JPH059184A - 新規なプロスタグランジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】強い血小板凝集作用及び抗狭心作用を有し、か
つ毒性の弱い、新規なプロスタグランジンＩ₂ 誘導体を
提供する。 【構成】下記化学式で表される新規なプロスタグランジ
ンＩ₂ 類、そのエステル、またはその塩、からなる新規
なプロスタグランジンＩ₂ 誘導体。ただし、 Ｒ：アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、または
シクロアルキル基、 ｋ, ｌ, ｍ, ｎ：それぞれ０から６の整数を表し、か
つ、０≦ｋ＋ｎ≦４、１≦ｌ＋ｍ≦６ 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なプロスタグランジ
ンＩ₂ 誘導体に関するものである。更に詳細には、本発
明はα側鎖にシクロアルキレン基を有し、かつ天然型Ｐ
ＧＩ₂ の７位に対応する炭素原子にハロゲン原子、特に
フッ素原子を有するプロスタグランジンＩ₂ 類、並びに
それらプロスタグランジンＩ₂ 類のエステルや塩に関す
るものである。以下、プロスタグランジンＩ₂ 類を含め
これらをプロスタグランジンＩ ₂ 誘導体と総称する。さ
らに、本発明はこれらプロスタグランジンＩ₂ 誘導体を
有効成分とする医薬に関するものである。なお、以下プ
ロスタグランジンをＰＧと略記することがある。

【０００２】

【従来の技術】天然型ＰＧＩ₂ は、生体内において、主
として動脈の血管内壁で産出される局所ホルモンであ
り、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活性、
血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する重要な
因子であり、このものを直接医薬品として供する試みが
行われている（ピー・ジェー・ルイス，ジェー・オー・
グラディー（P.J.Lewis,J.O.Grady）ら、クリニカル・
ファーマコロジー(Clinical Pharmacology of Prostacy
clin) 、ラベン・プレス（Raven Press),N. Y.,1981)。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、天然型ＰＧＩ
₂ は分子内に非常に加水分解されやすいビニルエーテル
結合を有するため、中性または酸性条件では容易に失活
し、医薬品としてはその化学的不安定性のため好ましい
化合物とはいえない。

【０００４】このため天然型ＰＧＩ₂ と同様の生理活性
を有する化学的に安定な合成ＰＧＩ₂ 誘導体が内外で鋭
意検討されている。それらの中に、様々な部位にフッ素
原子を導入した例が報告されており（「有機合成協会
誌」42巻、794 (1984)）、７位にフッ素を導入した7-フ
ルオロＰＧＩ₂ 誘導体も報告されている（特開昭57-171
988 号公報、特開昭60-243079 号公報など）。また、薬
効増強と安定性の向上のためω側鎖に、シクロアルキル
基を導入したＰＧＩ₂ 誘導体も報告されている(特開昭5
9-163365 公報など）。

【０００５】しかしながら、α側鎖にシクロアルキレン
基を導入したＰＧＩ₂ 類やその誘導体はこれまで報告さ
れた例がない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究開発
を行った結果、ＰＧＩ₂ のα側鎖にシクロアルキレン基
を導入し、かつ天然型の７位に対応する炭素原子にハロ
ゲン原子を導入することにより、強い血小板凝集抑制作
用、抗狭心作用が得られ、しかも安定性が高いことを見
出した。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましく、
その数は１個が好ましい。

【０００７】本発明は、下記のプロスタグランジンＩ₂
誘導体、およびその医薬としての用途に関するものであ
る。

【０００８】天然型プロスタグランジンＩ₂ の７位に対
応する炭素原子にハロゲン原子を有し、かつ、α鎖にシ
クロアルキレン基を有するプロスタグランジンＩ₂ 類、
そのエステル、およびその塩から選ばれる新規なプロス
タグランジンＩ₂ 誘導体。

【０００９】下記式［Ｉ］で表される、プロスタグラン
ジンＩ₂ 誘導体。

【００１０】

【化２】

【００１１】ただし、 Ｒ¹ ：置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル
基、アルケニル基、あるいはアルキニル基、または置換
もしくは非置換の５〜６員環のシクロアルキル基、 Ｒ² ：水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、または
陽イオン、 Ｒ³、Ｒ⁴ ：同一もしくは異なり、水素原子または保護
基、 Ｘ¹、Ｘ² ：一方が水素原子、他方がフッ素原子または塩
素原子、 ｋ, ｌ, ｍ, ｎ：それぞれ０から６の整数を表し、か
つ、０≦ｋ＋ｎ≦４、１≦ｌ＋ｍ≦６

【００１２】上記プロスタグランジンＩ₂ 誘導体を有効
成分とする医薬。

【００１３】本発明のＰＧＩ₂ 類において、天然型ＰＧ
Ｉ₂ の２位〜４位のトリメチレン基に対応するα鎖の２
価の炭化水素部分は、炭素数３〜８のシクロアルキレン
基であるか、そのシクロアルキレン基の少なくとも一方
の結合手にメチレン基あるいはジメチレン基を有するシ
クロアルキレン基を含む２価の炭化水素基、であること
が好ましい。

【００１４】上記シクロアルキレン基としては、シクロ
プロピレン基、1,2-シクロブチレン基、1,3-シクロブチ
レン基、1,2-シクロペンチレン基、1,3-シクロペンチレ
ン基、1,2-シクロヘキシレン基、1,3-シクロヘキシレン
基、および1,4-シクロヘキシレン基が好ましい。

【００１５】天然型ＰＧＩ₂ の１６〜２０位のn-ペンチ
ル基に対応する炭化水素基は、種々の１価の有機基から
なる。その有機基は、アルキル基、置換アルキル基、シ
クロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、
置換アリール基などがあり、アルキル基、シクロアルキ
ル置換アルキル基、シクロアルキル基などが好ましい。
特に、炭素数５〜９の直鎖状あるいは分岐状のアルキル
基が好ましい。好ましい本発明のＰＧＩ₂ 類は、式
［Ｉ］で表されるＰＧＩ₂ 類（Ｒ² が水素原子であるも
の）である。

【００１６】一般式［Ｉ］で表される本発明のＰＧＩ₂
誘導体において、Ｒ¹ は置換もしくは非置換の炭素数１
〜１０のアルキル基、アルケニル基、あるいはアルキニ
ル基、または置換もしくは非置換５〜６員環のシクロア
ルキル基を表す。炭素数１〜１０のアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基としてはメチル、エチル、n-プロ
ピル、iso-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシ
ル、1,1-ジメチルペンチル、2-メチルヘキシル、1-メチ
ル-3- ペンテニル、1-メチル-3- ヘキセニル、1-メチル
-3- ペンチニル、または1-メチル-3- ヘキシニルが好ま
しい。特に好ましくは、炭素数５〜９のアルキル基であ
り、そのうちでもn-ペンチル基、n-ヘキシル基、2-メチ
ルヘキシル基、1,1-ジメチルペンチル基が好ましい。

【００１７】置換もしくは非置換の５〜６員環のシクロ
アルキル基としては、シクロペンチル基、あるいは、例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、フ
ェノキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチ
ルフェノキシ基で置換されたシクロヘキシル基またはシ
クロペンチル基が好ましい。

【００１８】Ｒ² は水素原子または炭素数１〜１０のア
ルキル基または陽イオンを表す。この炭素数１〜１０の
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、n-プロピ
ル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペ
ンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニ
ルおよびn-デシル等の直鎖状または分岐状のアルキル基
を挙げることができる。なかでもメチル基、エチル基が
好ましい。

【００１９】陽イオンとしては、例えばNH₄ ⁺、テトラメ
チルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチル
アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ベンジルアン
モニウム、フェネチルアンモニウム、モルホリニウムカ
チオン、モノエタノールアンモニウム、トリスカチオ
ン、ピペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオ
ン：Na⁺ 、K⁺などのアルカリ金属カチオン：1/2 Ca²⁺、
1/2 Mg²⁺、1/2 Zn²⁺、1/3 Al³⁺などの２価もしくは３価
の金属カチオン等を挙げることができる。特に好ましい
Ｒ²はメチル基やナトリウムイオンである。

【００２０】Ｒ³,Ｒ⁴ は同一もしくは異なる水素原子ま
たは保護基を表す。保護基としては種々の保護基を採用
しうる。例えば、アルキル基、アリール基またはアラル
キル基等を３個有するシリル基、アルカノイル基、テト
ラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ベンゾ
イル基またはメトキシエトキシ基等がある。好ましく
は、３個のアルキル基が同一であるか異なるトリアルキ
ルシリル基が好ましく、そのうち少なくとも１個のアル
キル基が炭素数２以上のアルキル基が特に好ましい。具
体的には、例えば、ジメチル-t- ブチルシリル基、トリ
エチルシリル基またはジフェニル-t- ブチル基等があ
り、特にジメチル-t- ブチルシリル基が好ましい。

【００２１】Ｘ¹、Ｘ² は一方が水素原子を表し他方がハ
ロゲン原子を表す。ハロゲン原子はフッ素原子あるいは
塩素原子であり、特にフッ素原子が好ましい。特に好ま
しくはＸ¹ がフッ素原子、Ｘ² は水素原子である。

【００２２】ｋ, ｌ, ｍ, ｎはそれぞれ０から６の整数
を表し、１≦ｌ＋ｍ≦６、０≦ｋ＋ｎ≦４である。

【００２３】ｌとｍは、シクロアルキル基の環の数と結
合手の位置に関係した数を表す。即ち、ｌ＋ｍ＋２はシ
クロアルキレン基の環を構成する炭素原子の数である。
ｌとｍのうち小さい方の数値は、シクロアルキレン基の
結合手の位置を表す。例えば、ｌとｍのうち小さい方が
０の場合は1,2-シクロアルキレン基を、ｌとｍのうち小
さい方が１の場合は1,3-シクロアルキレン基を表す。

【００２４】ｋとｎは、シクロアルキレン基の結合手に
結合したメチレン基の数を表す。このｋとｎはいずれも
０であってよい。

【００２５】ｌとｍは、それぞれ０、１、２、あるいは
３が好ましい。特にｌ＋ｍは１〜４が好ましい。即ち、
シクロアルキレン基は、シクロプロピレン基〜シクロヘ
キシレン基が好ましい。ｋとｎは、それぞれ０、１、あ
るいは２が好ましく、その場合ｋ＋ｎは０〜２が好まし
い。特に好ましくは、ｋ＋ｎは０あるいは１である。

【００２６】更にｋ＋ｎはシクロアルキレン基の環を構
成する炭素原子の数が大きくなるほど小さいことが好ま
しい。即ち、ｌ＋ｍ＋２が３の場合０≦ｋ＋ｎ≦２、ｌ
＋ｍ＋２が４の場合０≦ｋ＋ｎ≦１、ｌ＋ｍ＋２が５〜
６の場合ｋ＋ｎ＝０であることが好ましい。

【００２７】更にまた、天然型ＰＧＩ₂ の２位〜４位の
トリメチレン基に対応する炭素鎖の長さ、即ち、ｋ＋ｌ
＋ｎ＋２とｋ＋ｍ＋ｎ＋２、はいずれも６以下が好まし
い。特に、ｋ＋ｌ＋ｎ＋２とｋ＋ｍ＋ｎ＋２のうち小さ
い方は２〜４、大きい方は３〜５が好ましい。

【００２８】一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物
は、その構造中に６〜１０個の不斉炭素原子を有するた
め各種の立体異性体が存在するが、本発明の化合物はこ
れらすべての立体異性体、光学異性体およびそれらの混
合物を包含する。

【００２９】本発明のＰＧＩ₂ 誘導体は種々の方法で合
成することができる。本発明のＰＧＩ₂ 誘導体の特徴は
α鎖にシクロアルキレン基を有する点にあり、その点を
除いて公知の7-ハロＰＧＩ₂ の合成法を用いて合成する
ことができる。また、一般的なＰＧＩ₂ 合成法の適用も
可能である。

【００３０】その合成法の１つは、後程詳細に説明する
ように、対応する7-ハロＰＧＦ₂ αや7-ハロ-5,6- デヒ
ドロＰＧＦ₂ α（５位、６位、７位は天然型に対応する
位置、以下の説明においても同様）の環化により合成す
る方法である（図１〜図２のフローシートやその説明を
参照）。また、コーリー（Corey ）ラクトンを出発原料
として用いて合成する方法がある。更に、α鎖にシクロ
アルキレン基を有するＰＧＩ₂ を合成した後７位をハロ
ゲン化して合成することもできる。

【００３１】Coreyラクトンを出発原料として本発明の
ＰＧＩ₂誘導体を合成する場合、ω鎖を先ず導入した後
α鎖を導入する方法が通例である。しかし、α鎖を先に
導入してもよい。ハロゲン原子の導入も、これら２つの
鎖の導入と任意の順に行える。 Coreyラクトンを出発原
料とする合成法には、α鎖とω鎖の両方を導入する前に
ハロゲン原子を導入しその後残りの鎖を導入する方法
と、α鎖とω鎖を導入した後ハロゲン原子を導入する方
法（7-ハロＰＧＦ₂ αや7-ハロ-5,6- デヒドロＰＧＦ₂
αを経由する方法）がある。前者の方法には、7-ハロＰ
ＧＦ₂ αを経由する方法とそれを経由しない方法とがあ
る。

【００３２】以下に、 Coreyラクトンを出発原料とし
て、ω鎖を先ず導入した後α鎖を導入する方法の例とし
て（１）〜（３）について概略を説明する。なお、ハロ
ゲン原子がフッ素原子である場合について説明する。

【００３３】（１）ω鎖付 Coreyラクトンをフッ素化
し、対応するフルオロケトンを合成する。フッ素化は、
フッ素原子を導入すべき位置の炭素原子に先ず水酸基を
導入しジメチルアミノサルファートリフルオリドのよう
なフッ素化剤でフッ素原子を導入する方法、ラクトンを
エノラートにしておきXeF₂と反応させる方法などがあ
る。

【００３４】次に、フルオロケトンにα鎖を導入する。
直接メチレン化でラクトンにα鎖を導入する基本的反応
は公知であり（T.Okazoe,K.Takai,K.Oshima,K.Utimoto,
J.Org.Chem.,52,4410,1987）、この方法を適用すること
ができる。また、フルオロラクトンを還元してフルオロ
ヘミアセタールとし、Wittig反応でα鎖を導入して後述
の化合物［VII ］（7-フルオロＰＧＦ₂ α）を合成し、
その後は後述と同様に環化して目的物を合成することが
できる。Wittig反応については、例えば、E.J.Corey,N.
M.Weinshenker,T.K.Schaaf,W.Huber,J.Am.Chem.Soc.,9
1,5675,1969などを参照。

【００３５】（２）ω鎖付 Coreyラクトンを還元してラ
クトールとし、次にWittig反応でα鎖を導入した後、７
位に水酸基を導入して後述の化合物［VII ］を合成す
る。その後は後述のように化合物［VII］より目的化合
物を合成することができる。

【００３６】（３）ω鎖付 Coreyラクトン（ω鎖付シク
ロペンタノン類を出発原料として用いることもできる）
よりシクロペンタンカルボアルデヒドを合成し、これに
α鎖となるアセチリドを反応させて7-ヒドロキシ-5,6-
デヒドロＰＧＦ₂ αを合成する。その後はその化合物を
フッ素化して（図１〜図２のフローシートのフッ素化を
参照）、後述の化合物［IV］（7-フルオロ-5,6- デヒド
ロＰＧＦ₂ α）とし、それより目的化合物を合成するこ
とができる。

【００３７】以下に、7-ハロＰＧＦ₂ αや7-ハロ-5,6-
デヒドロＰＧＦ₂ αを経由する合成法、および Coreyラ
クトンを出発原料としない7-ハロＰＧＦ₂ αや7-ハロ-
5,6-デヒドロＰＧＦ₂ αの合成法について詳細に説明す
る。なお、その説明において、７位のハロゲン原子はフ
ッ素原子とする。

【００３８】一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物は
図１と図２記載のフローシートに示す方法によって製造
される（このフローシートにおける最終生成物は式
［Ｉ' ］で表される化合物）。なお、図１は式[IV]で表
される化合物の合成までのフローシート（その１）、図
２は式[IV]で表される化合物の合成から式［Ｉ' ］で表
される化合物までのフローシート（その２）である。

【００３９】ただし、図１と図２に記載の式［II］〜
［VI］、および式［Ｉ' ］で表される化合物における各
符号は以下の意味を表す。 Ｒ¹,ｋ, ｌ, ｍ, ｎ：式［Ｉ］におけるＲ¹,ｋ, ｌ,
ｍ, ｎに同じ。 Ｒ²¹：Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル基。 Ｒ³¹, Ｒ⁴¹：同一もしくは異なるトリメチルシリル基以
外の保護基。 Ｒ⁵ ：トリメチルシリル基以外のＲ³¹，Ｒ⁴¹と異なる保
護基。

【００４０】即ち、式［II］の化合物を本出願人の出願
中の特許に記載されている方法（特開昭61-10551号公
報）により化合物［III ］へと変換した後、フッ素化
（化合物［IV］）、脱保護（化合物［Ｖ］）、環化（化
合物［VI］）、脱保護、所望により加水分解、塩形成等
を行うことにより、上記式［Ｉ' ］で表される化合物を
製造することができる。

【００４１】上記式［III ］においてＲ⁵ はトリメチル
シリル基以外のトリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₇)炭化水素シリル基、ま
たは水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成す
る基である。トリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₇)炭化水素シリル基として
はトリエチルシリル基が特に好ましい。水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合を形成する基としては2-テト
ラヒドロピラニル、2-テトラヒドロフラニル基が特に好
ましい。

【００４２】Ｒ³¹，Ｒ⁴¹はトリメチルシリル基以外のＲ
⁵ と異なる保護基であり、トリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₇)炭化水素シ
リル基が好ましい。トリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₇)炭化水素シリル基
としてはt-ブチルジメチルシリル基の如きトリ（Ｃ₁ 〜
Ｃ₄)アルキルシリル、t-ブチルジフェニルシリル基の如
きジフェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₄)アルキルシリル基またはトリ
ベンジルシリル基等を好ましいものとして挙げることが
できる。特にt-ブチルジメチルシリル基が好ましい。

【００４３】化合物［III ］のフッ素化は公知の方法
（特開昭60-32718号公報,59-227888号公報) を用いて行
うことができる。すなわち、ピペリジノサルファートリ
フルオリド、ジエチルアミノサルファートリフルオリド
などのアミノサルファートリフルオリド系フッ素化剤に
より、1,1,2-トリクロロ-1,2,2- トリフルオロエタン、
トリクロロフルオロメタンなどのフッ素化炭化水素系溶
媒中で好ましく行うことができる。

【００４４】フッ素化剤による反応により式［IV］の化
合物が得られ、かかる化合物は公知の脱保護反応により
式［Ｖ］の化合物へと変換される。脱保護剤としては例
えば、酢酸、p-トルエンスルホン酸、ピリジニウムp-ト
ルエンスルホナート、陽イオン交換樹脂等を触媒とし、
例えば、水、メタノール、エタノール、または水、メタ
ノール、エタノール等を共存させたテトラヒドロフラン
（以下、ＴＨＦともいう）、エチルエ−テル、ジオキサ
ン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすること
により好適に実施される。反応温度は通常−７８℃〜＋
５０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行われる。

【００４５】式［Ｖ］の化合物は環化反応により式［V
I］の化合物へと変換される。この環化反応は基本的に
公知手法を用いることができ、例えば J.Amer.Chem.So
c.,104巻、5842-5844 頁（1982）に記載された方法に準
じて行うことができる。即ち、トリフルオロ酢酸水銀に
より環化せしめ、次いで水素化剤で水素化することによ
り環化反応を行うことができる。また特開昭62-120377
号公報に記載された方法に準じて行うこともできる。即
ち、フェニルセレネニルクロリドにより環化せしめ、次
いでトリブチルスズヒドリドなどの還元剤を用いてフェ
ニルセレネニル基の脱離を行うことにより環化反応を行
うことができる。

【００４６】また、米国特許第4612380 号明細書に記載
された方法に準じても環化を行うことができる。即ち、
公知の方法（Tetrahedron Letters,25巻, 1383〜1386頁
（1984年))により式［Ｖ］の化合物に水素添加を行い下
記式［VII ］で表される化合物（ただし、Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³,
Ｒ²¹, Ｒ³¹, Ｒ⁴¹, ｋ, ｌ，ｍ，ｎは前記定義に同じ）
へと変換した後、N-ヨードコハク酸イミドもしくはヨウ
素を用いて環化せしめ、次いで1,8-ジアザビシクロ[5.
4.0]-7-ウンデセンなどの塩基を用いてヨウ化水素の脱
離を行うことにより環化反応を行うことができる。

【００４７】

【化３】

【００４８】かくして得られた式［VI］の化合物は必要
に応じて脱保護反応および／または加水分解反応および
／またはエステル化反応および／または塩生成反応に付
すことにより、本発明のプロスタグランジンＩ₂ 誘導体
［Ｉ' ］を得ることができる。水酸基の保護基の除去
（脱保護反応）はテトラブチルアンモニウムフルオリ
ド、セシウムフルオリド、フッ化水素酸、フッ化水素／
ピリジン等のフッ素系試薬を使用できるが、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリドが特に好ましい。反応溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキ
サン、アセトン、アセトニトリル等を使用でき、通常−
７８℃〜＋５０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行う
ことにより好適に実施される。

【００４９】１位のエステル基の加水分解反応は、通常
の方法、例えば苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルシウ
ムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶液、あるいは
ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシドを含むアルコール−水混合液で、加水分解
せしめることにより実施することができる。また例えば
リパーゼ等の酵素を用い、水または水を含む溶媒中で−
１０℃〜＋６０℃の温度範囲で１０分〜２４時間程度処
理することにより行われる。加水分解の反応後の後処理
及び精製は希塩酸、シュウ酸等の酸で中和した後通常の
方法で行われる。

【００５０】上記の如き加水分解反応により生成せしめ
たカルボキシル基を有する化合物は、次いで必要によ
り、更に塩生成反応に付され相当するカルボン酸塩を与
える。塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸と
ほぼ当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウムなどの塩基化合物、あるいはアンモニア、トリ
メチルアミン、モノエタノールアミン、モルホリン等と
を通常の方法で中和反応せしめることにより行われる。
カルボン酸塩は上記エステルの加水分解反応により直接
得ることもできる。

【００５１】水酸基のエステル化は、酸無水物、酸ハラ
イド等を塩基存在下に反応させる通常の方法、つまり無
水酢酸、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド等をピ
リジン、トリエチルアミン等の塩基存在下反応させるこ
とにより容易に達成される（新実験化学講座14巻−II、
1002-1027、日本化学会編、丸善（株）参照）。

【００５２】本発明の出発物質である式［II］の化合物
の合成法は特に限定されるものではないが、例えば、図
３と図４に記載のフローシート（その１とその２）に示
す２通りの方法により合成することができる。

【００５３】ただし、図３と図４の式中Ｍは有機金属
（銅、ニッケル、ジルコニウム、亜鉛、アルミニウム）
種を表し、Ｒ¹,Ｒ²¹, Ｒ³¹, Ｒ⁴¹およびｋ, ｌ, ｍ, ｎ
は式［II］と同じ意味を表す。

【００５４】ここで図３記載のフローシート（その１）
の方法は文献記載の方法(Tetrahedron Letters,23 巻、
4057(1982)）に準じて行うことができる。また図４記載
のフローシート（その２）の方法において、エノン類に
アルケニル金属反応剤を1,4-付加させトリメチルシリル
基で捕捉する方法は既知であり(J.Am.Chem.Soc.,97巻、
107(1975))、得られたシリルエーテルは公知の手法（J.
Am.Chem.Soc.,95 巻、3310(1973)）に従って式［II］で
表される化合物に変換できる。

【００５５】ここで用いられる式［VIII］で表されるア
ルデヒド類は新規化合物である。この化合物の合成法は
特に限定されるものではないが、例えば、図５〜図９記
載のフローシート（その１〜その５）に示される方法に
よって合成される。

【００５６】ただし、図５のフローシート（その１）
は、式［VIII］においてｋおよびｎが０の場合のフロー
シートである。 図６のフローシート（その２）は、式［VIII］において
ｋがＯ，ｎがｌの場合のフローシートである。 図７のフローシート（その３）は、式［VIII］において
ｋが２、ｌが１、ｍおよびｎが０の場合のフローシート
である。 図８のフローシート（その４）は、式［VIII］において
ｋおよびｌが１、ｍおよびｎが０の場合のフローシート
である。 図９のフローシート（その５）は、式［VIII］において
ｋおよびｎが０、ｌが１、ｍが２の場合のフローシート
である。

【００５７】本発明の化合物［Ｉ］およびそれらの塩
は、強い血小板凝集抑制作用および抗狭心作用を有して
おり、しかも毒性が弱いので血栓症、狭心症、心筋梗
塞、動脈硬化等の予防および治療に有効である。

【００５８】本発明の化合物の薬理試験結果は以下の通
りである。

【００５９】血小板凝集抑制作用 モルモット（ハートレイ系）より心臓採血によってクエ
ン酸添加血液を得た。この血液を 120G で１０分間遠心
分離し、上清の多血小板血漿を分離した。血小板凝集の
測定はボーンの比濁法（G.V.R.ボーン：ネーチャー，19
4 巻、927 頁、1962）に準じ、アグレゴメーターを用い
て行った。

【００６０】In vitroの実験では多血小板血漿に供試化
合物を添加し１０分間インキュベートしたのち、アデノ
シンジホスフェート（１μM)を加えて血小板凝集を誘発
した。凝集の程度はアデノシンジホスフェート添加後、
５分以内の透光度の最大変化率（最大凝集率）で表し、
結果は50％抑制濃度で示した。

【００６１】Ex vivo の実験では供試化合物をエタノー
ルに溶解し、0.5 ％トラガント溶液または１％β- サイ
クロデキストリン溶液に懸濁して経口投与した。投与３
０分後に心臓採血によって得た血液より多血小板血漿を
調製し、in vitroの場合と同様に血小板凝集を測定し
た。結果は表１に示す。

【００６２】なお、表１および後記の各表において、化
合物および溶媒の略称は下記のものを表す。また、比較
のための化合物として下記化合物Ｆ（天然型プロスタグ
ランジンＩ₂ ）を使用した。

【００６３】化合物Ａ ；実施例１で合成した、2,3-メ
チレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ ナトリ
ウム塩。 化合物Ｂ-b；実施例３で合成した、(1S^*,3S^*)-2,4-エチ
レン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ メチルエ
ステルの内の高極性物。 化合物Ｃ ；実施例４で合成した、(1S^*,3R^*)-2,4-エチ
レン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ メチルエ
ステル。 化合物Ｄ-a；実施例７で合成した、2,4-メチレン-7α-
フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ メチルエステルの内
の低極性物。 化合物Ｄ-b；実施例７で合成した、2,4-メチレン-7α-
フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ メチルエステルの内
の高極性物。 化合物Ｅ-a；実施例７で合成した、2,4-メチレン-7α-
フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ ナトリウム塩の内の
低極性物。 化合物Ｅ-b；実施例７で合成した、2,4-メチレン-7α-
フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ ナトリウム塩の内の
高極性物。 化合物Ｆ ；天然型ＰＧＩ₂ 。 溶媒Ｘ ； 0.5％トラガント溶液。 溶媒Ｙ ；１％β- サイクロデキストリン溶液。

【００６４】

【表１】

【００６５】表１に示したように、本発明の化合物は、
強い血小板凝集抑制活性を有している。

【００６６】抗狭心作用（バソプレシン誘発ＳＴ降下抑
制作用） ペントバルビタールで麻酔した雄性ラット（ドンリュウ
系）の大腿静脈よりバソプレシン（0.2 IU/kg)を投与
し、投与後５分間にわたって３０秒間隔で５秒間心電図
を記録して心電図上のＳＴ降下度（５拍の平均）を算出
した。供試化合物はエタノールに溶解してバソプレシン
負荷２分前に静脈内投与、またはエタノールに溶解後
0.5％トラガント溶液または１％β- サイクロデキスト
リン溶液に懸濁してバソプレシン負荷３０分前に経口投
与した。

【００６７】供試化合物投与群と無処置対照群（各群５
例）のＳＴ降下度について二元配置の分散分析を行い、
供試化合物のＳＴ降下抑制作用の有無を判定した。結果
は表２に示す。

【００６８】

【表２】

【００６９】表２に示したように、本発明の化合物は強
い抗狭心作用を有している。

【００７０】急性毒性 １群５匹の ddy系雄性マウス（体重２５〜３２ｇ）に、
少量のエタノールに溶解した後１％β- シクロデキスト
リン水溶液にて希釈した供試化合物の所定用量を経口投
与し、投与後７日間にわたって死亡の有無を観察した。
投与量と５匹中の死亡動物数を表３に示す。

【００７１】

【表３】

【００７２】表３に示したように、本発明の化合物は、
毒性が極めて低い。

【００７３】本発明の化合物は経口的に、あるいは皮
下、筋肉内、静脈内、経皮、直腸内等の非経口的に投与
される。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤などの固形製剤、乳濁剤、溶液
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体製剤
が挙げられる。

【００７４】錠剤の形態にするには、例えば、乳糖、デ
ンプン、結晶セルロース、ポリビニルピロリドンなどの
賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
スなどの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用い
て通常の方法により成形することができる。顆粒剤、散
剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によって
成形することができる。

【００７５】カプセル剤は、例えば、本発明の化合物を
ココナッツ油等の植物油に溶解せしめて得られる溶液を
ゼラチンソフトカプセルに充填せしめることによって得
ることができる。

【００７６】非経口投与のための製剤としては、無菌の
水性あるいは非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤、使用
直前に無菌の注射用溶媒に溶解して使用する無菌の固形
製剤が挙げられる。さらに、直腸内投与のための座剤、
膣内投与のためのペッサリ等が挙げられる。

【００７７】本発明の化合物は，α，βまたはγ- サイ
クロデキストリンあるいはメチル化サイクロデキストリ
ン等と包接化合物を形成せしめて製剤化に用いることも
できる。

【００７８】本発明の化合物の投与量は、通常１日あた
り0.0001〜1.0mg/kgであり、筋肉内、皮下あるいは静脈
内投与では0.0001〜0.3mg/kg，経口投与では0.0001〜1.
0mg/kgが好ましい。しかしながら、投与量は患者の年
令、体重、症状の程度、疾患の種類、投与回数により異
なるので、これに限定されない。

【００７９】

【実施例】以下に参考例、実施例、製剤例を挙げて本発
明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限ら
れるものではない。

【００８０】＜参考例１＞ 2-ブロモメチルシクロプロパンカルボン酸エチルエステ
ルの合成 (2- ホルミル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステ
ル（14.2g, 0.10mol）をメタノール（200ml)に溶解し、
０℃に冷却し水素化ホウ素ナトリウム（3.8g,0.10mol)
を加え、２０分撹拌した。溶媒を留去後、飽和食塩水を
加え、クロロホルムで抽出した。乾燥、濃縮後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し、(2- ヒドロキシメチル）シクロプロ
パンカルボン酸エチルエステル(14.3g, 収率99％）を得
た。

【００８１】(2- ヒドロキシメチル）シクロプロパンカ
ルボン酸エチルエステル(14.3g, 0.1mol）をN,N-ジメチ
ルホルムアミド（150ml)に溶解し、室温でトリフェニル
ホスフィン（25.9 g, 0.1mol）を加え、１０分撹拌し
た。−２０℃に冷却後、臭素（15.8g, 0.1mol)を１０分
かけて滴下した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に加えて、エーテル抽出した。乾燥、
濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製し、(2- ブロモメチル）シクロプ
ロパンカルボン酸エチルエステル(15.3g, 収率74％）を
得た。

【００８２】¹N-NMR(CDCl₃）δ 0.9-1.0(m,1H), 1.27
(t,J=7.6Hz,3H), 1.3-1.5(m,1H), 1.6-1.7(m,1H), 1.8-
2.0(m,1H), 3.3-3.4(m,2H), 4.25(q,J=7.6Hz,2H).

【００８３】＜参考例２＞ 2-ブロモメチルシクロプロピルメタノールの合成 （2-ブロモメチル）シクロプロパンカルボン酸エチルエ
ステル（15.3g,74mmol）をエ−テル(50ml)に溶解し、水
素化リチウムアルミニウム(2.8g,74mmol) のエーテル(1
50ml）の懸濁液に加え、室温で１時間撹拌した。２Ｎ−
塩酸を加え、エーテル抽出、乾燥、濃縮した。カラムク
ロマト精製により（2-ブロモメチル）シクロプロピルメ
タノール（6.7g, 収率55％）を得た。

【００８４】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.6-0.7(m,1H), 0.7-0.
8(m,1H), 1.0-1.2(m,2H), 1.7-1.8(m,1H), 3.2-3.6(m,4
H).

【００８５】＜参考例３＞ 2-ブロモメチルシクロプロピルメチルt-ブチルジメチル
シリルエーテルの合成 （2-ブロモメチル）シクロプロピルメタノール(6.7g,41
mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド(80ml)に溶解し、０
℃でイミダゾール(6.8g, 0.1mol)およびt-ブチルジメチ
ルシリルクロリド（9.0g,60mmol)を加え、１時間撹拌し
た。水を加え、エーテル抽出し、乾燥濃縮後シリカゲル
カラムクロマト精製により、（2-ブロモメチル）シクロ
プロピルメチルt-ブチルジメチルシリルエーテル（10.5
g,収率92％）を得た。

【００８６】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.08(s,6H), 0.5-0.6
(m,1H), 0.7-0.8(m,1H), 0.92(s,9H),1.0-1.1(m,1H),
1.2-1.3(m,1H), 3.3-3.4(m,2H), 3.56(d,J=5.6Hz,2H).

【００８７】＜参考例４＞ 2-（4-テトラヒドロピラニロキシ-2- ブチニル）シクロ
プロピルメチルt-ブチルジメチルシリルエーテルの合成 プロパルギルアルコールテトラヒドロピラニルエーテル
(5.6g,40mmol）をＴＨＦ(80ml)に溶解し、−７８℃に冷
却した。n-ブチルリチウム(27ml,ファクター＝1.48、40
ml）を加え、１５分後、０℃に昇温した。１０分後ヘキ
サメチルリン酸トリアミド（以下、ＨＭＰＴという）(1
4.3g,80mmol)を加え、ここへ（2-ブロモメチル）シクロ
プロピルメチルt-ブチルジメチルシリルエーテル(11.2
g,40mmol)のＴＨＦ溶液(20ml)を加え、０℃で１時間、
室温で３時間撹拌した。水を加え、エーテル抽出、乾
燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト精製により、2-
（4-テトラヒドロピラニロキシ-2- ブチニル）シクロプ
ロピルメチルt-ブチルジメチルシリルエーテル(5.8g,収
率43％）を得た。

【００８８】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00(s,6H), 0.4-0.5
(m,1H), 0.8-1.0(m,3H), 0.86(s,9H),1.4-1.9(m,6H),
2.2-2.3(m,2H), 3.4-3.5(m,3H), 3.8-3.9(m,1H), 4.15
(d,J=14Hz,1H), 4.23(d,J=14Hz,1H), 4.7-4.8(m,1H).

【００８９】＜参考例５＞ 2-（4-ヒドロキシ-2- ブチニル）シクロプロパンカルボ
ン酸メチルエステルの合成 2-（4-テトラヒドロピラニロキシ-2- ブチニル）シクロ
プロピルメチルt-ブチルジメチルシリルエーテル(5.8g,
17.2mmol）をＴＨＦ(50ml)に溶解し、０℃でテトラブチ
ルアンモニウムフルオリド( ファクター＝1.0 、ＴＨＦ
溶液33ml,33mmol ）を０℃で加え、１時間撹拌した。カ
ラムクロマト精製により、2-（4-テトラヒドロピラニロ
キシ-2- ブチニル）シクロプロピルメタノール(4.3g)を
得た。

【００９０】2-（4-テトラヒドロピラニロキシ-2- ブチ
ニル）シクロプロピルメタノール(4.3g)をアセトン(30m
l)に溶解し、０℃でジョーンズ試薬でシクロプロパンカ
ルボン酸に酸化した。

【００９１】粗生成物をエーテル(50ml)に溶解し、ジア
ゾメタンでメチルエステル化した。反応液を濃縮し、粗
生成物をエタノール(30ml)に溶解し、ピリジニウムp-ト
ルエンスルホナート(0.5g)を加え、５０℃に加熱し 1.5
時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
ジクロロメタン抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮後、シリカゲルカラムクロマト精製し、2-（4-ヒドロ
キシ-2- ブチニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエ
ステル(0.7g)を得た。

【００９２】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.9-1.0(m,1H), 1.1-1.
3(m,1H), 1.5-1.7(m,1H), 1.8-1.9(m,1H), 2.4-2.5(m,2
H), 3.64(s,3H), 4.22(s,2H).

【００９３】＜参考例６＞ 2-（4-オキソ-2- ブチニル）シクロプロパンカルボン酸
メチルエステルの合成 オギザリルクロリド(0.78g, 6.2mmol)をジクロロメタン
(12ml)に溶解し、−４０℃に冷却した。ここにジメチル
スルホキシド(1.0g,12.3mmol）のジクロロメタン(4ml）
溶液を１０分かけて滴下した。１５分後、2-（4-ヒドロ
キシ-2- ブチニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエ
ステル(0.70g, 4.1mmol)のジクロロメタン(5ml）溶液を
１５分かけて滴下した。４０分後トリエチルアミン(2.5
g,25mmol) を加え、０℃に昇温した。水を加え、ジクロ
ロメタン抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで粗分離し、2-（4-オキソ-2- ブチニル）シ
クロプロパンカルボン酸メチルエステル(0.32g）を得
た。

【００９４】＜参考例７＞ 2-（2-ヒドロキシエチル）シクロプロピルメチルt-ブチ
ルジメチルシリルエーテルの合成 2-ビニルシクロプロピルメチルt-ブチルジメチルシリル
エーテル(17.1g, 81mmol）をＴＨＦ(100ml）に溶解し、
０℃に冷却した。ここにボラン・ジメチルスルフィド錯
体(2.5g, 33mmol)を加え、１時間撹拌した。エタノール
(38ml)、３Ｎ−水酸化ナトリウム(38 ml）、30％過酸化
水素(18.2ml)を加え、３０分撹拌した。飽和食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮、シリカゲルカラムクロマト精製し、2-（2-ヒ
ドロキシエチル）シクロプロピルメチルt-ブチルジメチ
ルシリルエーテル(15.0g, 収率81％）を得た。

【００９５】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00(s,3H), 0.05(s,3
H), 0.3-0.4(m,2H), 0.5-0.6(m,1H),0.91(s,9H), 0.9-
1.0(m,1H), 1.1-1.2(m,1H), 1.81(dq,J=14.0,4.7Hz,1
H), 3.03(dt,J=9.4,10.3Hz,1H), 3.71(d,J=4.2Hz,1H),
3.75(d,J=4.2Hz,1H), 3.94(dd,J=10.3,5.1Hz,1H).

【００９６】＜参考例８＞ 2-（5-テトラヒドロピラニロキシ-3- ペンチニル）シク
ロプロピルメチルt-ブチルジメチルシリルエーテルの合
成 2-（2-ヒドロキシエチル）シクロプロピルメチルt-ブチ
ルジメチルシリルエーテル(15.0g, 65mmol）をN,N-ジメ
チルホルムアミド(120ml）に溶解し、トリフェニルホス
フィン(17.3g, 66mmol）を室温で加え、２０分後−２０
℃に冷却した。臭素(10.5g, 66mmol）を５分かけて加
え、徐々に０℃に昇温した。飽和炭素水素ナトリウム水
溶液にあけ、エーテル抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥、シリカゲルカラムクロマト精製により、2-（2-ブロ
モエチル）シクロプロピルメチルt-ブチルジメチルシリ
ルエーテル(2.7g)を得た。

【００９７】プロパルギルアルコールテトラヒドロピラ
ニルエ−テル(1.44g, 10.3mmol）のＴＨＦ溶液(15ml)を
−７８℃に冷却し、n-ブチルリチウム（ファクター＝1.
5, 6.9ml, 10.3mmol）を加え、１５分後、０℃に昇温し
た。ここにＨＭＰＴ(3.76ml,21 mmol）を加え、１５分
撹拌した。2-（2-ブロモエチル）シクロプロピルメチル
t-ブチルジメチルシリルエーテル(2.73g, 10.3mmol）の
ＴＨＦ溶液を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマト精製し、2-（5-テトラヒド
ロピラニロキシ-3- ペンチニル）シクロプロピルメチル
t-ブチルジメチルシリルエーテル(3g)を得た。

【００９８】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00(s,6H), 0.2-0.3
(m,1H), 0.3-0.4(m,1H), 0.6-0.7(m,1H), 0.7-0.8(m,1
H), 0.87(s,9H), 1.4-1.9(m,8H), 2.2-2.3(m,2H), 3.4-
3.5(m,3H), 3.7-3.9(m,1H), 4.14(d,J=14.0Hz,1H), 4.2
6(d,J=14.0Hz,1H), 5.76(t,J=3.7Hz,1H).

【００９９】＜参考例９＞ 2-（5-テトラヒドロピラニロキシ-3- ペンチニル）シク
ロプロピルメタノールの合成 2-（5-テトラヒドロピラニロキシ-3- ペンチニル）シク
ロプロピルメチルt-ブチルジメチルシリルエーテル(3g,
10mmol)をＴＨＦ(10ml)に溶解し、テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド（ファクター＝1.0, 12ml,12mmol）を
０℃で加え、３０分撹拌した。溶媒を留去の後、シリカ
ゲルカラムクロマト精製し、2-（5-テトラヒドロピラニ
ロキシ-3- ペンチニル）シクロプロパンメタノール(1.2
g)を得た。

【０１００】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.2-0.4(m,2H), 0.6-0.
8(m,1H), 0.88(t,J=7.5Hz,1H),1.1-1.9(m,8H), 2.2-2.4
(m,2H), 3.3-3.6(m,3H), 3.7-3.9(m,1H), 4.14(d,J=15H
z,1H), 4.27(d,J=15Hz,1H), 4.76(s,1H).

【０１０１】＜参考例１０＞ 2-（5-ヒドロキシ-3- ペンチニル）シクロプロパンカル
ボン酸メチルエステルの合成 参考例９で合成したアルコール(0.70g, 2.9 mmol）をジ
クロロメタン(30ml)に溶解し、ピリジニウムクロロクロ
マート(0.90g）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混
合物をセライト濾過し、濃縮して、アルデヒド(0.62g）
を得た。

【０１０２】上記アルデヒド(0.62g）に、硝酸銀(2g)を
水(4ml）に溶解したものと、水酸化ナトリウム(0.93g）
を水(4ml）に溶解したものの混合物を０℃で加え、５分
撹拌した。セライト濾過し、濃塩酸でpH７に調節した。
溶媒を留去後、エーテル(3ml）に溶解し、ジアゾメタン
−エーテル溶液を加え、メチルエステル化した。シリカ
ゲルカラムクロマト精製によりメチルエステル体(0.46
g）を得た。

【０１０３】上記メチルエステル体(0.45g, 1.5mmol)を
エタノール(30ml)に溶解し、ピリジニウムp-トルエンス
ルホナート(80mg, 0.3mmol）を加え、６０℃で２時間撹
拌した。シリカゲルカラムクロマト精製により標掲化合
物を(0.31g）を得た。

【０１０４】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.8-2.0(m,6H), 2.3-2.
5(m,3H), 3.68(s,3H), 4.25(s,2H).

【０１０５】＜参考例１１＞ 2-（5-オキソ-3- ペンチニル）シクロプロパンカルボン
酸メチルエステルの合成 オギザリルクロリド(0.40g, 3.1mmol)をジクロロメタン
(6ml）に溶解し、−４０℃に冷却した。ここにジメチル
スルホキシド(0.52g, 6.2 mmol）をジクロロメタン(2m
l）に溶解したものを５分かけて加え、２０分撹拌し
た。2-（5-ヒドロキシ-3- ペンチニル）シクロプロパン
カルボン酸メチルエステル0.37g(2mmol)をジクロロメタ
ン(5ml）に溶解したものを加え、３０分撹拌し、トリエ
チルアミン(1.7ml, 12mmol）を加えた。０℃に昇温した
後、飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫
酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマト精
製し、標掲化合物(0.35g, 収率96％）を得た。

【０１０６】＜参考例１２＞ (1S^*,3S^*)-3-(3- テトラヒドロピラニロキシ-1- プロピ
ニル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合成 ボラン・ジメチルスルフィド錯体(1.92ml, 20.2mmol)の
ＴＨＦ(18.3ml)溶液に０℃で2,3-ジメチル-2- ブテンの
１M THF 溶液(20.2ml, 20.2mmol)を加え同温度で撹拌し
た。２時間後、反応液を−２５℃に冷却し3-シクロペン
テンカルボン酸メチルエステル(2.55 g, 20.2mmol)のＴ
ＨＦ(20ml)溶液を滴下し、同温度で撹拌した。 1.5時間
後、メタノール(1.64ml)を滴下し、反応温度を０℃に上
げ、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、乾燥した後、
ＴＨＦ(20ml)に溶解した。

【０１０７】これとは別にプロパルギルテトラヒドロピ
ラニルエーテル(2.83g, 20.2mmol）のＴＨＦ(20ml)溶液
にn-ブチルリチウムの 1.5Ｍヘキサン溶液(13.7ml,20.6
mmol）を０℃で加え１時間撹拌しておく。この溶液を先
のＴＨＦ(10ml)溶液に０℃で滴下した。こののち、反応
液を−７８℃に冷却し、ヨウ素(5.13g, 20.2mmol）のＴ
ＨＦ(10ml)溶液を滴下し、同温度で１時間、室温で２時
間撹拌した。２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(12.1ml)、
30％過酸化水素水(2.83ml)を滴下し、５分間撹拌した
後、酢酸エチル(150ml）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液(150ml）、飽和食塩水(150ml）で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマト精製し、標掲化合物(2.5
6g, 47.6％）を得た。

【０１０８】¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50-2.10(m,12H), 2.8
0-3.02(m,2H), 3.48-3.60(m,1H), 3.67(s,3H), 3.80-3.
92(m,1H), 4.18(d,J=15Hz,1H), 4.30(d,J=15Hz,1H), 4.
70-4.80(m,1H).

【０１０９】＜参考例１３＞ (1S^*,3S^*)-3-(3- ヒドロキシ-1- プロピニル）シクロペ
ンタンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例１２で合成したカルボン酸メチルエステル(1.0g,
3.75mmol)をメタノール(4ml）に溶解し、ピリジニウム
p-トルエンスルホナート(100mg, 0.4mmol)を加え５０℃
で１時間３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマト精製し、標掲化合物(532mg, 78.0
％）を得た。

【０１１０】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.60-2.10(m,6H), 2.80
-3.02(m,2H), 3.68(s,3H), 4.24(s,2H).

【０１１１】＜参考例１４＞ (1S^*,3S^*)-3-(3- オキソ-1- プロピニル）シクロペンタ
ンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例１３で合成した化合物(1.95g, 10.7mmol）を用い
て、参考例６と同様の操作で標掲化合物(1.31g, 67.7
％）を得た。

【０１１２】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.80-2.35(m,6H), 2.95
-3.10(m,2H), 3.69(s,3H), 9.19(s,1H).

【０１１３】＜参考例１５＞ (1S^*,3R^*)-3-(3- テトラヒドロピラニロキシ-1- プロピ
ニル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合成 ジイソプロピルアミン(16.6ml, 118.4mmol）のＴＨＦ(2
50ml）溶液に０℃でn-ブチルリチウムの 1.5Ｍヘキサン
溶液(71.0ml,106.6mmol)を加え15分間撹拌した。反応液
を−７０℃に冷却した後、参考例１２で合成した化合物
(15.8g, 59.2mmol）のＴＨＦ(60ml)溶液を滴下し、同温
度で２０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム
水溶液(300ml）に注ぎ、エーテル(150ml×2)で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝20:1→4:1 ）で精製し、標掲化合
物(2.34g, 8.76mmol, 収率14.8％）を得るとともに、原
料回収を行った(8.53g, 収率54.0％）。

【０１１４】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.50-2.38(m,12H), 2.6
0-2.84(m,2H), 3.48,3.60(m,1H), 3.68(s,3H), 3.80-3.
92(m,1H), 4.19(d,J=15Hz,1H), 4.30(d,J=15Hz,1H), 4.
75-4.85(m,1H).

【０１１５】＜参考例１６＞ (1S^*,3R^*)-3-(3- ヒドロキシ-1- プロピニル）シクロペ
ンタンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例１５で合成した化合物(2.34g, 8.76mmol）を用
い、参考例１３と同様の操作で標掲化合物(1.41g, 7.75
mmol, 収率88.5％）を得た。

【０１１６】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.72-2.35(m,6H), 2.62
-2.90(m,2H), 3.69(s,3H), 4.25(s,2H).

【０１１７】＜参考例１７＞ (1S^*,3R^*)-3-(3- オキソ-1- プロピニル）シクロペンタ
ンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例１６で合成した化合物(1.41g, 7.75mmol）を用い
て、参考例６と同様の操作で標掲化合物(1.08g, 6.05mm
ol, 収率77.4％）を得た。

【０１１８】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.80-2.42(m,6H), 2.75
-2.95(m,2H), 3.70(s,3H), 9.19(s,1H).

【０１１９】＜参考例１８＞ 4-（t-ブチルジメチルシロキシメチル)-1-シクロヘキサ
ンカルボアルデヒドの合成 1,4-シクロヘキサンジメタノール（72.1g)をN,N-ジメチ
ルホルムアミド(500ml）に溶解し、イミダゾール(68.1
g）とt-ブチルジメチルシリルクロリド(75.4g）を加
え、室温で１４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎエーテルで抽出し、乾燥した。シリカゲル
カラムクロマト精製し、モノシリルエーテル(72.5g）を
得た。

【０１２０】次に、オキザリルクロリド(18.5ml)の塩化
メチレン(480ml）溶液にジメチルスルホキシド(30.1ml)
の塩化メチレン(95ml)溶液を−７８℃で加えた。５分撹
拌したのち上記モノシリルエーテル(50g）の塩化メチレ
ン(190ml）溶液を−７８℃で加え、さらに３０分撹拌し
た。トリエチルアミン(135ml）を−７８℃で滴下した
後、徐々に室温まで昇温した。水１リットルに注ぎ、水
層を塩化メチレンで抽出した。抽出液を合せ食塩水で洗
い、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製し、標掲化合物
(49g）を得た。

【０１２１】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.84-0.85(m,9H), 3.37
(m,2H), 9.58(s,1H).

【０１２２】＜参考例１９＞ 4-(2,2- ジブロモビニル)-1-シクロヘキサンメタノール
t-ブチルジメチルシリルエーテルの合成 参考例１８で合成したアルデヒド(57.6g）の塩化メチレ
ン(600ml）溶液に０℃でトリフェニルホスフィン(118
g)、四臭化炭素(81.9g）および塩化メチレン(200ml）の
混合液を加えた。１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に加え、エーテルで抽出した。抽出液を食塩水
で洗い、乾燥後カラムクロマト精製し、標掲化合物(67.
6g）を得た。

【０１２３】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.86(s,9H), 3.4(m,2
H).

【０１２４】＜参考例２０＞ 4-(3- テトラヒドロピラニルオキシ-1- プロピニル）シ
クロヘキサンメタノールt-ブチルジメチルシリルエーテ
ルの合成 参考例１９で合成したジブロミド(62g）のＴＨＦ(500m
l）溶液にn-ブチルリチウムの 1.5Ｍヘキサン溶液(207m
l) を加えて−７８℃に冷却し、パラホルムアルデヒド
(9.34g）を加え、−２０℃で１２時間、室温で２時間撹
拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、エー
テル抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し
た。残渣を塩化メチレン(310ml）に溶解し、2,3-ジヒド
ロピラン(15.7ml)とp-トルエンスルホン酸(2.97g）を加
え室温で１４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出、乾燥、濃縮後、カラ
ムクロマト精製し、標掲化合物(31.6g) を得た。

【０１２５】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.86(s,9H), 3.37(m,2
H), 4.79(m,1H).

【０１２６】＜参考例２１＞ 4-(3- テトラヒドロピラニルオキシ-1- プロピニル)-1-
シクロヘキサンメタノールの合成 参考例２０で合成したシリルエーテル(31.6g）のＴＨＦ
(170ml）溶液に０℃でテトラブチルアンモニウムフルオ
リドの１M THF 溶液(94.8ml)を加え、室温で１４時間撹
拌したのち濃縮し、カラムクロマト精製により標掲化合
物(21.3g）を得た。

【０１２７】¹H-NMR(CDCl₃）δ 4.81(m,1H).

【０１２８】＜参考例２２＞ 4-(3- テトラヒドロピラニルオキシ-1- プロピニル)-1-
シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成 オキザリルクロリド(6.38ml)の塩化メチレン(165ml）溶
液に、ジメチルスルホキシド(10.38ml）の塩化メチレン
(35ml)溶液を−７８℃で滴下した。１０分間撹拌したの
ち、参考例２１で合成したアルコール(16.78g)の塩化メ
チレン(65ml)溶液を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌し
た。トリエチルアミン(46.3ml)を−７８℃で滴下し、徐
々に室温まで昇温し、室温で３０分間撹拌した。水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出したのち、抽出液を食塩水で洗
い、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製し、標掲化合物
(16.0g）を得た。

【０１２９】¹H-NMR(CDCl₃）δ 4.80(m,1H), 9.63(m,1
H).

【０１３０】＜参考例２３＞ 4-(3- ヒドロキシ-1- プロピニル)-1-シクロヘキサンカ
ルボン酸メチルエステルの合成 硝酸銀(22.7g）の水溶液(45ml)と水酸化ナトリウム(10.
5g）の水溶液(45ml)の混合物に、０℃で参考例２２で合
成したアルデヒド(16.0g）を加え、０℃で１５分間撹拌
した。反応混合物をセライト濾過し、熱水で洗浄後、放
冷した。塩酸で酸性にしたのち、エーテル抽出し、抽出
液を乾燥、濃縮した。残渣をエーテル(120ml）に溶解
し、０℃でジアゾメタン(0.5Ｍエーテル溶液、13ml）を
滴下した。

【０１３１】反応液を濃縮し、残渣をエタノール（100
ml）に溶解し、ピリジニウムp-トルエンスルホナート
(0.89g）を加え、４０℃で３０分間、５５℃で3.5 時間
撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロ
ロホルムで抽出し、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製
し、標掲化合物（7.42g)を得た。

【０１３２】¹H-NMR(CDCl₃）δ1.3-2.4(m,10H), 3.67
(m,3H), 4.25(m,2H). IR(CDCl₃） 3600, 3460, 2220, 1720 cm^-1.

【０１３３】＜参考例２４＞ 4-(3- オキソ-1- プロピニル）シクロヘキサンカルボン
酸メチルエステルの合成 オキザリルクロリド(3.63ml)の塩化メチレン(95ml)溶液
にジメチルスルホキシド(5.91ml)の塩化メチレン(19ml)
溶液を−７８℃で加え、５分間撹拌したのち、参考例２
３で合成したアルコール(7.02g）の塩化メチレン(38ml)
溶液を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。トリエチ
ルアミン(26.4ml)を−７８℃で加え室温に昇温させ３０
分間撹拌した。水に注ぎ塩化メチレンで抽出し、抽出液
を食塩水で洗い、乾燥後、濃縮し、カラムクロマト精製
して標掲化合物(5.2g)を得た。

【０１３４】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.4-2.5(m,10H), 3.68
(m,3H), 9.19(m,1H).

【０１３５】［実施例１］2,3-メチレン-7α- フルオロ
-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ ナトリウム塩

【０１３６】＜実施例１−１＞ 5,6-デヒドロ-2,3- メチレン-7- ヒドロキシ-17,20- ジ
メチルＰＧＥ₂ メチルエステル 11,15-ビス（t-ブチル
ジメチル）シリルエーテルの合成 t-ブチルリチウム（ファクター＝1.5 、ペンタン溶液、
2.7ml, 4.0mmol）をエーテル(5ml）に、−７８℃で加え
た。(1E,3S,5S)-3-t- ブチルジメチルシロキシ-5- メチ
ル-1- ヨード-1- ノネン(0.79g, 2.0mmol)をエーテル(5
ml）に溶解し、１０分かけて滴下した。２時間、−７８
℃で撹拌した後、ペンチル銅(0.26g, 2.0mmol)およびＨ
ＭＰＴ(0.65g, 4.0mmol)をエーテル(10ml)に溶解し、１
５分かけて滴下した。

【０１３７】1.5 時間後、(4R)-4-t- ブチルジメチルシ
ロキシ-2- シクロペンテノン(0.40g, 1.9mmol)のエーテ
ル(10ml)溶液をここに加え、２０分後、−４０℃に昇温
した。さらにここに、2-（4-オキソ-2- ブチニル）シク
ロプロパンカルボン酸メチルエステル(0.32g,2.0mmol）
のエーテル(10ml)溶液を１５分かけて滴下した。１時
間、−４０℃で撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、エーテル抽出した。シリカゲルカラムクロマト精
製し、標掲化合物(0.66g, 収率53％）を得た。

【０１３８】¹H-NMR(CDCl₃）δ -0.1-0.1(m,12H), 0.6-
1.0(m,27H), 1.0-1.5(m,9H), 2.2-2.9(m,9H), 3.65(s,3
H), 4.0-4.2(m,2H), 5.5-5.7(m,2H).

【０１３９】＜実施例１−２＞ 5,6-デヒドロ-2,3- メチレン-7- トリメチルシロキシ-1
7,20- ジメチルＰＧＦ₂αメチルエステル 11,15-ビス
（t-ブチルジメチル）シリル 9-トリエチルシリルエー
テルの合成 実施例１−１で合成したアルコール(0.40g, 0.62mmol）
をジクロロメタン(5ml）に溶解し、０℃に冷却した。こ
こにピリジン(0.50ml,6.2mmol)およびクロロトリメチル
シラン(0.20ml,1.55mmol）を加え、後処理した。粗生成
物をメタノール(6ml）に溶解し、−３０℃に冷却した。
ここへ水素化ホウ素ナトリウム(78mg,2.1mmol)を加え、
４０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
後処理した。

【０１４０】粗生成物をピリジン(5ml）に溶解し、−１
２℃に冷却した。ここにクロロトリエチルシラン(0.22m
l, 1.3mmol）を加え、０℃で３０分間撹拌した。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサン抽出し、乾
燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト精製し、標掲化
合物(0.32g）を得た。

【０１４１】¹H-NMR(CDCl₃）δ -0.1-0.1(m,12H), 0.5-
0.7(m,6H), 0.7-1.0(m,36H), 1.1-1.6(m,9H), 1.9-2.7
(m,7H), 3.63(s,3H), 3.8-4.2(m,3H), 4.5-4.7(m,1H),
5.4-5.6(m,2H).

【０１４２】＜実施例１−３＞ 5,6-デヒドロ-2,3- メチレン-7β- フルオロ-17,20- ジ
メチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビス（t-ブチ
ルジメチル）シリル 9-トリエチルシリルエーテルの合
成 実施例１−２で合成したトリメチルシリルエーテル(0.3
2g, 0.39mmol）を1,1,2-トリクロロ-1,2,2- トリフルオ
ロエタン(8ml）に溶解し、０℃に冷却した。ピペリジノ
サルファートリフルオリド(0.062ml, 0.47mmol）を加
え、室温で 5.5時間撹拌した。トリエチルアミンを加
え、飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。シリカゲルカラ
ムクロマト精製により標掲化合物(0.21g）を得た。

【０１４３】¹H-NMR(CDCl₃）δ -0.1-0.1(m,12H), 0.5-
0.7(m,6H), 0.7-1.0(m,36H), 1.1-1.6(m,9H), 1.9-2.7
(m,7H), 3.63(s,3H), 3.85(q,J=6.5Hz,1H), 4.1-4.2(m,
1H),4.2-4.3(m,1H), 5.35(dd,J=48,7.5Hz,1H), 5.4-5.5
(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -170.0ppm(m).

【０１４４】＜実施例１−４＞ 5,6-デヒドロ-2,3- メチレン-7β- フルオロ-17,20- ジ
メチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビス（t-ブチ
ルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例１−３で合成したトリエチルシリルエーテル(0.2
1g, 0.27mmol）をエタノール(5ml）に溶解し、ピリジニ
ウムp-トルエンスルホナート(7mg, 0.027mmol)を０℃で
加え、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。乾燥、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマト精製により標掲化合物(9
5mg)を得た。

【０１４５】¹H-NMR(CDCl₃）δ -0.1-0.1(m,12H), 0.8-
1.0 (m,36H), 1.0-2.0(m,13H), 2.4-2.6(m,2H), 3.12(d
d,J=8.4,11.2Hz,1H), 3.62(s,3H), 4.0-4.2(m,2H), 4.2
-4.4(m,1H), 5.2-5.5(m,3H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -169.3ppm(dm,J=47.1Hz).

【０１４６】＜実施例１−５＞ 2,3-メチレン-7β- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＦ₂
αメチルエステル 11,15-ビス（t-ブチルジメチル）シ
リルエーテルの合成 実施例１−４で合成した化合物(95mg, 0.15mmol)をベン
ゼン(2.5ml）とシクロヘキサン(2.5ml）の混合液に溶解
し、シクロヘキセン(0.15ml,1.5mmol)およびリンドラー
触媒(20mg)を加え、０℃で 1.5時間水素添加した。

【０１４７】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.0-0.1(m,12H), 0.6-
1.0(m,27H), 1.0-2.4(m,16H), 3.70(s,3H), 4.0-4.2(m,
2H), 4.3-4.4(m,1H), 5.2- 5.7(m,5H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準）-167.0ppm(d,J=48Hz).

【０１４８】＜実施例１−６＞ 2,3-メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂
メチルエステル 11,15-ビス（t-ブチルジメチル）シリ
ルエーテルの合成 実施例１−５で合成したオレフィン(100mg, 0.15mmol）
をアセトニトリル(4ml）に溶解し、N-ヨードコハク酸イ
ミド(0.49g, 2.2mmol)を加え、４０℃で２４時間撹拌し
た。10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメ
タン抽出し、有機層を乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマ
ト精製により環化体(83mg)を得た。

【０１４９】上記環化体(83mg)をトルエン(5ml）に溶解
し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(0.15ml)
を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。飽和食塩水を加
え、エーテル抽出し、有機層を乾燥、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマト精製により標掲化合物(14mg)を得た。

【０１５０】¹H-NMR(CDCl₃）δ -0.1-0.1(m,12H), 0.7-
1.0(m,27H), 1.0-1.8(m,12H), 2.0-2.2(m,1H,H-4), 2.3
-2.4(m,1H,H-10), 2.4-2.6(m,1H,H-8), 2.7-2.8(m,1H,H
-12), 3.62(s,3H), 3.8-3.9(m,1H,H-11), 4.1-4.2(m,1
H,H-15), 4.5-4.6(m,2H,H-5,H-9), 5.32(dd,J=53,7.5H
z,1H), 5.4-5.6(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -184.0ppm(d,J=53Hz,0.5
F), 184.2 ppm(d,J=51.7Hz,0.5F).

【０１５１】＜実施例１−７＞ 2,3-メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂
メチルエステルの合成 実施例１−６で合成したt-ブチルジメチルシリルエーテ
ル体(13mg)をＴＨＦ(1ml）溶解し、テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド（ファクター＝１、ＴＨＦ溶液、0.16
ml, 0.16mmol）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。
飽和硫酸アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を乾燥、濃縮後、フロリジル(florisil)カ
ラムクロマト精製し、標掲化合物(9mg）を得た。

【０１５２】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.7-1.0(m,9H), 1.0-1.
9(m,11H), 2.4-2.8(m,5H), 3.60(s,3H), 3.85(q,J=7.5H
z,1H), 4.10(q,J=6.5Hz,1H), 4.5-4.6(m,2H), 5.35(dm,
1H),5.5-5.6(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -186.0ppm(d,J=55.0Hz,0.
5F), -188.0ppm(d,J=55.5Hz,0.5F).

【０１５３】＜実施例１−８＞ 2,3-メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂
ナトリウム塩の合成 実施例１−７で合成したメチルエステル(9mg）をエタノ
ール(0.30ml)に溶解し、0.1 Ｎ−水酸化ナトリウム(0.2
8ml)を加え、２５℃で３６時間撹拌した。濃縮、乾燥
し、標掲化合物を得た。

【０１５４】［実施例２］4-ホモ-2,3- メチレン-7α-
フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ ナトリウム塩

【０１５５】＜実施例２−１＞ 5,6-デヒドロ-4- ホモ-2,3- メチレン-7- ヒドロキシ-1
7,20- ジメチルＰＧＥ₂メチルエステル 11,15-ビス（t-
ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 t-ブチルリチウム（ファクター＝1.5 、ペンタン溶液、
2.7ml,4.0mmol)をエーテル(5ml）に、−７８℃で加え
た。(1E,3S,5S)-3-t- ブチルジメチルシロキシ-5- メチ
ル-1- ヨード-1- ノネン(0.79g, 2.0mmol)をエーテル(5
ml）に溶解し、１０分かけて滴下した。２時間、−７８
℃で撹拌した後、ペンチル銅(0.26g, 2.0mmol）および
ＨＭＰＴ(0.65g, 4.0mmol)をエーテル(10ml)に溶解し、
１５分かけて滴下した。

【０１５６】1.5 時間後、(4R)-4-t- ブチルジメチルシ
ロキシ-2- シクロペンテノン（0.40g, 1.9mmol）のエー
テル(10ml)溶液をここに加え、２０分後、−４０℃に昇
温した。さらにここに、2-（5-オキソ-3- ペンチニル）
シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(0.35g, 2.0m
mol)のエーテル(10ml)溶液を、１５分かけて滴下した。
１時間、−４０℃で撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、エーテル抽出した。シリカゲルカラムクロマ
ト精製し、標掲化合物(0.66g, 収率53％）を得た。

【０１５７】¹H-NMR(CDCl₃）δ -0.1-0.1(m,12H), 0.6-
1.0(m,27H), 1.0-1.5(m,11H), 2.1-2.4(m,7H), 2.6-2.8
(m,2H), 3.62(s,3H), 4.0-4.2(m,2H), 5.5-5.6(m,2H).

【０１５８】＜実施例２−２＞ 5,6-デヒドロ-4- ホモ-2,3- メチレン-7- トリメチルシ
ロキシ-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 1
1,15-ビス（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例１−２と同様にして、実施例２−１で合成したア
ルコール(0.66g,1.0mmol）を用い、標掲化合物(0.59g）
を得た。

【０１５９】＜実施例２−３＞ 5,6-デヒドロ-4- ホモ-2,3- メチレン-7β- フルオロ-1
7,20- ジメチルＰＧＦ₂αメチルエステル 11,15-ビス
（t-ブチルジメチル）シリル 9-トリエチルシリルエー
テルの合成 実施例２−２で合成したトリメチルシリルエーテル(0.5
9g,0.70mmol)を用い、実施例１−３と同様にフッ素化を
行い、標掲化合物（0.39 g）を得た。

【０１６０】¹H-NMR(CDCl₃）δ -0.1-0.1(m,12H), 0.5-
0.6(m,6H), 0.7-1.0(m,36H), 1.1-1.6(m,11H), 1.8-2.4
(m,6H), 2.6-2.7(m,1H), 3.63(s,3H), 3.86(q,J=6.5Hz,
1H),4.1-4.2(m,1H), 4.2-4.3(m,1H), 5.32(dd,J=49,7.5
Hz,1H), 5.4-5.6(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -169.6ppm(m).

【０１６１】＜実施例２−４＞ 5,6-デヒドロ-4- ホモ-2,3- メチレン-7β- フルオロ-1
7,20- ジメチルＰＧＦ₂αメチルエステル 11,15-ビス
（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例２−３で合成したトリエチルシリルエーテル(0.3
9g, 0.50mmol）を用い、実施例１−４と同様の操作で標
掲化合物(0.24g）を得た。

【０１６２】＜実施例２−５＞ 4-ホモ-2,3- メチレン-7β- フルオロ-17,20- ジメチル
ＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビス（t-ブチルジメ
チル）シリルエーテルの合成 実施例２−４で合成したアセチレン(0.24g）を用い、実
施例１−５と同様の操作で標掲化合物(0.21g) を得た。

【０１６３】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.0-0.1(m,12H), 0.6-
1.0(m,27H), 1.0-2.4(m,18H), 3.65(s,3H), 4.0-4.2(m,
2H), 4.3-4.4(m,1H), 5.2-5.7(m,5H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -167.2ppm(dm,J=47.9Hz).

【０１６４】＜実施例２−６＞ 4-ホモ-2,3- メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチル
ＰＧＩ₂ メチルエステル11,15-ビス（t-ブチルジメチ
ル）シリルエーテルの合成 実施例２−５で合成したオレフィン(0.21g, 0.35mmol）
を用い、実施例１−６と同様の操作で標掲化合物(34mg)
を得た。

【０１６５】¹H-NMR(CDCl₃）δ -0.1-0.1(m,12H), 0.6-
1.0(m,27H), 1.0-1.8(m,13H), 2.0-2.2(m,2H), 2.3-2.4
(m,1H), 2.4-2.6(s,1H), 2.7-2.8(m,1H), 3.62(s,3H),
3.80(q,J=7.5Hz,1H), 4.1-4.2(m,1H), 4.5-4.6(m,2H),
5.28(dd,J=56, 7.5Hz,1H), 5.4-5.6(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -182.6ppm(d,J=56Hz).

【０１６６】＜実施例２−７＞ 4-ホモ-2,3- メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチル
ＰＧＩ₂ メチルエステルの合成 実施例２−６で合成したシリルエーテル体（34mg）を用
い、実施例１−７と同様にして、標掲化合物(24mg)を得
た。

【０１６７】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.7-1.0(m,6H), 0.87
(d,J=6.3Hz,3H), 1.0-1.9(m,13H), 2.4-3.0(m,5H), 3.6
6(s,1.5H), 3.67(s,1.5H), 3.8- 3.9(m,1H), 4.1-4.2
(m,1H),4.5-4.7(m,1H), 5.40(d,J=55Hz,1H), 5.56(d,J=
4.1Hz,1H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -187.0ppm(d,J=57.0Hz,0.
5F), -187.3ppm(d,J=54.7Hz,0.5F).

【０１６８】＜実施例２−８＞ 4-ホモ-2,3- メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチル
ＰＧＩ₂ ナトリウム塩の合成 実施例２−７で合成したメチルエステル(24mg,0.06mmo
l）をエタノール(0.73ml)に溶解し、0.1 Ｎ−水酸化ナ
トリウム(0.68ml)を加え、２５℃で４８時間撹拌した。
濃縮、乾燥し、標掲化合物を得た。

【０１６９】［実施例３］(1S^*,3S^*)-2,4-エチレン-7α
- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂のメチルエステル
とナトリウム塩

【０１７０】＜実施例３−１＞ (1S^*,3S^*)-2,4-エチレン-5,6- デヒドロ-7- ヒドロキシ
-17,20- ジメチルＰＧＥ₂ メチルエステル 11,15-ビス
（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 参考例１４で合成したアルデヒド(1.36g, 7.56mmol）を
用いて、実施例１−１と同様の操作で標掲化合物(3.07
g, 収率67.2％）を得た。

【０１７１】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.20(m,12H), 0.8
0-1.00(m,24H), 3.69(s,3H), 4.15-4.25(m,2H), 5.54-
5.70(m,2H).

【０１７２】＜実施例３−２＞ (1S^*,3S^*)-2,4-エチレン-5,6- デヒドロ-7- トリメチル
シロキシ-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル
11,15-ビス（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例３−１で合成した化合物(3.07g, 4.62mmol）を用
いて、実施例１−２と同様の操作で標掲化合物(2.77g,
収率70.5％）を得た。

【０１７３】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.20(m,21H), 0.5
0-0.70(m,6H), 0.80-1.00(m,30H),3.68(s,3H), 4.15-4.
25(m,2H), 5.50-5.70(m,2H).

【０１７４】＜実施例３−３＞ (1S^*,3S^*)-2,4-エチレン-5,6- デヒドロ-7β- フルオロ
-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビ
ス（t-ブチルジメチル）シリル 9-トリエチルシリルエ
ーテルの合成 実施例３−２で合成した化合物(2.77g, 3.26mmol）を用
いて、実施例１−３と同様の操作で標掲化合物(2.15g,
収率84.9％）を得た。

【０１７５】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.20(m,12H), 0.5
0-0.70(m,6H), 0.80-1.00(m,30H),3.68(s,3H), 4.15-4.
25(m,2H), 5.40-5.70(m,3H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -169.0ppm(m).

【０１７６】＜実施例３−４＞ (1S^*,3S^*)-2,4-エチレン-5,6- デヒドロ-7β- フルオロ
-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビ
ス（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例３−３で合成した化合物(2.15g, 2.77mmol）を用
いて、実施例１−４と同様の操作で標掲化合物(1.13g,
mmol, 収率61.5％）を得た。

【０１７７】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.20(m,12H), 0.8
0-1.00(m,24H), 3.68(s,3H), 4.08-4.24(m,2H), 5.28-
5.56(m,3H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -169.0ppm(m).

【０１７８】＜実施例３−５＞ (1S^*,3S^*)-2,4-エチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチ
ルＰＧＩ₂ メチルエステル 11,15-ビス（t-ブチルジメ
チル）シリルエーテルの合成 実施例３−４で合成した化合物(1.13g, 1.70mmol）を用
いて、実施例１−５および実施例１−６と同様の操作で
標掲化合物を得た。低極性物（127 mg, 収率11.2％）、
高極性物(67mg,収率5.9 ％）。

【０１７９】低極性物¹ H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.10(m,12H), 0.80-0.90(m,24
H), 3.63(s,3H), 5.26(dd,J=56,9Hz,1H), 5.50-5.55(m,
2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -183.4ppm(dd,J=56,9Hz).

【０１８０】高極性物¹ H-NMR(CDCl₃）δ 0.02(s,12H), 0.84-0.88(m,24H), 3.
65(s,3H), 5.26(dd,J=56,9Hz,1H), 5.50-5.55(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -183.0 ppm (dd,J=56,9H
z).

【０１８１】＜実施例３−６＞ (1S^*,3S^*)-2,4-エチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチ
ルＰＧＩ₂ メチルエステルの合成 実施例３−５で合成した化合物のうち低極性物(127mg,
0.19mmol)を用いて、実施例１−７と同様の操作で標掲
化合物の低極性物(58mg,収率70.2％）を得た。実施例３
−５で合成した化合物のうち高極性物(67mg, 0.10mmol)
を用いて、実施例１−７と同様の操作で標掲化合物の高
極性物(33mg,収率75.1％）を得た。

【０１８２】低極性物¹ H-NMR(CDCl₃）δ 0.80-0.95(m,6H), 3.67(s,3H), 3.80
-3.95(m,1H), 4.10-4.20(m,1H), 4.55-4.65(m,2H), 5.3
5(dd,J=56,9Hz,1H), 5.50-5.60(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） 185.6ppm(dd,J=56,9Hz).

【０１８３】高極性物¹ H-NMR(CDCl₃) δ 0.80-0.95(m,6H), 6.67(s,3H), 3.80
-3.95(m,1H), 4.10-4.20(m,1H), 4.50-4.65(m,2H), 5.3
5(dd,J=56,9Hz,1H), 5.55-5.60(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -184.9ppm(dd,J=56,9Hz).

【０１８４】＜実施例３−７＞ (1S^*,3S^*)-2,4-エチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチ
ルＰＧＩ₂ ナトリウム塩の合成 実施例３−６で合成した化合物のうち低極性物（96mg）
を用いて、実施例１−８と同様の操作で、標掲化合物の
低極性物（83mg）を得た。実施例３−６で合成した化合
物のうち高極性物（87mg）を用いて、実施例１−８と同
様の操作で、標掲化合物の高極性物（69mg）を得た。

【０１８５】低極性物¹ H-NMR(CD₃OD) δ 0.92-1.05(m,6H), 3.90-4.00(m,1H),
4.12-4.25(m,1H), 4.58-4.72(m,2H), 5.45(dd,J=64,8.
4Hz,1H), 5.56-5.80(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -186.0ppm(d,64Hz).

【０１８６】高極性物¹ H-NMR(CD₃OD) δ 0.90-1.05(m,6H), 3.88-4.02(m,1H),
4.14-4.24(m,1H), 4.58-4.70(m,2H), 5.45(dd,J=64,8.
4Hz,1H), 5.55-5.80(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -185.4ppm(d,64Hz).

【０１８７】［実施例４］(1S^*,3S^*)-2,4-エチレン-7α
- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂メチルエステル

【０１８８】＜実施例４−１＞ (1S^*,3R^*)-2,4-エチレン-5,6- デヒドロ-7- ヒドロキシ
-17,20- ジメチルＰＧＥ₂ メチルエステル 11,15-ビス
（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 参考例１７で合成したアルデヒド(1.09g, 6.05mmol）を
用いて、実施例１−１と同様の操作で標掲化合物(2.28
g, 収率62.2％）を得た。

【０１８９】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.20(m,12H), 0.8
0-1.00(m,24H), 3.67(s,3H), 4.16-4.30(m,2H), 5.50-
5.70(m,2H).

【０１９０】＜実施例４−２＞ (1S^*,3R^*)-2,4-エチレン-5,6- デヒドロ-7- トリメチル
シロキシ-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル
11,15-ビス（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例４−１で合成した化合物(2.28g, 3.42mmol）を用
いて、実施例１−２と同様の操作で標掲化合物(1.98g,
収率68.1％）を得た。

【０１９１】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.10(m,21H), 0.5
0-0.65(m,6H), 0.28-1.00(m,30H),3.67(s,3H), 5.40-5.
60(m,2H).

【０１９２】＜実施例４−３＞ (1S^*,3R^*)-2,4-エチレン-5,6- デヒドロ-7β- フルオロ
-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビ
ス（t-ブチルジメチル）シリル 9-トリエチルシリルエ
ーテルの合成 実施例４−２で合成した化合物(1.98g, 2.33mmol）を用
いて、実施例１−３と同様の操作で標掲化合物(1.55g,
収率85.4％）を得た。

【０１９３】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.10(m,12H), 0.5
0-0.70(m,6H), 0.80-1.00(m,30H),3.68(s,3H), 5.20-5.
60(m,3H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -169.8ppm(m).

【０１９４】＜実施例４−４＞ (1S^*,3R^*)-2,4-エチレン-5,6- デヒドロ-7β- フルオロ
-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビ
ス（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例４−３で合成した化合物（1.55 g, 1.99mmol）を
用いて、実施例１−４と同様の操作で標掲化合物（845m
g,収率64.0％）を得た。

【０１９５】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.15(m,12H), 0.8
5-0.95(m,24H), 3.68(s,3H), 4.10-4.20(m,2H), 5.30-
5.55(m,3H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -169.0ppm(dd,J=56,9Hz).

【０１９６】＜実施例４−５＞ (1S^*,3R^*)-2,4-エチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチ
ルＰＧＩ₂ メチルエステル 11,15-ビス（t-ブチルジメ
チル）シリルエーテルの合成 実施例４−４で合成した化合物(845mg, 1.27mmol）を用
いて、実施例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作
で標掲化合物(205mg, 収率24.3％）を得た。

【０１９７】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.20(m,12H), 0.8
0-0.95(m,24H), 3.67(s,3H), 5.30(dd,J=56Hz,1H), 5.5
5-5.60(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -182.4 ppm(dd,J=56,9H
z), -182.8ppm(dd,J=56,9Hz).

【０１９８】＜実施例４−６＞ (1S^*,3R^*)-2,4-エチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチ
ルＰＧＩ₂ メチルエステルの合成 実施例４−５で合成した化合物(205mg, 0.31mmol）を用
い、実施例１−７と同様の操作で標掲化合物(118mg, 収
率87.5％）を得た。

【０１９９】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.85-1.00(m,6H), 3.67
(s,3H), 3.85-3.95(m,1H), 4.15-4.25(m,1H), 4.55-4.6
5(m,1H), 5.38(dd,J=56,9Hz,1H), 5.55-5.65(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -184.5ppm(dd,J=56,9Hz),
-185.1ppm(dd,J=56,9Hz).

【０２００】［実施例５］2,4-エチレン-3α- ホモ-7α
- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂メチルエステル

【０２０１】＜実施例５−１＞ 2,4-エチレン-3α- ホモ-5,6- デヒドロ-7- ヒドロキシ
-17,20- ジメチルＰＧＥ₂ メチルエステル 11,15-ビス
（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 参考例２４で合成したアルデヒド(3.68g, 19.9mmol）を
用いて、実施例１−１と同様の操作で、標掲化合物(5.4
1g, 収率44％）を得た。

【０２０２】＜実施例５−２＞ 2,4-エチレン-3α- ホモ-5,6- デヒドロ-7- トリメチル
シロキシ-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル
11,15-ビス（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例５−１で合成した化合物(5.41g, 7.99mmol）を用
い、実施例１−２と同様の操作で、標掲化合物(4.39g,
収率64％）を得た。

【０２０３】¹H-NMR(CDCl₃）δ 3.67(s,3H), 5.4-5.7
(m,2H).

【０２０４】＜実施例５−３＞ 2,4-エチレン-3α- ホモ-5,6- デヒドロ-7β- フルオロ
-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビ
ス（t-ブチルジメチル）シリル 9-トリエチルシリルエ
ーテルの合成 実施例５−２で合成した化合物(4.39g, 5.07mmol）を用
い、実施例１−３と同様の操作で、標掲化合物(2.60g,
収率65％）を得た。

【０２０５】＜実施例５−４＞ 2,4-エチレン-3α- ホモ-5,6- デヒドロ-7β- フルオロ
-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビ
ス（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例５−３で合成した化合物(2.60g, 3.27mmol）を用
い、実施例１−４と同様の操作で、標掲化合物(1.31g,
収率59％）を得た。

【０２０６】¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.67(m,3H), 5.45(m,2
H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -168.4ppm(m), -169.1ppm
(m).

【０２０７】＜実施例５−５＞ 2,4-エチレン-3α- ホモ-7α- フルオロ-17,20- ジメチ
ルＰＧＩ₂ メチルエステル 11,15-ビス（t-ブチルジメ
チル）シリルエーテルの合成 実施例５−４で合成した化合物(1.31g, 1.92mmol）を用
い、実施例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作
で、標掲化合物の２種の異性体（低極性物(115mg, 収率
8.8 ％）および高極性物(102mg, 収率7.8 ％））を得
た。

【０２０８】低極性物¹ H-NMR(CDCl₃）δ 3.67(s,3H), 5.54(m,1H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -182.2ppm(m).

【０２０９】高極性物¹ H-NMR(CDCl₃）δ 3.66(s,3H), 5.3(m,1H), 5.54(m,1
H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -182.7ppm(m).

【０２１０】＜実施例５−６＞ 2,4-エチレン-3α- ホモ-7α- フルオロ-17,20- ジメチ
ルＰＧＩ₂ メチルエステルの合成 実施例５−５で合成した化合物のうち低極性物(115mg,
0.17mmol)を用い、実施例１−７と同様の操作で、標掲
化合物の低極性物(57mg,収率75％）を得た。実施例５−
５で合成した化合物のうち高極性物(102mg,0.15mmol)を
用い、実施例１−７と同様の操作で、標掲化合物の高極
性物(62mg,収率91％）を得た。

【０２１１】低極性物¹ H-NMR(CDCl₃）δ 0.8-2.8(m,29H), 3.68(s,3H), 3.90
(m,1H), 4.18(m,1H), 4.64(m,2H), 5.37(m,1H), 5.59
(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -184.5ppm(m).

【０２１２】高極性物¹ H-NMR(CDCl₃）δ 0.8-2.8(m,29H), 3.66(s,3H), 3.90
(m,1H), 4.15(m,1H), 4.4-4.7(m,2H), 5.38(m,1H), 5.5
8(m,2H).¹⁹ F-NMR (CDCl₃, CCl₃F 基準） -184.8ppm(m).

【０２１３】＜参考例２５＞ 3-（t-ブチルジメチルシロキシメチル）シクロヘキサン
カルボアルデヒドの合成1,3-シクロヘキサンジメタノー
ル(48g) を用いて、参考例１８と同様の操作で標掲化合
物(31g) を得た。

【０２１４】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0-0.1(m,6H), 0.7-0.9
(m,9H), 1.0-2.4(m,8H), 3.4-3.6(m,2H), 9.6(s,1H).

【０２１５】＜参考例２６＞ 3-（2,2-ジブロモビニル）シクロヘキサンメタノール
t-ブチルジメチルシリルエーテルの合成 参考例２５で合成した化合物(14g) を用いて、参考例１
９と同様の操作で、標掲化合物(16g) を得た。

【０２１６】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0-0.1(m,6H), 0.7-0.9
(m,9H), 1.2-1.8(m,8H), 3.3-3.5(m,2H), 6.2(m,1H).

【０２１７】＜参考例２７＞ 3-（3-テトラヒドロピラニルオキシ-1- プロピニル）シ
クロヘキサンメタノールt-ブチルジメチルシリルエーテ
ルの合成 参考例２６で合成した化合物(16g) を用いて、参考例２
０と同様の操作で、標掲化合物(11.6g) を得た。

【０２１８】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0-0.1(m,6H), 0.8-0.9
(m,9H), 1.2-2.3(m,14H),3.3-3.4(m,2H), 3.4-3.6(m,1
H), 3.8-3.9(m,1H), 4.1-4.3(m,2H), 4.8-4.9(m,1H).

【０２１９】＜参考例２８＞ 3-（3-テトラヒドロピラニルオキシ-1- プロピニル）シ
クロヘキサンメタノールの合成 参考例２７で合成した化合物(11.6g) を用いて、参考例
２１と同様の操作で、標掲化合物(7.8g)を得た。

【０２２０】＜参考例２９＞ 3-（3-テトラヒドロピラニルオキシ-1- プロピニル）シ
クロヘキサンカルボアルデヒドの合成 参考例２８で合成した化合物(7.8g)を用いて、参考例２
２と同様の操作で、標掲化合物(6.0g)を得た。

【０２２１】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.2-2.4(m,14H), 3.4-
3.6(m,1H), 3.8-3.9(m,1H), 4.2-4.4(m,2H), 4.8-4.9
(m,1H), 9.6(m,1H).

【０２２２】＜参考例３０＞ 3-（3-ヒドロキシ-1- プロピニル）シクロヘキサンカル
ボン酸メチルエステルの合成 参考例２９で合成した化合物(9g)を用いて、参考例２３
と同様の操作で、標掲化合物(3.8g)を得た。

【０２２３】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.2-2.4(m,8H), 3.7(s,
3H), 4.2-4.3(m,2H).

【０２２４】＜参考例３１＞ 3-（3-オキソ-1- プロピニル）シクロヘキサンカルボン
酸メチルエステルの合成 参考例３０で合成した化合物(3.8g)を用いて、参考例２
４と同様の操作で、標掲化合物(3.1g)を得た。

【０２２５】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.2-2.6(m,8H), 3.7(s,
3H), 9.2(m,1H).

【０２２６】［実施例６］2,4-プロピレン-7α- フルオ
ロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ メチルエステル

【０２２７】＜実施例６−１＞ 2,4-プロピレン-5,6- デヒドロ-7- ヒドロキシ-17,20-
ジメチルＰＧＥ₂ メチルエステル 11,15-ビス（t-ブチ
ルジメチル）シリルエーテルの合成 参考例３１で合成したアルデヒド(0.92g) を用いて、実
施例１−１と同様の操作で標掲化合物(1.50g) を得た。

【０２２８】＜実施例６−２＞ 2,4-プロピレン-5,6- デヒドロ-7- トリメチルシロキシ
-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビ
ス（t-ブチルジメチル）シリル 9-トリエチルシリルエ
ーテルの合成 実施例６−１で合成した化合物(1.50g) を用いて、実施
例１−２と同様の操作で、標掲化合物(1.47g) を得た。

【０２２９】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.20(m,21H), 0.5
0-0.70(m,6H), 0.80-1.00(m,33H),3.58(s,3H), 3.98-4.
15(m,2H), 5.32-5.60(m,2H).

【０２３０】＜実施例６−３＞ 2,4-プロピレン-5,6- デヒドロ-7β- フルオロ-17,20-
ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビス（t-ブ
チルジメチル）シリル 9-トリエチルシリルエーテルの
合成 実施例６−２で合成した化合物(1.47g) を用いて、実施
例１−３と同様の操作で、標掲化合物(0.90g) を得た。

【０２３１】¹⁹F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -169.5ppm
(m).

【０２３２】＜実施例６−４＞ 2,4-プロピレン-5,6- デヒドロ-7β- フルオロ-17,20-
ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビス（t-ブ
チルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例６−３で合成した化合物(0.90g) を用いて、実施
例１−４と同様の操作で、標掲化合物(488 mg)を得た。

【０２３３】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.12(m,12H), 0.8
0-1.00(m,24H), 3.61(s,3H), 4.00-4.18(m,2H), 5.22-
5.54(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -168.6ppm(m).

【０２３４】＜実施例６−５＞ 2,4-プロピレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ
₂ メチルエステル 11,15-ビス（t-ブチルジメチル）シ
リルエーテルの合成 実施例６−４で合成した化合物(488 mg)を用いて、実施
例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作で、標掲化
合物の２種の異性体（低極性物(53mg)および高極性物(4
8mg)）を得た。

【０２３５】低極性物¹ H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.20(m,12H), 0.80-0.90(m,24
H), 3.59 (s,3H), 5.22(dd,J=57.9,9Hz,1H), 5.42-5.48
(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -182.9ppm(dd,J=60,10H
z).

【０２３６】高極性物¹ H-NMR(CDCl₃）δ 0.00-0.15(m,12H), 0.78-0.90(m,24
H), 3.61(s,3H), 5.22(dd,J=60,9Hz,1H), 5.42-5.48(m,
2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -182.4ppm(dd,J= 60,10H
z).

【０２３７】＜実施例６−６＞ 2,4-プロピレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ
₂ メチルエステルの合成実施例６−５で合成した化合物
のうち低極性物(53mg)を用いて、実施例１−７と同様の
操作で、標掲化合物の低極性物(27mg)を得た。実施例６
−５で合成した化合物のうち高極性物(48mg)を用いて、
実施例１−７と同様の操作で、標掲化合物の高極性物(2
5mg)を得た。

【０２３８】低極性物¹ H-NMR(CDCl₃) δ 0.88-0.96(m,6H), 3.65(s,3H), 3.82
-4.00(m,1H), 4.16-4.24(m,1H), 4.46-4.52(m,1H), 4.6
0-4.70(m,1H), 5.38(dd,J=57,9Hz,1H), 5.56-5.64(m,2
H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -184.8ppm(dm,J=57Hz), -
186.8ppm(dm,J=57Hz).

【０２３９】高極性物¹ H-NMR(CDCl₃) δ 0.88-0.92(m,6H), 3.65(s,3H), 3.82
-4.00(m,1H), 4.16-4.24(m,1H), 4.46-4.52(m,1H), 4.6
0-4.70(m,1H), 5.38(dd,J=58,10Hz,1H), 5.58-5.62(m,2
H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -184.2ppm(dm,J=58Hz), -
184.4ppm(dm,J=58Hz).

【０２４０】＜参考例３２＞ 3-（t-ブチルジメチルシロキシメチル）シクロブタンカ
ルボアルデヒドの合成1,3-シクロブタンジメタノール
(4.11g) を用いて、参考例１８と同様の操作で、標掲化
合物(3.61g) を得た。

【０２４１】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.07-0.13(m,6H), 0.96
(s,9H), 1.98-2.60(m,5H), 2.98-3.15(m,1H), 3.51(d,J
=5.4Hz,0.5H), 3.61(d,J=5.4Hz,0.5H), 9.67(d,J=3.2H
z,0.5H), 9.79(d,J=3.2Hz,0.5H).

【０２４２】＜参考例３３＞ 3-（2,2-ジブロモビニル）シクロブタンメタノール t-
ブチルジメチルシリルエーテルの合成 参考例３２で合成した化合物(3.61g) を用いて、参考例
１９と同様の操作で、標掲化合物(5.35g) を得た。

【０２４３】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.04(s,3H), 0.06(s,3
H), 0.90(s,9H), 1.80-2.50(m,5H),2.90-3.20(m,1H),
3.50(d,J=5.1Hz,0.5H), 3.62(d,J=5.1Hz,0.5H), 6.44
(d,J=8.4Hz,0.5H).

【０２４４】＜参考例３４＞ 3-（3-テトラヒドロピラニルオキシ-1- プロピニル）シ
クロブタンメタノールt-ブチルジメチルシリルエーテル
の合成 参考例３３で合成した化合物(5.35g) を用いて、参考例
２０と同様の操作で、標掲化合物(3.82g) を得た。

【０２４５】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.04(s,3H), 0.07(s,3
H), 0.90(s,9H), 1.42-2.60(m,11H),2.80-3.10(m,1H),
3.48-3.60(m,3H), 3.78-3.94(m,1H), 4.15-4.38(m,2H),
4.78-3.84(m,1H).

【０２４６】＜参考例３５＞ 3-（3-テトラヒドロピラニルオキシ-1- プロピニル）シ
クロブタンメタノールの合成 参考例３４で合成した化合物(3.82g) を用いて、参考例
２１と同様の操作で、標掲化合物(2.07g) を得た。

【０２４７】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.40-2.65(m,11H), 2.8
5-3.18(m,1H), 3.50-3.70(m,3H), 3.78-3.90(m,1H), 4.
15-4.38(m,2H), 4.75 -5.05(m,1H).

【０２４８】＜参考例３６＞ 3-（3-テトラヒドロピラニルオキシ-1- プロピニル）シ
クロブタンカルボアルデヒドの合成 参考例３５で合成した化合物(2.07g) を用いて、参考例
２２と同様の操作で、標掲化合物(1.96g) を得た。

【０２４９】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.40-1.90(m,6H), 2.18
-2.55(m,4H), 2.95-3.18(m,2H), 3.46-3.60(m,1H), 3.7
3-3.90(m,1H), 4.12-4.36(m,2H), 4.76(m,1H), 9.65(d,
2.2Hz,0.5H), 9.77(d,2.2Hz,0.5H).

【０２５０】＜参考例３７＞ 3-（3-ヒドロキシ-1- プロピニル）シクロブタンカルボ
ン酸メチルの合成 参考例３６で合成した化合物(1.96g) を用いて、参考例
２３と同様の操作で標掲化合物(1.24g) を得た。

【０２５１】¹H-NMR(CDCl₃）δ 2.25-2.26(m,4H), 2.90
-3.10(m,1H), 3.12-3.28(m,1H), 3.68(s,1.5H), 3.70
(s,1.5H), 4.27(m,1H).

【０２５２】＜参考例３８＞ 3-（3-オキソ-1- プロピニル）シクロブタンカルボン酸
メチルの合成 参考例３７で合成した化合物(1.24g) を用いて、参考例
２４と同様の操作で、標掲化合物(803 mg)を得た。

【０２５３】¹H-NMR(CDCl₃）δ 2.36-2.53(m,2H), 2.60
-2.75(m,2H), 3.20-3.45(m,2H), 3.70(s,3H), 9.21(s,1
H).

【０２５４】［実施例７］2,4-メチレン-7α- フルオロ
-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ のメチルエステルとナトリウ
ム塩

【０２５５】＜実施例７−１＞ 2,4-メチレン-5,6- デヒドロ-7- ヒドロキシ-17,20- ジ
メチルＰＧＥ₂ メチルエステル 11,15-ビス（t-ブチル
ジメチル）シリルエーテルの合成 参考例３８で合成した化合物(803 mg)を用いて、実施例
１−１と同様の操作で、標掲化合物(1.60g) を得た。

【０２５６】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0-0.1(m,12H), 0.80-0.
95(m,24H), 3.66(m,3H),5.50-5.70(m,2H).

【０２５７】＜実施例７−２＞ 2,4-メチレン-5,6- デヒドロ-7- トリメチルシロキシ-1
7,20- ジメチルＰＧＦ₂αメチルエステル 11,15-ビス
（t-ブチルジメチル）シリル 9-トリエチルシリルエー
テルの合成 実施例７−１で合成した化合物(1.60g) を用いて、実施
例１−２と同様の操作で、標掲化合物(1.54g) を得た。

【０２５８】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0-0.2(m,12H), 0.45-1.
00(m,48H), 3.73(m,3H),3.82-3.95(m,1H), 4.10-4.25
(m,2H), 4.55-4.80(m,2H), 5.40-5.70(m,2H).

【０２５９】＜実施例７−３＞ 2,4-メチレン-5,6- デヒドロ-7β- フルオロ-17,20- ジ
メチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビス（t-ブチ
ルジメチル）シリル 9-トリエチルシリルエーテルの合
成 実施例７−２で合成した化合物(1.54g) を用いて、実施
例１−３と同様の操作で、標掲化合物(1.17g) を得た。

【０２６０】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0-0.20(m,12H), 0.50-
1.0(m,33H), 3.73(s,1.5H), 3.75(s,1.5H), 3.85-3.95
(m,1H), 4.10-4.20(m,1H), 4.21-4.35(m,1H), 5.35(dm,
J=46.6Hz,1H), 5.50(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -170.1ppm(m).

【０２６１】＜実施例７−４＞ 2,4-メチレン-5,6- デヒドロ-7β- フルオロ-17,20- ジ
メチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-ビス（t-ブチ
ルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例７−３で合成した化合物(1.17g) を用いて、実施
例１−４と同様の操作で、標掲化合物(717 mg)を得た。

【０２６２】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0-0.15(m,12H), 0.75-
0.95(m,24H), 3.71(s,1.5H), 3.73(s,1.5H), 4.08-4.20
(m,2H), 4.30-4.41(m,1H), 5.40-5.50(m,2H), 5.47(dm,
J=46.6Hz,1H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -168.2ppm(m).

【０２６３】＜実施例７−５＞ 2,4-メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂
メチルエステル 11,15-ビス（t-ブチルジメチル）シリ
ルエーテルの合成 実施例７−４で合成した化合物(717 mg)を用いて、実施
例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作で、標掲化
合物(251 mg)を得た。

【０２６４】¹H-NMR(CDCl₃) δ 0-0.10(m,12H), 0.75-
0.95(m,24H), 3.66(s,1.5H), 3.69(s,1.5H), 3.75-3.90
(m,1H), 4.10-4.20(m,1H), 4.48-4.80(m,2H), 5.30(dm,
J=56.5Hz,1H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -183.8ppm(dd,J=56.5,7.5
Hz), -184.2ppm(dd,J=56.5,7.5Hz).

【０２６５】＜実施例７−６＞ 2,4-メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂
メチルエステルの合成 実施例７−５で合成した化合物(251 mg)を用いて、実施
例１−７と同様の操作で、標掲化合物(132 mg)を得た。
さらに、得られた化合物(132 mg)について高速液体クロ
マトグラフィー（シリカ、ヘキサン：エタノール＝96:
4）を用いて、２種の異性体の分離を行い、低極性物(55
mg)と高極性物(67mg)を得た。

【０２６６】低極性物¹ H-NMR((CD₃)₂CO)δ 0.80-0.90(m,6H), 3.55-3.60(m,1
H), 3.60(s,3H), 3.80-3.95(m,1H), 4.05-4.15(m,2H),
4.55-4.68(m,2H), 5.41(dd,J=60,8.3Hz,1H), 5.50-5.71
(m,2H).¹⁹ F-NMR((CD₃)₂CO, CCl₃F 基準） -184.8ppm(dd,J=60,
8.1Hz).

【０２６７】高極性物¹ H-NMR((CD₃)₂CO)δ 0.80-0.90(m,6H), 3.50-3.60(m,2
H), 3.65(s,3H), 3.80-3.98(m,1H), 4 03-4.15(m,2H),
4.58-4.66(m,1H), 4.70-4.80(m,1H), 5.44(dd,J=60,8.3
Hz,1H), 5.50-5.70(m,2H).¹⁹ F-NMR((CD₃)₂CO, CCl₃F 基準） -184.8ppm(dd,J=60,
8.3Hz).

【０２６８】＜実施例７−７＞ 2,4-メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂
ナトリウム塩の合成 実施例７−６で合成した化合物のうち低極性物(158 mg)
をエタノール(9.1ml)に溶解し、氷冷下、0.1 Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液（3.94ml）を加え、室温で１５時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮したのち残渣を水(0.45ml)
に溶解し、撹拌下アセトニトリル(13.8ml)を加えた。析
出した白色固体を濾別、乾燥し標掲化合物の低極性物(1
28 mg)を得た。

【０２６９】実施例７−６で合成した化合物のうち高極
性物(188 mg)を用いて、同様の操作で、標掲化合物の高
極性物(156 mg)を得た。

【０２７０】低極性物¹ H-NMR(CD₃OD) δ 0.94-1.05(m,6H), 1.18-1.85(m,10
H), 2.03-2.19(m,2H), 2.33-3.20(m,7H), 3.86-4.00(m,
1H), 4.14-4.25(m,1H), 4.60-4.75(m,2H), 5.45(dd,J=6
0,8.4Hz,1H), 5.55-5.78(m,2H).¹⁹ F-NMR(CD₃OD, CCl₃F基準） -186.2ppm(d,J=60Hz).

【０２７１】高極性物¹ H-NMR(CD₃OD）δ 0.95-1.05(m,6H), 1.18-1.82(m,10
H), 2.00-2.20(m,2H), 2.50-2.78(m,5H), 3.00-3.20(m,
1H), 3.30-3.40(m,1H), 3.90-4.00(m,1H), 4.15-4.25
(m,1H), 4.63-4.72(m,1H), 4.86-4.94(m,1H), 5.46(dd,
J=60,8.4Hz,1H), 5.57-5.80(m,2H).¹⁹ F-NMR(CD₃OD, CCl₃F基準） -186.0ppm(d,J=60Hz).

【０２７２】＜参考例３９＞ 3-（3-ヒドロキシ-1- プロピニル）シクロブチル酢酸メ
チルの合成 参考例３５で合成した化合物(2.07g) を塩化メチレン(3
0ml)に溶解し０℃でトリエチルアミン(1.67ml)、メタン
スルホニルクロリド(0.79ml)を加え、室温で１時間撹拌
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を
加えた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をN,N-ジメチル
ホルムアミド(50ml)、水(10ml)に溶解し、シアン化カリ
ウム(0.78g) を加え８０℃で７時間撹拌した。反応液に
水(100ml) を加え、エーテル(20 ml×2)で抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。

【０２７３】得られた残渣を水(25ml)、エタノ−ル(25m
l)に溶解し水酸化カリウム(807 mg)を加え、８０℃で１
５時間撹拌した。濃硫酸を加えpH２に調整した後、食塩
を飽和させ塩化メチレン(30ml ×2)で抽出した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣
をベンゼン(10ml)に溶解しメタノール(2ml)、濃硫酸
（１滴）を加え溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマト精製し、標掲化合物(1.33g) を
得た。

【０２７４】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.70-1.90(m,1H), 1.95
-2.10(m,1H), 2.18-2.35(m,1H), 2.35-2.60(m,3H), 2.7
5-3.14(m,2H), 3.65(s,1.5H), 3.66(s,1.5H), 4.23-4.3
0(m,2H).

【０２７５】＜参考例４０＞ 3-（3-オキソ-1- プロピニル）シクロブチル酢酸メチル
の合成 参考例３９で合成した化合物(1.33g) を用いて、参考例
２４と同様の操作で、標掲化合物(1.26g) を得た。

【０２７６】¹H-NMR(CDCl₃）δ 1.88-2.00(m,1H), 2.05
-2.20(m,1H), 2.35-2.75(m,4.5H),2.85-3.28(m,1.5H),
3.66(s,3H), 9.20(d,J=7.3Hz,1H).

【０２７７】［実施例８］ 1α- ホモ-2,3- メチレン-7
α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ メチルエステル

【０２７８】＜実施例８−１＞ 1α- ホモ-2,3- メチレン-5,6- デヒドロ-7- ヒドロキ
シ-17,20- ジメチルＰＧＥ₂ メチルエステル 11,15-
（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 参考例４０で合成した化合物(840mg) を用いて、実施例
１−１と同様の操作で、標掲化合物(1.68g) を得た。

【０２７９】¹H-NMR(CDCl₃）δ -0.1-0.15(m,12H), 0.7
5-0.93(m,24H), 3.65(s,3H), 4.10-4.20(m,2H), 5.50-
5.68(m,2H).

【０２８０】＜実施例８−２＞ 1α- ホモ-2,3- メチレン-5,6- デヒドロ-7- トリメチ
ルシロキシ-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル
11,15-ビス（t-ブチルジメチル）シリル9-トリエチル
シリルエーテルの合成 実施例８−１で合成した化合物(1.68g) を用いて、実施
例１−２と同様の操作で、標掲化合物(1.58g) を得た。

【０２８１】¹H-NMR(CDCl₃）δ -0.1-0.18(m,12H), 0.5
0-0.68(m,6H), 0.72-1.00(m,33H),3.65(s,3H), 3.82-4.
98(m,1H), 4.07-4.21(m,2H), 4.55-4.76(m,2H), 5.40-
5.68(m,2H).

【０２８２】＜実施例８−３＞ 1α- ホモ-2,3- メチレン-5,6- デヒドロ-7β- フルオ
ロ-17,20- ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-
ビス（t-ブチルジメチル）シリル 9-トリエチルシリル
エーテルの合成 実施例８−２で合成した化合物(1.58g) を用いて、実施
例１−３と同様の操作で、標掲化合物(1.22g) を得た。

【０２８３】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0-0.1(m,12H), 0.50-0.
70(m,6H), 0.75-0.98(m,33H), 3.65(s,3H), 4.03-4.18
(m,2H), 5.30-5.60(m,3H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -168.4ppm(m).

【０２８４】＜実施例８−４＞ 1α- ホモ-2,3- メチレン-5,6- デヒドロ-7β- フルオ
ロ-17,20−ジメチルＰＧＦ₂ αメチルエステル 11,15-
ビス（t-ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例８−３で合成した化合物(1.22g) を用いて、実施
例１−４と同様の操作で、標掲化合物(753 mg)を得た。

【０２８５】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0-0.1(m,12H), 0.75-0.
93(m,24H), 3.65(s,3H),4.03-4.18(m,2H), 5.30-5.57
(m,3H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -168.1ppm(m).

【０２８６】＜実施例８−５＞ 1α- ホモ-2,3- メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメ
チルＰＧＩ₂ メチルエステル 11,15-ビス（t-ブチルジ
メチル）シリルエーテルの合成 実施例８−４で合成した化合物(753 mg)を用いて、実施
例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作で、標掲化
合物(241 mg)を得た。

【０２８７】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0-0.15(m,12H), 0.70-
0.95(m,24H), 3.62(s,3H), 3.70-3.86(m,1H), 4.12(m,1
H), 4.50-4.80(m,2H), 5.27(dm,J=56.7Hz,1H), 5.48-5.
54(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -182.9ppm(m).

【０２８８】＜実施例８−６＞ 1α- ホモ-2,3- メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメ
チルＰＧＩ₂ メチルエステルの合成 実施例８−５で合成した化合物(241 mg)を用いて、実施
例１−７と同様の操作で、標掲化合物(144 mg)を得た。

【０２８９】¹H-NMR(CDCl₃）δ 0.85-1.00(m,6H), 3.65
(s,1.5H), 3.66(s,1.5H), 3.85-4.02(m,1H), 4.10-4.20
(m,2H), 4.60-4.90(m,2H), 5.26(dd,J=60,8.4Hz,0.5H),
5.54-5.76(m,2H).¹⁹ F-NMR(CDCl₃, CCl₃F基準） -183.7ppm(dd,J=60,8.1H
z), -184.1ppm(dd,J=60,8.1Hz).

【０２９０】＜製剤例１＞ 胃溶カプセル (1S^*,3S^*)-2,4-エチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチ
ルＰＧＩ₂ メチルエステル50mgをエタノール10mlに溶解
し、これをマンニトール 18.5gに混合し、30メッシュの
ふるいを通して３０℃で９０分間乾燥させた後、再び30
メッシュのふるいを通した。

【０２９１】その粉末にエアロシル（ミクロファインシ
リカ）200 mgを加えてNo.3ハードゼラチンカプセル 100
個に充填して、１カプセルあたり 0.5mgの(1S^*,3S^*)-2,
4-エチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ メ
チルエステルを含む胃溶カプセルを得た。

【０２９２】＜製剤例２＞ 注射剤 2,4-メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂
メチルエステル 0.5mgをエタノール 5mlに溶解し、バク
テリア保留フィルターを通して殺菌し、1 ml容量アンプ
ルあたり 0.1mlずつ入れることにより、アンプルあたり
10μg の2,4-メチレン-7α- フルオロ-17,20-ジメチル
ＰＧＩ₂ メチルエステルが含まれるようにしアンプルを
封管した。アンプルの内容物は適当な溶剤、例えばpH
8.6のトリス塩酸緩衝液で 1mlに希釈して注射剤として
用いる。

【０２９３】＜製剤例３＞ 注射用凍結乾燥剤 2,4-メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂
メチルエステル50mgとα- シクロデキストリン1.6gおよ
び蒸留水10mlの溶液に、クエン酸10mg、 ラクトース50g
と蒸留水 800mlを加えて溶解し、蒸留水で全量を１リッ
トルとする。以下、常法に従い無菌濾過した後、1ml ず
つアンプルに充填し、凍結乾燥して熔閉、注射用凍結乾
燥製剤を得た。

【０２９４】

【発明の効果】本発明の新規なＰＧＩ₂ 誘導体は、強い
血小板凝集抑制作用及び抗狭心作用を有する毒性の弱い
化合物であり、血栓症、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化等
の予防及び治療に有効である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明化合物[I']の合成フローシート（その
１）

【図２】本発明化合物[I']の合成フローシート（その
２）

【図３】本発明化合物の出発物質[II]の合成フローシー
ト（その１）

【図４】本発明化合物の出発物質[II]の合成フローシー
ト（その２）

【図５】アルデヒド類[III] の合成フローシート（その
１）

【図６】アルデヒド類[III] の合成フローシート（その
２）

【図７】アルデヒド類[III] の合成フローシート（その
３）

【図８】アルデヒド類[III] の合成フローシート（その
４）

【図９】アルデヒド類[III] の合成フローシート（その
５）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 安田 新 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 山本 拓 大阪府豊中市上新田１丁目７番９−203号 (72)発明者 藤谷 武一 大阪府堺市三原台３丁13番20号 (72)発明者 細木 和 大阪府豊中市上野西１丁目５番20号

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】天然型プロスタグランジンＩ₂ の７位に対
   応する炭素原子にハロゲン原子を有し、かつα鎖にシク
   ロアルキレン基を有するプロスタグランジンＩ₂ 類、そ
   のエステル、およびその塩、から選ばれる新規なプロス
   タグランジンＩ₂ 誘導体。
2. 【請求項２】天然型プロスタグランジンＩ₂ の７位に対
   応する炭素原子にフッ素原子を有し、しかも天然型プロ
   スタグランジンＩ₂ の２位〜４位のトリメチレン基に対
   応するα鎖の２価の炭化水素部分が、シクロプロピレン
   基、1,2-シクロブチレン基、1,3-シクロブチレン基、1,
   2-シクロペンチレン基、1,3-シクロペンチレン基、1,2-
   シクロヘキシレン基、1,3-シクロヘキシレン基、1,4-シ
   クロヘキシレン基、および、これらシクロアルキレン基
   の少なくとも一方の結合手にメチレン基あるいはジメチ
   レン基が結合した２価の基、から選ばれる炭化水素基で
   ある、請求項１のプロスタグランジンＩ₂ 誘導体。
3. 【請求項３】下記式［Ｉ］で表される新規なプロスタグ
   ランジンＩ₂ 誘導体。 【化１】 ただし、 Ｒ¹ ：置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル
   基、アルケニル基、あるいはアルキニル基、または置換
   もしくは非置換の５〜６員環のシクロアルキル基、 Ｒ² ：水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、または
   陽イオン、 Ｒ³、Ｒ⁴ ：同一もしくは異なり、水素原子または保護
   基、 Ｘ¹、Ｘ² ：一方が水素原子、他方がフッ素原子または塩
   素原子、 ｋ, ｌ, ｍ, ｎ：それぞれ０から６の整数を表し、か
   つ、０≦ｋ＋ｎ≦４、１≦ｌ＋ｍ≦６
4. 【請求項４】Ｘ¹、Ｘ² の一方が水素原子、他方がフッ素
   原子である、請求項３のプロスタグランジンＩ₂ 誘導
   体。
5. 【請求項５】ｋとｎはそれぞれ０から２の整数を表し、
   ｌとｍはそれぞれ０から４の整数を表し、かつ０≦ｋ＋
   ｎ≦２、１≦ｌ＋ｍ≦４、ｋ＋ｌ＋ｎ≦４、ｋ＋ｍ＋ｎ
   ≦４である、請求項３のプロスタグランジンＩ₂ 誘導
   体。
6. 【請求項６】Ｘ¹ がフッ素原子であり、Ｘ² が水素原子
   であり、Ｒ² が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   およびアルカリ金属イオンから選ばれる基であり、Ｒ³、
   Ｒ⁴がいずれも水素原子であり、Ｒ¹ が炭素数５〜９の
   直鎖状あるいは分岐状のアルキル基である、請求項３の
   プロスタグランジンＩ₂ 誘導体。
7. 【請求項７】Ｒ¹ が、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、2-
   メチルヘキシル基、および1,1-ジメチルペンチル基から
   選ばれるアルキル基である、請求項６のプロスタグラン
   ジンＩ₂ 誘導体。
8. 【請求項８】α鎖のシクロアルキレン基の環を構成する
   炭素原子の数（ｌ＋ｍ＋２）が３〜６であり、そのシク
   ロアルキレン基が、シクロプロピレン基、1,2-シクロブ
   チレン基、1,3-シクロブチレン基、1,2-シクロペンチレ
   ン基、1,3-シクロペンチレン基、1,2-シクロヘキシレン
   基、1,3-シクロヘキシレン基、および1,4-シクロヘキシ
   レン基から選ばれるシクロアルキレン基であり、しかも
   ｌ＋ｍ＋２が３の場合０≦ｋ＋ｎ≦２、ｌ＋ｍ＋２が４
   の場合０≦ｋ＋ｎ≦１、ｌ＋ｍ＋２が５〜６の場合ｋ＋
   ｎ＝０である、請求項６のプロスタグランジンＩ₂ 誘導
   体。
9. 【請求項９】2,3-メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメ
   チルＰＧＩ₂ 、4-ホモ-2,3- メチレン-7α- フルオロ-1
   7,20- ジメチルＰＧＩ₂ 、2,4-エチレン-7α- フルオロ
   -17,20- ジメチルＰＧＩ₂ 、2,4-エチレン-3α- ホモ-7
   α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ 、2,4-プロピレ
   ン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ 、2,4-メチ
   レン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰＧＩ₂ 、 1α-
   ホモ-2,3- メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジメチルＰ
   ＧＩ₂ 、これらＰＧＩ₂ の低級アルキルエステル、およ
   び、これらＰＧＩ₂ のナトリウム塩あるいはカリウム
   塩、から選ばれるプロスタグランジンＩ₂ 誘導体。
10. 【請求項１０】2,4-メチレン-7α- フルオロ-17,20- ジ
    メチルＰＧＩ₂ 、そのメチルエステル、およびそのナト
    リウム塩から選ばれるプロスタグランジンＩ₂ 誘導体。
11. 【請求項１１】請求項１、３、９、および１０から選ば
    れるプロスタグランジンＩ₂ 誘導体を有効成分とする医
    薬。
12. 【請求項１２】請求項１、３、９、および１０から選ば
    れるプロスタグランジンＩ₂ 誘導体を有効成分とする循
    環器系疾患の予防および治療剤。