JPS6267098A - 新規トリペプチド化合物及び甘味剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規トリペプチド化合物及びその塩並びにこれ
を有効成分として含有してなる甘味剤に関する。

近年、食生活の高度化に伴ない特に糖分の摂取過多によ
る肥満及びこれに伴なう各種の疾病が問題となっており
、砂糖に代る低カロリー又は無カロリー甘味剤の開発が
望まれている。

本発明の目的は、されやかな甘味を有し、かつ安全性の
高い新規なトリペプチド化合物及びその塩並びにこれら
を有効成分として含有してなる低カロリー甘味剤を提供
することにある。

本発明の化合物は、次の一般式（１）で表わされる。

Ｘ−Ａｓｐ　−Ｙ−ＯＲ（１） ただし、式中、Ｘはカルボキシル基においてＬ−アス・
９ラギン酸のアミノ基とペプチド結合をしているアミノ
酸残基、例えば、グリシン、アラニン、α−アミノ酪酸
、セリン、スレオニン、フルバ＋）ン、アスパラギン酸 エステル、プロリン、α−アミノイソ酪酸、ピペコリン
酸、アゼチノンカルゲン酸もしくはアジリジンカルボン
酸のアミノ酸残基を表わし、ＡｓｐＵアミノ基において
アミノ酸残基Ｘと４ｆチド結合をしかつアミノ基の結合
している炭素に結合しているカルボキシル基においてア
ミノ酸残基Ｙとペプチド結合をしているＬ−アスノやラ
ギン酸残基を表わし、Ｙはアミン基においてＡｓｐと４
プチド結合をしかつカルボキシル基においてアルコール
とエステル結合しているアミノ酸残基、即ち、グリシン
、アラニン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、バ
リン、チロシン、セリン、スレオニン、α−アミノ酪償
、α−アミノイソ酪酸、ノル・マリン、アミノマロン酸
、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ノルロ
イシン等の通常一般のアミノ酸を表わす。又、ＯＲは水
酸基においてアミノ酸残基Ｙとエステル結合をしている
アルコール残基全表し、Ｒはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル等のアルキル基あ
るいはシクロヘキシル等の環状アルキル基を表わす。又
、アミノ酸残基Ｘは、グリシンもしくはα−アミノイソ
酪酸以外のときは、ＤもしくはＤＬ体を、アミノ酸残基
Ｙは、グリシン等の光学活性中心を持たないアミノ酸以
外のときは、Ｌ％ＤもしくけＤＬ体を表わす。

本発明の化合物はアミノ酸残基Ｘに対応するアミノ酸、
Ｌ−アスパラギン酸及びアミノ酸残基Ｙに対応するアミ
ノ酸のエステルのトリ４デチド化合物である。

本発明の化合物の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リ
ン酸等との無機塩、酢酸、ギ酸、プリピオン酸、スルフ
ァミン酸、アスコルビン酸、桂皮酸、シュウ酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、
コハク酸、等の有機酸との塩、並びにナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属及びモノエタノールアミン等のアミン
類との塩があげられる。

本発明の化合物は通常の（プチド合成の手法・に基づき
容易に合成される。即ち、Ｎ−ベンジルオキシカル？ニ
ルーＬ−アスノクラギン酸β−ベンジルエステル（以下
、Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）と略記する）とアミノ酸残基
Ｙに対応するアミノ酸のエステルをジシクロへキシルカ
ル＆ジイミド（以下、ＤＣＣと略記する）等の縮合剤で
縮合した後、還元により保護基を除去し、α−Ｌ−アス
ノヤルチルアミノ酸エステルとする。次にこのジペプチ
ドエステルとＮ保護したアミノ酸残基Ｘに対応するアミ
ノ酸の活性エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイ
ミドエステルやＰ−ニトロフェニルエステル等）とを水
とジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルヒルムア
ミド等の有機溶媒との混合溶媒中で反応することにより
、Ｎ保護された本発明の化合物を合成する。その後、保
護基を除去すれば本発蟲合物、又はそ。塩ヤ得、。と−
りｌｌ１．ｌえ、。

更に、Ｙがフェニルアラニン残基、Ｒがメチル基である
本発錦合物を合成する場合は、ＵＳＰ３７８６０３９の
手法にもとづき合成されるα−Ｌ−アスノ９ルチルーＬ
−フェニルアラニンメチルエステルとＮ−保護したアミ
ノ酸残基Ｘに対応するアミノ酸の活性エステルとを反応
させることによりてまずＮ−保護された本発明の化合物
を合成し、ついで保護基を除去するのが有利である。保
護基としては、ペンゾルオキシカルブニル基、ｔ−プト
キシカルゲニル基、ホルミル基等が用いられる。

保護基の除去も、公知の方法でよい。

本発明の化合物は遊離もしくは塩の形で得られるが、こ
れらは公知の方法によシ、遊離のものは塩に、塩は遊離
のものに容易に変換することが出来る。

本発鏑ヒ合物の単離、精製は、通常の方法で行なうこと
が出来、適当な溶媒を用いて再結晶、再沈殿、クロマト
グラフィー等によって目的を達成することが出来る。得
られた化合物は、ＮＭＲ，マススにクトル、ＴＬＣ等に
よｐ同定することが出来る。

本発明の化合物及びその塩は、官能試験（砂糖０゜６１
１７ｄｌ水溶液（いき値）とサンプル水溶液のいき値を
比較）の結果、されやかな甘味を持つことが解ったが、
中でもＤ−アラニル−α−Ｌ−アスノｊルチルーＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルは甘味の質、甘味の強さ
からみて特にすぐれてい友。ちなみにその甘味度は対砂
糖１８０倍であった。−ｉ７’ｊ、Ｄ−７’ロリルーα
−Ｌ−アス・臂ルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルオヨヒＤ−７５ニル−α−Ｌ−７スノやルチル−
Ｄ−７ラニンイソデロビルエステルの対砂糖甘味度はい
ずれも５０倍であった。

尚、本発明の化合物又はその塩を甘味剤として使用する
場合、特別の支障のない限り他の甘味剤と併用しても良
いことは勿論である。

以下、実施例によシ本発明を更に説明する。

実施例Ｉ Ｄ−７，Ｆニル−α−Ｌ−７スノ母ルチルーＬ−フェニ
ルアラニンメチルエステル （Ａ）Ｎ−ペンジルオキシ力ルメニルーＤ−７ラニンＮ
−ヒドロキシサクシイミドエステルＮ−ペンジルオキシ
カルゲニルーＤ−７ラニン４．５Ｉ及びＮ−ヒドロキシ
サクシイミド２．３　、Ｐ　’！にテトラヒドロ７ラン
５０−に溶解し、水冷下に、シシクロヘキシルカルポノ
イミド４．１１を１０ゴのテトラヒドロフランに溶解し
た溶液を添加した。

水冷下に１時間、その後室温で一夜攪拌した。析出した
ジシクロへキシルウレアを戸別し、ｐ液を減圧下に濃縮
し、残渣をエタノールから再結晶した。収量４．５Ｆ。

（ＢＩＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−７５ニル−
α−Ｌ−７スノクルチルーＬ−フェニルアラニンメチル
エステル α−Ｌ−７スノヤルチルーＬ−フェニルアラニンメチル
エステル２．４３及び炭酸水素ナトリウム０．７１を水
５０ｒｎｔに溶解した。これに攪拌下にＮ−ペンジルオ
キシ力ルヴニルー〇−アラニンＮ−ヒドロキシサクシイ
ミドエステル１．９１をジオキサン５０−に溶解したも
のを添加し、室温で５時間攪拌し九。６規定塩酸にてｐ
Ｈ＝２．５に調整し、酢酸エチル１５０−を添加した。

分層した酢酸エチル層を、水、飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸ソーダで乾燥した。硫酸ソーダを除き、酢酸エ
チルを減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンよ
り再沈殿した。収量２．１１゜ （Ｃ）　　Ｄ−アラニル−α−Ｌ−アスノｌルチルーＬ
−フェニルアラニンメチルエステル Ｎ−ペンシルオキシカルボニル−Ｄ−７ラニルーα〜Ｌ
−アスノセルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ル２．ＩＩを、メタノール７５　ｍト水７５−の混合溶
媒に溶解し、・イラジウム炭素を触媒に水素気流下室温
で４時間還元反応を行なった。

触媒を戸別しｒ液を減圧下に濃縮し、残渣を水−アセト
ンより再結晶した。収ｆｌ　１．３．９　、　ｒｎ、ｐ
、　２２８〜２３０℃。

実施例２ Ｄ−７５ニル−α−Ｌ−７スバルチルーし一フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩 （Ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカル？ニルーＤ−７ラニンＮ−
ヒドロキシサクシイミドエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルがニルーＤ−７ラニン５Ｉ及びＮ
−１ドロキシサクシイミド３．２　ｇ’にテトラヒドロ
フラン６０−に溶解し、水冷下にジシクロへキシルカル
ボジイミド５．８Ｉｉを１５ｒＲｔのテトラヒドロフラ
ンに溶解した溶液を添加した。水冷下に１時間、その後
室温で一夜攪拌した。析出したジシクロへキシルウレア
を戸別し、ｐ液を減圧下に濃縮し、残渣をエタノールか
ら再結晶した。

収ｆ５．３，９゜ （Ｂ）Ｎ−ｔ−プトキシカルゲニルーＤ−７ラニルーα
−Ｌ　−７ス／譬ルチルーＬ−フェニルアラニンメチル
エステル α−Ｌ−アスノやルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル２．２ｇ及び炭酸水素ナトリウム０．６１を水
４５−に溶解した。攪拌下に、Ｎ−ｔ−プトキシカルゲ
ニルーＤ−アラニンＮ−ヒドロキシサクシイミドエステ
ル１ニア１をジオキサン４５ｗｔＫ溶解した溶液を添加
し、室温で５時間攪拌した。

６規定塩酸で−＝２．５に調整し、酢酸エチル１５〇−
を添加した。分層した酢酸エチル層を水、飽和食壇水で
洗浄した後、無水芒硝で乾燥し九。芒硝を戸別し、ｐ液
を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再
沈殿した。収］　２．　Ｏ、？　。

（Ｃ）　　Ｄ−アラニル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩Ｎ−ｔ−プトキ
シ力ルゲニルーＤ−アラニル−α−Ｌ−７ｘノやルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２．０ｉを水冷
下に４規定のＨＣｔ−ジオキサン２０−に添加し、１時
間攪拌した。反応液にエチルエーテル１５０−を加え、
析出した結晶を戸数した。収１ｔ１．６ｊ’、ｒｎ、ｐ
、２０５〜２０８℃（分解） 実施例３ Ｄ　−−１＝　ＩＪルーα−Ｌ−７スノ母ルチル−し−
フェニルアラニンメチルエステル （Ａ）Ｄ−セリル−α−Ｌ−７スノぜルチル−Ｌ−７工
ニルアラニンメチルエステル塩酸塩 実施例２（Ａ）と同様の方法で調製したＮ−ｔ−プトキ
シカルゴニルーＤ−セリンＮ−ヒドロキシサクシイミド
エステル２．４．Ｐとα−Ｌ−アスＡ？ルチルーＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル３．０．９とから実施例
２　（Ｂ）　、　（Ｃ）と同様の方法で、Ｄ−セリル−
α−Ｌ−７スノぐルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩２．３１を得た。

ＣＢ）Ｄ−セリル−α−Ｌ−アスノ９ルチルーＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル Ｄ　−セ１フルーα−Ｌ−７スノＩルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル壌酸塩１．１ｇを水５０−に
溶解し、炭酸水素ナトリウムで中和した後スチレンジビ
ニル系吸着樹脂（三菱化成（（社）製「吸着樹脂５Ｐ−
２０７Ｊ　）のカラム（ｓｏｌｌＩｌ）に吸着し、水２
００−で洗浄後水／メタノール＝５０１５０マｏｔ４２
００ｍｇにて溶出した。溶媒を留去し、白色粉末ｏ、ｓ
ｙを得た。ｍ、ｐ、　１９６〜１９９℃。

実施例４ β−メチル−α−Ｄ−７ス／４’ルチルーα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル 囚　β−メチル−α−Ｄ−７スパルチルーα−り一アス
ノ９ルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩 実施例２（Ａ）と同様の方法で調製したβ−メチル−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−７スノ！ラギン酸Ｎ−
ヒドロキシサクシイミドエステル２．１１及ヒα−Ｌ−
アス／ｆルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル
２．４１から実施例２　（Ｂ）　、　（Ｃ１と同様）方
法テβ−メチルーα−Ｄ−７スノクルチルーα−Ｌ−ア
ス／ｌルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩
酸塩２．ＯＩを得た。

（Ｂ）　　β−メチル−α−Ｄ−７スノぐルチル−α−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ル 上記塩酸塩１．Ｏｌから実施例３（Ｂ）と同様の方法ニ
テβ−メチルーα−Ｄ−７スパルチルーα−り一アスノ
ぐルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル０．６
　Ｎを得た。ｍ、ｐ、　１７２〜１７５℃。

実施例５ ＤＬ−α−７ミ／　７”　？　ＩＪルーα−Ｌ−アスノ
母ルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルＮ−ペ
ンジルオキシカル〆ニル−ＤＬ−α−アミノ酪ＷＲ２，
４，９とα−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニン
メチルエステル２．４１とから実施例１と同様の方法に
てＤＬ−α−アミノブチリル−α−Ｌ−７スノｆルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１．９１を得た
。ｍ、ｐ、　２０６〜２０８℃。

実施例６ グリシルーα−Ｌ−アスノやルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル Ｎ−ｔ−プトキシ力ルゲニルーグリシン１，７Ｉとα−
Ｌ−７スノヤルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル２．４ｇとから実施例２及び実施例３（Ｂ）と同様
の方法にてグリシル−α−Ｌ−７ス・ぐルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル０．８１を得喪。ｍ、ｐ
、　２３３〜２３５℃。

実施例７ Ｄ−ノルバリル−α−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ｆト＊シカルゴニルーＤ−ノルバリン２、３　
、Ｐ　トα−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルアラニン
メチルエステル２．４．９とから実施例２と同様の方法
にてＤ−ノルバリル−α−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル塩酸墳２．４ｇを得た。ｍ
、ｐ、　１８７〜１９０’Ｃ（分解）。

実施例８ Ｄ−スレオニル−α−Ｌ−７ス／４’ルチルーＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル Ｎ−ペンジルオキシ力ルゲニルーＤ−スレオニン２．５
　、Ｆ　、！：α−Ｌ−アスノ９ルチルーＬ−フェニル
アラニンメチルエステル２．４１とから実施例１と同様
の方法にてＤ−スレオニル−α−Ｌ−アスノ！ルチルー
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１．４２を得た。

ｍ、ｐ、　１９５〜１９９℃。

実施例９ ＤＬ−７ラニルーα−Ｌ−７スノクルチルーＬ−フェニ
ルアラニンメチルエステル Ｎ−ペンジルオキシ力ルメニルーＤＬ−７５ニン２、２
　、Ｆ　トα−Ｌ−７、Ｘ　／＃ルチルーＬ−フェニル
アラニンメチルエステル２．４１とから実施例１と同様
の方法にて、ＤＬ−アラニル−α−Ｌ−７スハルチルー
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１．６ｙを得たｏ
ｍ、ｐ、２０６〜２０９℃。

実Ｍ例１０Ｄ−アスノＪ？ラギニルーα−Ｌ−７スノＪ
？ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルＮ−ペ
ンノルオキシカルゲニン−Ｄ−７スノタラギン２．７　
、Ｐ　トα−Ｌ−アスノ９ルチルーＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステル２．４１とから実施例１と同様の方法
にてＤ−アスノ！ラギニルーα−Ｌ−アスノ９ルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１．７１を得たａ
　ｍ、ｐ、２０３〜２０５℃。

実施例１１ Ｄ−プロリル−α−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル （４）　α−Ｌ−７ス／４’ルチルーＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステル Ｌ−・フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２．１６
．Ｆをクロロホルム５ＯＮｔにサス（ンドし、トリエチ
ルアミン１．４−を加える。この溶液にＺ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）　３．６１を加えて溶解した後、水冷下にＤＣ
Ｃ２，０６Ｆを１０−のクロロホルムに溶解した溶液を
添加した。水冷下に１時間、その後室温で一夜攪拌した
。

析出したジシクロへキシルウレアｔｒ別し、ｐ液を減圧
下に濃縮した。残渣を酢酸エチル１５０−に溶解し、２
Ｎ−ＨＣｌ、水、４壬炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ソーダを加えて乾燥
した。硫酸ソーダを戸別し、ｐ液を減圧下に濃縮した。

残渣を８０４酢酸水溶液１００ｄＫ溶解し、・−ラジウ
ム炭素を触媒に１水素ガス気流下室温で４時間還元反応
を行なった。触媒を戸別しＰ液を減圧下に濃縮し、残渣
を水より再結晶した。収量１、９．９゜ （Ｂ）Ｎ−ヘンシルオキシカル？ニルーＤ−プロリンＮ
−ヒドロキシサクシイミドエステルＮ−ペンジルオキシ
カルゲニルーＤ−プロリン１２．５．９及びＮ−ヒドロ
キシサクシイミド５．８１をテトラヒドロフラン】５０
−に溶解し、氷冷下ＫＤＣＣＩＯ１３ＩＩを３０−のテ
トラヒドロフランに溶解した溶液を添加した。水冷下に
１時間、その後室温で一夜攪拌した。

析出したジシクロへキシルウレアを戸別し、溶液を減圧
下に濃縮し、残渣をエタノールよう再結晶した。収量１
２．１．Ｐ。

（ＣＩ　　Ｎ−ペンノルオキシカルメニルーＤ−プロリ
ル−α−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル α−Ｌ−７スノＪ？ルチルーし一フェニルアラニンメチ
ルエステル１．９ｙ及び炭酸水素ナトリウム０６ｇを水
５０−に溶解した。これｔ禮拌下にＮ−ペンジルオキシ
カルゲニルーＤ−プロリンＮ−ヒドロキシサクシイミド
９エステル２．４１をノオキサン５０−に溶解したもの
を添加し室温で５時間攪拌し九。

６規定塩散にて…＝２．５に調整し、酢酸エチル１５０
−を添加し、攪拌後発層させた。酢酸エチル層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ソーダで乾燥した。硫酸ソ
ーダを戸別し、Ｐ液を減圧下に＃縮し、酢酸エチル−ヘ
キサンにより再沈殿した。収量２．６　Ｆ　。

（′Ｄ）Ｄ−プロリル−α−Ｌ−アスノやルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−プロリル−α−Ｌ
−アス／’Ｐルチルーし一フェニルアラニンメチルエス
テル２．６１を８０チ酢酸水溶液１００ｄに溶解し、ノ
ラジウム炭素を触媒に、水素ガス気流下、室温で４時間
還元反応を行なった。

触媒を戸別しＰ液を減圧下に濃縮乾固し、白色粉末１．
７ｙを得た。ｍ、ｐ、　２３８〜２４１．５℃。

実施例１２ （Ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルゲニルーＤＬ−２−ピＲリ
ノンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシサクシイミドエステル Ｎ−ｔ−プトキシカルメニルーＤＬ−２−ピペリシンカ
ルピン酸４．６ｇ及びＮ−ヒドロキシサクシイミド２．
３　Ｊ　ｉテトラヒドロフラン７０−に溶解し水冷下に
ＤＣＣ４，１Ｎを１０ｒｎｔのテトラヒドロフランに溶
解し九溶液を添加した。水冷下に１時間、その後、室温
で一夜攪拌した。

析出したジシクロへキシルウレアを戸別し溶液を減圧下
に濃縮し、５．２ｇのオイルを得た。

（Ｂ）　　Ｎ−ｔ−プトキシ力ルゴニルーＤＬ−２−ビ
にリジン力ルゲニルーα−Ｌ−７ス、４ルチル−Ｌ、−
フェニルアラニンメチルエステル α−Ｌ−７スノぐルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル１．９Ｉ及び炭酸水素ナトリウム０．６２を水
５０−に溶解した。これに攪拌下に前項（４）で得られ
た２、３１のオイルを・ソオキサン５０−に溶解したも
のを添加し、室温で５時間攪拌した。

６規定塩酸にて−（＝２．５にｖ４整し酢酸エチル１５
０−を添加し、攪拌後、分層させた。酢酸エチル層を水
、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ソーダで乾燥した。硫陵
ンーダを戸別し、Ｐ液を減圧下に濃縮し、２．６２のオ
イルを得た。

（ＣＩ　　Ｄ　Ｌ　−２−ピー！！Ｉノジン力ル？ニル
−α−Ｌ−アスノ９ルチルーＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸塩 前項（Ｂ）で得られたオイル２．６．ＰＫ、水冷下４Ｎ
−ＨＣｔノオキサン２０−を加え、室温で１時間攪拌し
た。

反応液にエチルエーテルを加えて析出した結晶をＰ取し
た。収量２．１ｇ ■）　ＤＬ−２−ピ被すジンカルボニルーα−Ｌ−７ス
パルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルＤＩ、
−２−ピーｚリジンカルメニル〜α−Ｌ−７スバルチル
ーし一フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２．１９
を水５０−に溶解し、炭酸ナトリウムで中和した後、ス
チレンジビニル系吸着樹脂（三菱化成（株）Ｉｆ！ｒ吸
着樹脂５Ｐ−２０７Ｊ　）のカラム（５０−）に吸着し
、水２００−で洗浄後、水／メタノール＝　５０１５０
　ｖｏｌ係２００−にて溶出した。

溶媒を留去し、白色粉末１．７１？ｆ得た。ｍ、ｐ。

２２５〜２２７℃。

実施例１３ Ｄ−７’ロリルーα−Ｌ−７スノやルチル−Ｄ−セリン
イソプロピルエステル 囚　α−Ｌ−７スパルチルーＤ−セリンイソプロピルエ
ステル Ｄ−セリンイソプロピルエステル塩酸塩１．８１とＺ−
Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　３．６１１より実施例１１（Ａ）
と同様の方法にて調製した。収量１．７　ｇ。

（Ｂ）　　Ｄ−プロリル−α−Ｌ−アスパルチルーＤ−
セリンイソプロピルエステル α−Ｌ−７スノヂルチルーＤ−セリンイソデロピルエス
テル１．７．９とＮ−ペンゾルオキシカルゴニルー〇−
プロリンＮ−ヒドロキシサクシイミドエステル２．４１
を原料に実施例１１（Ｃ）および■）と同様の方法にて
調製した。収Ｒ１，７１，ｍ、ｐ、２３０〜２３３℃。

実施例】４ Ｄ−ゾロリルーα−Ｌ−７スノ平ルチル−Ｄ　−７５ニ
ンプロピルエステル （Ａ）　　α−Ｌ−アスノヤルチルーＤ−７ラニンデロ
ピルエステル Ｄ−アラニンプロピルエステル塩酸塩１．７　＆　、！
：Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　３．６９より実施例１１（
Ａ）と同様の方法にて調製した。収量１．６ｇ。

（Ｂ）　　Ｄ−プロリル−α−Ｌ−アスパルチルーＤ−
アラニンプロピルエステル α−Ｌ−７２／４’ルチルーＤ−アラニンプロピルエｘ
テｈ　１．６１　（！：　Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｄ−プロリンＮ−ヒドロキシサクシイミドエステル
２，４ｇより実施例１　］　（Ｃ）および■）と同様の
方法により訓ｊ表した。収、９１．７Ｆ、ｍ、ｐ、２３
３〜２３５℃。

実施例１５ Ｄ−７”ロリルーα−Ｌ−７スノルチルーＬ−フェニル
グリシンメチルエステル 囚　α−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルグリシンメチ
ルエステル Ｌ−７エニルグリシンメチルエステル塩ヤ塩２、ＯＦと
Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　３．６１より実施例１１（Ａ
）と同様の方法により調製した。収ｆｉ１．８＃。

（Ｂ）　　Ｄ−ゾロリルーα−Ｌ−アスパルチル−し一
フェニルクリシンメチルエステル α−Ｌ−７スノクルチルーＬ−フェニルグリシンメチル
エステル１．８．ＰとＮ−ペンジルオキシカルデニルー
Ｄ−プロリンＮ−ヒドロキシサクシイミドエステル２．
４１より実施例１１（Ｃ）および（Ｄ）と同様の方法に
よシ調製した。収′Ｍ１．７ｇ、ｍ、ｐ、２４７〜２４
９℃。

実施例１６ Ｄ−７５ニル−α−Ｌ−７スノクルチルーＤ−アラニン
イソプロピルエステル （４）　α−Ｌ−７スノセルチルーＤ−７ラニンインｆ
。

ピルエステル Ｄ−アラニンイソプロピルエステル［酸［１，７１をク
ロロホルム５０−にサスペン）’ｔ、、）リエチルアミ
ン１．４−を加える。この溶液にＺ−Ａａｐ（ＯＢｚｌ
）　３．６１を加えて溶解した後、水冷下にＤＣＣ２、
０６Ｆを１０−のクロロホルムに溶解した溶液′ｆ：添
加した。水冷下に１時間、その後室温で一夜攪拌した。

析出したジシクロへキシルウレアヲｒ−別しＰ液を減圧
下に濃縮した。残渣を酢酸エチル１５０−に溶解し２Ｎ
−ＨＣＩ、水、４チ炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ソーダを加えて乾燥した
。硫酸ソーダを戸別しＰ液を減圧下に濃縮した。残渣を
８０％酢酸水溶液１００−に溶解し・９ラジウム炭素を
触媒に水素ガス気流下、室温で４時間還元反応を行なっ
た。触媒を戸別し、Ｐ液を減圧下に濃縮し、残流を水よ
り再結晶した。収ｉ１．８Ｆ。

（Ｂ）Ｎ−ヘンシルオキシカルビニル−〇−７５二ンＮ
−ヒドロキシサクシイミドエステルＮ−ペンノルオキシ
力ルゲニルー〇−７ラニン］１．２．９及びＮ−ヒドロ
キシサクシイミド５．８１をテトラヒドロ７ラン１５０
−に溶解し、水冷下にＤＣＣＩ　０．３　ＩＩを２０−
のテトラヒドロフランに溶解したものを添加した。水冷
下に１時間、その後室温で一夜攪拌した。析出したジシ
クロへキシルウレアを戸別し減圧下に濃縮し残渣をエタ
ノールより再結晶した。収−１１２，８，Ｐ。

（Ｃ）　　Ｎ−ペンノルオキシカルゲニルーＤ−７ラニ
ルーα−Ｌ−７スパルチルーＤ−アラニンインプロピル
エステル α−Ｌ　−７ｘノイルチル−Ｄ−アラニンイソプロピル
エステル１．８Ｉ及び炭酸水素ナトリウム０．６ｇを水
５０−に溶解した０これに、攪拌下ＫＮ−ペンジルオキ
シ力ルゲニルーＤ−アラニンＮ−ヒドロキシサクシイミ
ドエステル２．２ｇをノオキサン５０−に溶解したもの
を添加し、室温で５時間攪拌した。６規定塩酸にて一４
＝２．５に調整し、酢酸エチル１５０−を添加し、攪拌
後分層した。

酢酸エチルＮｊを水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ソ
ーダで乾燥した。硫酸ソーダを戸別し、減圧下に濃縮し
、酢酸エチル−ヘキサンよシ再沈殿した。収１１２．５
．９　。

Ｑ））Ｄ−７う＝ルーα−Ｌ−アスパルｆ　ルー　Ｄ　
−７ラニンイソプロビルエステル Ｎ−ペンジルオキシカルデニルーＤ−７ラニルーα−Ｌ
−７スノールチルーＤ−アラニンイソプロピルエステル
２．５１を８０係酢醒水溶液１００−に溶解し・ぞラジ
ウム炭素を融媒に水素ガス気流下、室温で４時間還元反
応を行なった。触媒を戸別し、Ｐ液を減圧下に濃縮乾固
し、白色粉末１．６．９を得た。ｍ、ｐ、　２１９〜２
２１℃。

実施例１７ Ｄ−７ラニルーα−Ｌ−７スノｅルチル−Ｌ−フェニル
グリシンメチルエステル 囚　α−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルグリシンメチ
ルエステル Ｌ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩２．０ｇと
Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　３．６１から’ＪＭ例１６（
Ａ）と同様の方法で合成した。収ｆｆ１２．０，９゜（
Ｂ）　　Ｄ−アラニル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フ
ェニルグリシンメチルエステル α−Ｌ−７ス／４ルチルーＬ−フェニルグリシンメチル
エステル２．ＯＩとＮ−ペンジルオキシカルゴニルーＤ
−アラニンＮヒドロキシサクシイミドエステル２．２１
１よ〕実施例１６の（ＱおよびＱ）３と同様の方法で合
成した。収量１．８１．　ｍ、ｐ−２３４〜２３４．５
℃。

実施例１８ Ｄ−７ラニルーα−Ｌ−７スパルチルーＤ−α−アミノ
酪酸インプロピルエステル 囚　α−Ｌ−７スＩ４１ルチルーＤ−α−アミノ酪酸イ
ソプロピルエステル Ｄ−α−アミノ酪酸イソプロピルエステル塩酸順１．８
ＩとＺ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　３．６１から実施例１６
（Ａ）と同様の方法で合成し九。収量１．９．９゜（Ｂ
）Ｄ−７ラニルーα−アスノ９ルチルーＤ−α−アミノ
酪酸イングロビルエステル α−Ｌ−アスパルチルーＤ−α−アミノ酪酸イソプロピ
ルエステル１．９．９　（！：　Ｎ−ペンゾルオキシカ
ルメニルーＤ−アラニンＮヒト９０キシサクシイＳドエ
ステル２．２１より実施例１６の（Ｃ）および０））と
同様の方法で合成した。収１１１．８１．　ｍ、ｐ、２
２９〜２３０℃。

実施例１９ Ｄ−７ラニルーＬ−α−アスノぐルチル−Ｄ−セリンイ
ソプロピルエステル 囚　α−Ｌ−７スノヤルチルー〇−セリンインプロピル
エステル Ｄ−セリンイソプロピルエステル塩酸塩１．８ＩとＺ−
Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　３．６　ｆｊから実施例１６囚と
同様の方法で合成した。収量１．９Ｆ。

（Ｂ）Ｄ−アラニル−α−Ｌ、−７スノ母ルチルーＤ−
セリンイソプロピルエステル α−Ｌ−７スノクルチルーＤ−セリンイソグロビルエス
テル１．９９とＮ−ベンジルオキシカルビニル−Ｄ−ア
ラニンＮヒドロキシサクシイミドエステル２．２１！よ
り実施例１６の（Ｃ）およびａ））と同様の方法で合成
した。収量１．８　ｇ　、　ｍ、ｐ、　２２２．５〜２
３．４℃。

実施例２０ α−アミノイソブチリル−α−Ｌ−７スノぐルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル囚　α−Ｌ−７スノ
９ルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル 実施例１１（Ａ）と同様の方法で合成した。

（Ｂ）　　Ｎ−ｔ−プトキシカルゲニルーα−アミノイ
ソ酪ｆｉＮ−ヒドロキシサクシイミド９エステルＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−α−アミノイノ酪酸１０．２．
９及びＮ−ヒドロキシサクシイミド５．８１をテトラヒ
ドロフラン１５０−に溶解し、水冷下にＤＣＣ１０，３
Ｉｉｔ　２０−のテトラヒドロフランに溶解した溶液を
添加した。水冷下に１時間、その後室温で一夜攪拌した
。

析出したジシクロへキシルウレアを戸別し、ｐ液を減圧
下に濃縮し、残渣をエタノールから再結晶した。収量１
１．７１／・。

（Ｃ）Ｎ−ｔ−プトキシカルゲニルーα−アミノイソフ
チｌＪルーα−Ｌ−７スノクルチルーＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステル α−Ｌ−７スノぐルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル１．９１及び炭酸水素す）　ＩＪウム０．６Ｉ
を水５０−に溶解した。これに攪拌下ＩＣＮ−ｔ−ブト
キシカルゲニルーα−アミノイソ酪酸Ｎ−ヒドロキシサ
クシイミドエステル１．８１をジオキサン５０−に溶解
したものを添加し、室温で５時間攪拌した。

６規定塩酸にて−＝２．５に調整し、酢酸エチル１５０
ゴを添加し、攪拌後分層させた。酢酸エチル層を水、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ソーダで乾燥した。硫
酸ソーダを戸別し、Ｐ液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸
エチル−ヘキサンにより再沈殿した。収量２．３．Ｆ。

Ｑ））　　α−アミノインブチリル−α−Ｌ−７スノぐ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルｔｌｌＷ
ＲｔｊＡＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノイソ
ブチリル−α−Ｌ−アスノヤルチルーＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステル２．３ｇを水冷下に４規定ＨＣｔ−
ジオキサン２０−に溶解し、１時間攪拌した。

反応汀にエチルエーテル１５０−を添加し、析出した結
晶をＰ取した。収ｉ１１．８　Ｉ！。

（ト）　α−アミノイソブチリル−α−Ｌ−７スノ母ル
チルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルα−アミノ
イソブチリル−α−Ｌ−アスノぐルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル埴酸塩１．８Ｉｉを５０−の水
に溶解し、弱塩基性アニオン交換樹脂（Ｄｏｗ、社製Ｉ
ＲＡ−６８）のカラム（５０ｍ）を貫液させた。樹脂を
更に水１００−にて洗浄した。

貫流液と洗浄液を合わせ減圧下に水を留去し、白色粉末
１．４１を得た。ｍ、ｐ、　１６８〜１７０℃。

実施例２１ α−アミノインブチリル−α−Ｌ−７スノ卆ルチルーＤ
−７ラニンインプロビルエステル Ｄ−アラニンインプロピルエステル塩酸塩１．７１１　
、　Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　３．６１　、　Ｎ　−ｔ
−プトキシ力ルゲニルーα−アミノイソ酪酸Ｎ−ヒドロ
キシサクシイミドエステル１．８１とから実施例２０の
（Ａ）　、　（Ｃ）　。

■）および（Ｅｌと同様の方法で、α−アミノインブチ
リル−α−Ｌ−７ス／’ＰルチルーＤ−アラニンインプ
ロピルエステル１．２Ｉを得た。ｍ、ｐ、　１７６〜１
７８℃。

実施例２２ α−アミノインブチリル−α−Ｌ−アスノクルチルーＬ
−フェニルグリシンメチルエステルＬ−フェニルグリシ
ンメチルエステル塩酸塩２、０１　、　Ｚ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）　３．６１　、　Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−α−アミノイソ酪酸Ｎ−ヒドロキシサクシイミドエス
テル１．８１とから実施例２０の（蜀。

（Ｃ）、の）および（ト））と同様の方法で、α−アミ
ノイソｆｆ＋）ルーα−Ｌ−７スノ４ルチルーＬ−フェ
ニルグリシンメチルエステル１．４ｙを得た。ｍ、ｐ、
　１７５〜１７７℃。

実施例２３ α−アミノイソブチリル−α−Ｌ−アスノ母ルチルーＤ
−セリンエチルエステル Ｄ−セリンエチルエステルｍ酸ｍ　１．７　ｇ、Ｚ−Ａ
ａｐ（ＯＢｚｌ）　３．６１　％Ｎ−ｔ−ブトキシカル
セニル−α−アミノイソ酪酸１．８Ｉとから、実施例２
０の（Ａ）　、　（Ｃ）　、　（Ｄ）および（匂と同様
の方法でα−アミノインブチリル−α−Ｌ−７スノクル
チルーＤ−セリンエチルエステル１，２ｙを得た。ｍ、
ｐ、　１７５〜１７８℃。

実施例２４ α−アミノイソブチリル−α−Ｌ−アスノぐルチル−Ｄ
−アミノ酪酸イソプロピルエステルＤ−アミノ酪酸イソ
プロピルエステル塩酸塩１、８　、！ｉ’　、　Ｚ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ）　３．６　ＥＩ　ＳＮ−ｔ−プトキシ
カルゴニルーα−アミノイソ酪酸１．８１とから実施例
２０の（Ａ）、　（ｃ）　、　ＣＤ）および（Ｅ）と同
様の方法で、α−７ミ／インブチリル−α−Ｌ−７スノ
ぐルチル−Ｄ−アミノ酪酸イソプロピルエステル１．３
１を得た。

ｍ、ｐ、　１７９〜１８０℃。

実施例２５ Ｄ−７５ニル−Ｌ−α−アス／？ルチルーＤ−アラ二ン
ツルマルデロピルエステル （４）　α−Ｌ　−７Ｘ　ｚＪ？　ルｆルーＤ−アラニ
ンノルマルプロピルエステル Ｄ−アラニンノルマルプロピルエステル塩酸塩１．８ｇ
とＺ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　３．６１から実施例１６（
Ａ）と同様の方法で合成した。収ｉｉ１．９，９゜（Ｂ
）　Ｄ−７ラニルーα−Ｌ−７スノ卆ルチル−Ｄ−７ラ
ニンノルマル！ロビルエステル α−Ｌ−７ス／４’ルチルーＤ−７ラニンノルマルデロ
ピルエステル１．９９とＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｄ−アラニンＮ−ヒドロキシサクシイミドエステル２
．２．Ｆより実施例１６の（Ｃ’）及び（Ｄ）と同様の
方法で合成した。収貸１．７　Ｆａ　ｍ、ｐ、２２３〜
２２５℃。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）で表わされる新規トリペプチド化
   合物及びその塩。 Ｘ−Ａｓｐ−Ｙ−ＯＲ（ I ） ただし、式中、Ｘはカルボキシル基においてＬ−アスパ
   ラギン酸のアミノ基とペプチド結合をしているアミノ酸
   残基を、Ａｓｐはアミノ基においてアミノ酸残基Ｘとペ
   プチド結合をし、かつアミノ基の結合している炭素に結
   合しているカルボキシル基においてアミノ酸残基Ｙとペ
   プチド結合をしているＬ−アスパラギン酸残基を、Ｙは
   アミノ基においてＡｓｐとペプチド結合をしかつカルボ
   キシル基においてアルコールとエステル結合しているア
   ミノ酸残基を、そして、ＯＲは水酸基においてアミノ酸
   残基Ｙとエステル結合をしているアルコール残基を表わ
   し、またＲはアルキル基もしくは環状アルキル基を表わ
   す。又、アミノ酸残基Ｘはグリシンもしくはα−アミノ
   イソ酪酸以外のときはＤもしくはＤＬ体を、アミノ酸残
   基Ｙはグリシン等の光学活性中心を持たないアミノ酸以
   外のときはＬ、ＤもしくはＤＬ体を表わす。
2. （２）Ｘがアラニン残基、Ｙがフェニルアラニン残基、
   Ｒがメチル基であり、Ｘ、Ｙのアミノ酸残基がそれぞれ
   Ｄ体およびＬ体である特許請求の範囲第（１）項記載の
   化合物。
3. （３）Ｘがアラニン残基、Ｙがアラニン残基、Ｒがイソ
   プロピルもしくはノルマルプロピル基であり、Ｘ、Ｙの
   アミノ酸残基がＤ体である特許請求の範囲第（１）項記
   載の化合物。
4. （４）Ｘがプロリン残基、Ｙがフェニルアラニン残基、
   Ｒがメチル基であり、Ｘ、Ｙのアミノ酸残基がそれぞれ
   Ｄ体及びＬ体である特許請求の範囲第（１）項記載の化
   合物。
5. （５）上記一般式（ I ）で表わされる新規トリペプチ
   ド化合物又はその塩を有効成分として含有してなる甘味
   剤。