すべての他の条件を同じにして、反応（１）を反復
した。Ｘ１６Ｌ％）　は２９　％ＰＧＥ＋　　−メチル
エステル及び３２％ｅｐｉ−ＰＧＥ、−メチルエステル
から成る２つのクロマトグラフ的に分離可能な生成Ｉ吻
に分離された。両異性体は同一のプロトンＲＭＲスペク
トルを有し、ＩＶＩＩｉＲス被クトルはＣり。
Ｊ、シー（Ｓｉｈ）等Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ　
ｏｃ、　９７．８６５（１９７５）に報告され１いるご
と＜ＰＧＥ、　　−メチルエステルに対して従前報告さ
れているスペクトルと同じであった：ＩＶＭＩ髪（Ｃ’
／ＪＣ’ｊ、）δ０．８９　　（ｂ　ｒ　、ｔ　、　Ｊ
　＝　６．３１１）　、１．１０−１．８０　　（１１
ｙ＋、、　　１８＃ｌ　、１．８０−２．９５　　（ｍ
、　　８ｍ）、３．６ｑ　　＜ｓ、３Ｈ）　、３．９５
−４．２７　　（ｍ。
２＃）　、５．５５−５．７３　　（ｍ、　　２Ｈ）。
ｖｌｌ）　　クエンチの前に、２０ミリモルの塩化ベン
ゾイルを加えそして％時間攪拌したこと以外、反応（１
）を反復した。Ｅ　ｔ　ＵＡ　ｃ／ヘキサン（２二ｌ）
を用いるカラムクロマトグラフ処理の後、エノールベン
ゾエートＸ■（３８％）が無色のンロッグとして分離さ
れり：　ＮＭＲ（Ｃ１）Ｃ１，）δｏ、１ｚ（６ｒ。
ｔ、Ｊ＝７．３＃）　、１．１７　　＜８．　　ＬＢ）
　、１．０５−１．７５　　（ｙｙｂ、１８Ｂ）、１．
７５−２．、ＩＯ（ｍ。
２１１）　、ＺＩＯ−Ｚ３６　　（ｄ、／＝＝６．５．
２Ｂ）、’１３６−２．．８０　　（ｂｒ、ｓ、２Ｒ）
、２．８０−３．００　　ＣｍＸＩＢ）　、３．００−
３．３０　　（ｍＳＩＢ）、３．４５−３．７５　　（
ｍ、２ＨＩ　、４．１０−４．３０＜ｍ、ＩＢ）、５．
２０−５．９０　　（ｍ、２１０．７゜３５−８．２０
　　（ｍ、　　！ｌ）　、、ｉ赤外分析（Ｃ’ＨＣ１，
）、、−ｒ　　３４００　（、ＯＨＩ　、２９２０．２
８４５．１７２０　　（Ｃｍ（Ｊ）　　、　１４４５、
１２６０、１０６０．９６５．６９０Ｂ［α〕ゎ＝　−
７１，４６Ｃ：（Ｃｍ１．０、ＣＪｉＣ１３）　ｉ　Ｒ
，・（システムｎ）＝０．４６゜ νｍｌ）　　無水Ｉ’ｌｌＦ　２ｍｅＫＸＶｍ　Ｏ，３
４３Ｆ（１，０１ミリモル）を浴かした＃液及びペンク
ン２　ｍｌを不活性雰囲気下で一４０゛Ｃ浴中で冷却し
そして１．５５Ｍｎ−グチルリチウム１．９５ｍｅ（３
，０２ミリモル）を３回に分けて５分間処理した。２回
目の部分金加え７ζ彼（虐厚な白色の沈殿が生成した。
３回目の部分ケ添加した後該混ぜ物をＺ時間攪拌した。
次に、ＣｕＣＩＶ　９８．’５　ｍｇ　（１，１ミリモ
ル）を固体として加え、４時間攪拌し、仄にＩＸｏ、３
５６Ｐ（１，０ミリモル）を３　ｍｅぺ／タンに〆ｄか
した予め冷却した（−４０℃）耐液を柑いて処理した。
反応混合物を１０分間攪拌し、次にクエンチし、加水分
解しそして（１）と同様にしてクロマトグラフにかけ、
但しクロマトグラフ処理においてＥｔＵＡＣを用いた。
Ｘ１１１（４１％）及びＸ１ｌｌ（１８チ）を分離しセ
してＮ　ｂｉ　Ｒスペクトルにより同定した〔（ｊ）及
び（１１）参照〕。
１×）　　磁気撹拌棒、アルゴン導入口、隔膜で密封さ
れた１１１１１管及び低温温度計を備え、通常の方法で
一２０℃浴で冷却されたｌ　ＩＪフットル丸底フラスコ
中アルボｙｌ’にて、ＸＸ　　７０．４Ｆ　（１４０ミ
リモル）を幌Ｈ４Ｊ’１ｉＦ８０−に鑓かした溶液とし
て１ソＬ拝した。ｎ−ブチルリチウムの１．８０　ｋｉ
−ヘキサン＠赦を５０ｒｎｌシリンジによりシリンジ駆
動を用いて８．０　ｍｌ／分にて添加した。４０．０ｍ
ｇを添加した結果、−１８，５℃から一８７℃まで反応
器内容物の円滑な発熱が起った。次に、シリンジに再び
充填した仮、ｎ−ブチルリチウムｍ液３８．０　ｍ（合
計７８．０ｍｌ、　　１４０．４ミリモル）を同様の方
法で添加Ｉ７た。全添加操作は約１３分％−４Ｑし、そ
のうち３分間は町充填時間であり、そして最終の内部温
ｊ支は一９℃であった。更に１７分経過体、少最の試料
をガラス毛細管で取９、ｔｉｃ板上に、出発’Ｉ’／１
０（ＸＸ）の斑点に並べて斑点状につけ、そしてヘキサ
ンでｍ離した。硫酸第二セリウム唄耘を用いる通常の可
視化処理の後、主生成物はＲｉ＝　０．３２に現われ、
一部の出発物質は褐色の斑点としてＲｆ＝　０．４０に
現われそして副生成物テトラブチル錫は白色の斑点とし
てＲｆ＝　０．７０に現われた。ｔｉｃ分析を操作しな
がら、−２０°Ｃ（現時点で一１８℃）浴を再び用いる
前に一２０℃浴を１３分間θ℃浴に甑換えた。ｔｉｃ分
析を反復しそして出発物質対生成物の比に極めて僅か力
変化が示された。０℃処理が必要であったかどうか明確
ではない。オーガー（αｕｇｅｒ　）駆動の固体添加ｐ
斗を用いて、乾燥シアン化第−銅６．２７Ｆ（７ｏ　ｚ
　ＩＪ七ルンを反Ｌ〔；混合物に５分間にわたつで加え
、その際５ヲ乾燥粉末が湿つｆＣ７＾１・１岐引上に落
−トしないように注意した。その理由は小ｊｌ！Ｊ梶試
峡反応Ｖこおいて暗色の塊状の反応混合吻が生ずること
がｈ＋、出されたからである。乾燥ＴｊＪＦ６ｍｌｋ用
いて、華俄の痕跡餡のＣ’　）４　Ｃ漬づヒ添加ｒ斗か
ら反応混合物にゆすぎ込んだ。１１づ〕後、ＸＸＩ　２
１．５　Ｆ　　（６０゜４ミリモル）を尚下７戸斗から
？′■１丁しつつ１９分ｌｅ４にわ／ζつで添加し、ぞ
のめと乾♀゛←７”　Ｊｉ　Ｆ’　ｉ　０　ｍｌでゆす
いだ。この添加の結果発熱を伴い、＝１７℃浴中で一１
６℃から−Ｂ　′Ｃになった。更にｌＯ分佐、（に８ｍ
Ａ（１４，４ミリモル）のれ−ブチル−リチウム浴液を
シリンジにより添加し、その結果発熱により−１３℃か
ら一■１．５℃になった。得られた％液を冷却ケト１け
ながら１５分１ｎｊ　を衆１隼した。
その四に、イム気攪拌器を備えたＩ　ＩＪフットル丸底
フラスコ中氷２００２及びヘキサン２００　ｍｌに濃砧
、醍（９８１ｉ）　　６．６ｄを加えることによりクエ
ンチ１１４合物を調製し７た。水浴中で冷却しつつ速か
に攪拌しながら、該クエンチ混合物に反応容器の内り物
を僅かにアルゴン加圧下でテフロン管を通して吹き込ん
だ。傅られた混合物ｒ（づ−けしく１τを拌しそしてセ
ライトを通してＰ別した。クエンチフラスコ及びセライ
トをヘキサンを少が−ずつ数回用いてゆすぎそして台し
た沢液相を分離した。有機相（上相）を塩水２〜１２５
ｍ１．を用いて数回洗浄し、次に飽和ＮａＪｉＣＵ３水
浴液２００ゴを用いて洗浄した。この洗浄操作中に更に
暗色の沈殿が生成しそして相分離を困難にした。全混合
物をＮａ１ｉＣＵ。
洗浄中に再びセライトを通して濾過した。最終の暗赤／
橙黄色の上の有機相をナラカー（ＩＶｕｃｈａｒ）Ｃ−
１９０−／Ｖ２．５　ｐ及０−無水７ｖａ２ｓ０４　ｔ
Ｊ４１イ”’Ｃ処理した。これを濾過し、次に真空＜２
０）−ｙｂ）中で蒸発させた。ブロックされたＴＲ−４
６９８の最終収量は橙黄色油状物１０１．７ｒであった
。
この状態での理論的残渣はブロックされたＴＲ−４６９
８３４，４ｆとそれに伴う副生成物４−メチル−４Ｒ５
−（）リメチルシリロキシ）オクト−１−エン１７．Ｏ
ｒ及び副生成Ｃ吻テトラブチル錫４８６２或いは全理論
的残渣１００．Ｏｒであった。
生１■物のｔｉｃ分析（ＥｔＵＡｃ／ヘキザンにヘキ）
はＲ、（＝　０８７８に予想された副生成物、値ｆ＝０
゜６４の少量の紫外活性副生成物、Ｒｆ＝０．７２の所
望の生成物及びＲｆ＝０．５０．０．３９及び０．１７
の爽に３つの不紫外活性生成物を示した。これら３神類
の余分の生成物は部分的に脱保饅された所望の生成物で
ありそして収量に損失のガいことを次わしている。
ブロックされた残渣をエタノール２０−０ゴ、水１００
　ｍｅ及び酢酔５．５　ｍ／と共に２．３時間攪拌し、
次に真空（２０トール）中で蒸発させた。侍られた残渣
をＥｔＵＡｃ　２００ｍｌと混合しそしてＩＶａＨＣＯ
３飽和水溶液２００　ｍｌを用いて洗浄した。洗浄耐液
をＥｔＵＡｃ　２００ゴを用いて２回逆抽出した。
合した有機層を乾燥しくＭ（７５０４）　　そして真空
中で蒸発させた（２０トール、そのあと＜１）−ル）。
得られた二つの相残渣をヘキサンと共にすりつぶしてテ
トラブチル錫相を除去しそして残留した黄色残渣を短時
間ポンプで引いて（＜ｉトール）、粗ｍ＊ｘｎ　　ｚｓ
、ｓｙ　　（理論値２１．４Ｐ）の残渣を得た。該粗生
成物を精製して、適切な純度の７”Ｒ−４６９８１６，
３１Ｆ　（７６，３％）及び少量の不純物フラクション
を得た。
時計出願人　マイルス・うがラドリース・インコーポレ
ーテツド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、（α）　２当量のＲ，Ｌｉ 式中、Ｒ１はブチル寸たは　絽／ゝＲ４でＲ。 ルまたはＢで８シ、Ｒ６はアルキル、分枝鎖アルキルま
    たは５乃至７個の炭錐原子のシクロアルキルであり、Ｒ
    ７はメチル、ビニルまたはＨでありそしてＲ６はｎ−ア
    ルキル、分枝鎖アルキルまたは５乃至７　ｆｉ＋Ａの炭
    素原子のアルキル化ンクロアルキルでおシ、Ｅは酸に不
    安定な保験基である、 をｌ当量のＣ’　ｕ　ＣＩＶと中性溶媒中で不活性雰囲
    気下にて一７８℃乃至２５℃の温度にて反応させて反応
    生成物を得、 （ｂ）　　段階（α）にて生成した反応生成物を式中、
    Ｙは′２／またはＯＥでめシ、Ａはエチレ／またはシス
    −ビニレンであシ、そしてＸはＣ１ｉ、ＯＢまたはＣ’
    Ｕ、Ｒｓであシ、Ｅは表われる場合酸に不安定な保饅基
    であシそしてＲＢはｌ乃至３個の炭素原子のアルキル、
    ＥまたはＲでおる、 なる構造の置換シクロベンテノン１当儀と反応させて反
    応生成物を得、 （（ｊ）　　水浴液溶媒まｆｃは であり、そしてＲ７はｌ乃至４個の炭素原子の低級直鎖
    もしくは分叔鎖低域アルキルまたはフェニルである、 なる式のアシル化剤を用いてクエンチングし、そして （ｄ′）編付により段階（Ｃ）の生成物を布酸を月］い
    て加水分解して酸に不安定な保瞼基を除去しそしてＬ″
    がＢである上ｉ己生成物を倚る、 の面股階から成ることを的体とする、下記式−ビニレン
    であシ、ＸはＣ’Ｂ、ＵＥまたはＣ“０．Ｒ３であり、
    ＥはＢまたは酸に不安尾な保護基であシ、Ｒｔ１Ｒ３、
    ＲＩは上記の基である、 のプロスタグランジン同族体の製造方法。 ２　ｌ？２がフェニルであり、ＲｓがメチルであＲ３が
    Ｂであり、Ｒ６がペンチルであり、Ｒ７がメチルであり
    、ノ？８がブチルであり、ＡがエチレンでありそしてＥ
    がＨＸ　１−エトキシエテルまたはトリメチルシリルで
    ある、 特許請求の範囲第１狽紀載の方法。 ３、反応温度を一４０℃乃至０℃とする、ＩＯ計請求の
    範囲第１項記載の方法。 エチレンであり、ＸがＣ１ｌ、ＵＥであり、ＥがＲ１１
    −エトキシエチルまたはトリメチルシリルであであり、
    Ｒ７がメチルでありそしてＲ８が九−ブチルである、特
    許請求の範囲第１項記載の方法。 エチレンであり、ＸがＣＢ、ＵＥ′″Ｃあり、ＥがＨま
    たはｌ−エトキシエチル及びＲ，がブチルである、特許
    請求の範囲第１項記載の方法。 レンであり、ＸがＣ０２Ｒ，であり、Ｅが１−エトキシ
    エチルまたはＢであ、！ｌ）、ＲＩが　ｒＢ。 Ｒ８ であり、ｊ？７がメチルであシそしてＲ８がｎ−ブチル
    でろる、相許請求の範囲第１項記載の方法。 チレンであｐｌＸがＣＵ、Ｒ，であり、ＥがＢ咬たはｌ
    −エトキシエチルであり、ノらがトゲ望。 ６ であり、Ｒ３がＢでありそしＣＲ，がｎ−ペンチルであ
    る、鎗許ｄ０求の範囲第１項記載の方法。 エチレンであり、ＥがＨまたはｌ−エトキシエチルであ
    り、ＸがＣ’ｌｌ、ＯＥであシ、Ｒ１がｔイ＼Ｒ４ノ？
    ８ であり、Ｒ７がメチルでありそしてＲ８がｎ−ブチルで
    ある、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９、　中性直媒がペンタン及び／またはヘキサンとテト
    ラヒドロフランとの混合物である、特許請求の範囲第１
    項記載の方法。 １０、　Ａがエチレンである、特許請求の範囲第１項記
    載の方法。
JP59058523A 1983-05-11 1984-03-28 プロスタグランジン同族体の製造方法 Granted JPS59210065A (ja)

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