JPS5925321A - 免疫賦活剤 - Google Patents
免疫賦活剤Info
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- JPS5925321A JPS5925321A JP57134409A JP13440982A JPS5925321A JP S5925321 A JPS5925321 A JP S5925321A JP 57134409 A JP57134409 A JP 57134409A JP 13440982 A JP13440982 A JP 13440982A JP S5925321 A JPS5925321 A JP S5925321A
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- JP
- Japan
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- compound
- acid
- benzylmalic
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規免役賦活剤に関するもので、詳しくは、次
の式： で表わされるα−ペンジルリ／ゴＩｇ、（以下本化合物
と称する）を主成分として貧有する免疫賦活剤に関する
ものである。
の式： で表わされるα−ペンジルリ／ゴＩｇ、（以下本化合物
と称する）を主成分として貧有する免疫賦活剤に関する
ものである。
本発明者らは、各種化合物の薬理作用、特に細＋１ｉ４
性免投に対する作用幼果について研究していたが、その
結果、本化合物がＩ４１１施性免役に対して顕著なる５
９１強効果を有していることを見出し、それにもとすい
て本発明を完成した。
性免投に対する作用幼果について研究していたが、その
結果、本化合物がＩ４１１施性免役に対して顕著なる５
９１強効果を有していることを見出し、それにもとすい
て本発明を完成した。
本化合物、即ちα−ベンジルリンゴ酸（α−１＞ｅｎｚ
ｙｌ ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ ） Ｕ文献既知の化合物
であって、その物理化学的性状は知られているが、本化
合物が薬理作用、特に１１１胞性免投に対する増ジ虫効
果を有することは今回の研究の結果、はじめて見出され
た４ＪＬ実である。
ｙｌ ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ ） Ｕ文献既知の化合物
であって、その物理化学的性状は知られているが、本化
合物が薬理作用、特に１１１胞性免投に対する増ジ虫効
果を有することは今回の研究の結果、はじめて見出され
た４ＪＬ実である。
本化合物は、各種の方法で合成することができる。その
例としては、バイオオーガニック ケミス ト リ −
（旧ｏｏｒｇａｎｌｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
） ５ 、 １７７ 〜１８６ （１９７６年
）に記載の方法がある。
例としては、バイオオーガニック ケミス ト リ −
（旧ｏｏｒｇａｎｌｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
） ５ 、 １７７ 〜１８６ （１９７６年
）に記載の方法がある。
本方法は下記の反応工程に従って３−カルボキシ−３−
ブテノエート （３−ｃａｒｂｏｘｙ −３−ｂｕｔｅ
ｎ□ −ｅｔｅ）Ｉ：Ｉ） を原料化合物として合成
する方法である。
ブテノエート （３−ｃａｒｂｏｘｙ −３−ｂｕｔｅ
ｎ□ −ｅｔｅ）Ｉ：Ｉ） を原料化合物として合成
する方法である。
次に、本化合物の生物活性について試験例を挙けて説明
する。
する。
拭峡ｑｌ１１． （正常マウスにおける細胞性免疫に
及ぼす効果） （１）試験方法； 細Ｊ厄性免疫に及ｔγすα−ベンジルリンゴ酸の作用を
、羊赤血３’？ （５ｔｔｎｃと略）を抗原としてマウ
ス足部に接種して得られる遅延ｍ過敏症（Ｄ、Ｔ、ｆＩ
と略）を指椋（径考文献Ｊ、 Ｅｘｐ、 Ｍｓｄ、 １
３９．１５２９〜１５３９． １９７４ ）どして検討
した。
及ぼす効果） （１）試験方法； 細Ｊ厄性免疫に及ｔγすα−ベンジルリンゴ酸の作用を
、羊赤血３’？ （５ｔｔｎｃと略）を抗原としてマウ
ス足部に接種して得られる遅延ｍ過敏症（Ｄ、Ｔ、ｆＩ
と略）を指椋（径考文献Ｊ、 Ｅｘｐ、 Ｍｓｄ、 １
３９．１５２９〜１５３９． １９７４ ）どして検討
した。
即ち、５ｔｔｎｃｘｏ個を０．０５ ｒｎｌ の生理食
塩水に浮遊させた懸濁液をｃｘ）Ｆ、 （雌性８週令）
マウスの１後肢足１１ｐｆ皮下に接種し、これと同１１
うに、α−ベンジルリンゴ１８５ ｑ／ｌ（ｐ 、 ０
．５ ｍＶｋｇ 、 ０．０５ ｍＶｋｆ 又ハ０．０
０５ ｍ７／Ｉ＜ｙ を含Ｍする水浴液を１回服胚内投
与した０投与４日後、他の一方の足前にＮ ５ＲＨＣＩ
Ｏ”個を０．０５−の生理食塩水に浮遊さ−ヒた懸濁液
を皮下投与して二次感作させた。その２４１１器間後、
その足前にみられる肺機度（足前の厚さの増加）をキャ
リバスでＴｉ１ｌ定した。供試化合物を投与しないでＳ
ＲＢ Ｃ感作及び生理穴塩水の腹腔内投与を受けだ？
Ｉ照献物の足ｉＩｑ肥厚度をｔｏｏ ９６と評価し、こ
れと処理した供試動物の足隨肥厚度を比較することによ
り供試化合物の細ｊイ１性免疫増強効果を判定した。
塩水に浮遊させた懸濁液をｃｘ）Ｆ、 （雌性８週令）
マウスの１後肢足１１ｐｆ皮下に接種し、これと同１１
うに、α−ベンジルリンゴ１８５ ｑ／ｌ（ｐ 、 ０
．５ ｍＶｋｇ 、 ０．０５ ｍＶｋｆ 又ハ０．０
０５ ｍ７／Ｉ＜ｙ を含Ｍする水浴液を１回服胚内投
与した０投与４日後、他の一方の足前にＮ ５ＲＨＣＩ
Ｏ”個を０．０５−の生理食塩水に浮遊さ−ヒた懸濁液
を皮下投与して二次感作させた。その２４１１器間後、
その足前にみられる肺機度（足前の厚さの増加）をキャ
リバスでＴｉ１ｌ定した。供試化合物を投与しないでＳ
ＲＢ Ｃ感作及び生理穴塩水の腹腔内投与を受けだ？
Ｉ照献物の足ｉＩｑ肥厚度をｔｏｏ ９６と評価し、こ
れと処理した供試動物の足隨肥厚度を比較することによ
り供試化合物の細ｊイ１性免疫増強効果を判定した。
米 ペスタテン：特開昭５１−７１８７号公報で公知の
免投賦１古１′、Ｌ才有する化−＠物 Ｃ（２Ｓ、 ３
Ｒ） −５−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
（Ｓ）−０４７７３以上の通シ、対照莱ベスタチン０．
５ ｗ′Ｉｃｖ投与群の１４７チと比べ同等あるいはそ
れ以上の細胞性免役増強効果が認められた。
免投賦１古１′、Ｌ才有する化−＠物 Ｃ（２Ｓ、 ３
Ｒ） −５−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
（Ｓ）−０４７７３以上の通シ、対照莱ベスタチン０．
５ ｗ′Ｉｃｖ投与群の１４７チと比べ同等あるいはそ
れ以上の細胞性免役増強効果が認められた。
試験例２．（担帰マウスにおける細胞性免疫に及ばず影
響、但し抗原として塩化ピク リルを使用） （１） ｖ：、験方法； 腹水性Ｓａｒｃｏｍａ １８０１１ｆｆｌ ４Ｈの細胞
の１０ 個をＣＤＦ。
響、但し抗原として塩化ピク リルを使用） （１） ｖ：、験方法； 腹水性Ｓａｒｃｏｍａ １８０１１ｆｆｌ ４Ｈの細胞
の１０ 個をＣＤＦ。
（雌性１２２週令マウス（６四／群）の腹腔内に移植（
０日）し、１日後に２５ ａｍ Ｘ １５’ｙｏｎに刺
毛した腹部皮膚へ６％塩塩化ピロリルエタノール液２０
餠訊×２０１１項ｘ２１ＲＭのカット脱脂綿に０．６
ｍｌ、含ませて塗布感作する。８日後に両耳をダイアル
式厚さＩｔ測器でｄ１１１シｉ川７、その値を前値（ａ
）とする。その後１０１１ＩＩＩＸ４龍×ｌｌ１ｌｊＩ
のカット脱脂綿に１％塩化ビクリルオリーブ液を含ませ
て両耳を感作し、９日後にその両耳のＩｌ！ｌＩ＋辰度
を朽びダイアル式厚さ計６（１１器で測足し、この測定
値（ｂ）から目ＩＩ値（ａ）を差し引いてこのｒ＋：
ｗ増加度（ｂ−ａ）を算定して、これを対照群（Ｃ１と
する。他方、生理食塩水にとかした供試化合物を５．Ｏ
ｍｆｗｙ 、 Ｑ、ｓ ｒｑＡ＜ｙ 、 ０．０５ ｔ
ｔｙｌＡｙ又はｏ、ｏ０５ ｑＡｙの鼠で、Ｓａｒｃｏ
ｍａ １８０接槓１日後から８日後までに１日１回連日
６日間経口投与し且つ対照群とＩｍｊ様に塩化ピクリル
で感作をして耳厚増加度（ｂ′−ａｌ）を測定して、こ
れを処ｉ群りｒ）とする。対照にダＪする耳厚増加率（
Ｔ／Ｃｘ １ｏｏ ）を算出し、細胞免役賦活性の程度
とした。
０日）し、１日後に２５ ａｍ Ｘ １５’ｙｏｎに刺
毛した腹部皮膚へ６％塩塩化ピロリルエタノール液２０
餠訊×２０１１項ｘ２１ＲＭのカット脱脂綿に０．６
ｍｌ、含ませて塗布感作する。８日後に両耳をダイアル
式厚さＩｔ測器でｄ１１１シｉ川７、その値を前値（ａ
）とする。その後１０１１ＩＩＩＸ４龍×ｌｌ１ｌｊＩ
のカット脱脂綿に１％塩化ビクリルオリーブ液を含ませ
て両耳を感作し、９日後にその両耳のＩｌ！ｌＩ＋辰度
を朽びダイアル式厚さ計６（１１器で測足し、この測定
値（ｂ）から目ＩＩ値（ａ）を差し引いてこのｒ＋：
ｗ増加度（ｂ−ａ）を算定して、これを対照群（Ｃ１と
する。他方、生理食塩水にとかした供試化合物を５．Ｏ
ｍｆｗｙ 、 Ｑ、ｓ ｒｑＡ＜ｙ 、 ０．０５ ｔ
ｔｙｌＡｙ又はｏ、ｏ０５ ｑＡｙの鼠で、Ｓａｒｃｏ
ｍａ １８０接槓１日後から８日後までに１日１回連日
６日間経口投与し且つ対照群とＩｍｊ様に塩化ピクリル
で感作をして耳厚増加度（ｂ′−ａｌ）を測定して、こ
れを処ｉ群りｒ）とする。対照にダＪする耳厚増加率（
Ｔ／Ｃｘ １ｏｏ ）を算出し、細胞免役賦活性の程度
とした。
（１１）結果
Ｐ（０，０５
意な細胞性免疫賦活性が認められた。・以上の結果を器
台すると、α−ベンジルリンゴ酸は王宮動物の細胞性免
疫能をｊＪ強し、がっ［１癌によって低下した細胞性免
疫能を賦ｒ占する物質であると認められる。
台すると、α−ベンジルリンゴ酸は王宮動物の細胞性免
疫能をｊＪ強し、がっ［１癌によって低下した細胞性免
疫能を賦ｒ占する物質であると認められる。
マウスに対する急性毒性試験では、本化合物の５００７
ＩＩＶ′Ｉ＜、のＩＶ投与で死亡例は認ちられない。従
って、本化合物は安全な物質であると考えられる。
ＩＩＶ′Ｉ＜、のＩＶ投与で死亡例は認ちられない。従
って、本化合物は安全な物質であると考えられる。
このように本発明のα−ベンジルリンゴ酸ハ単独で免疫
効果を増強し、また制癌効果を宿主介在的に奏すること
が認められる。従って本発明化合物は免役増強剤および
抗腫瘍免疫賦活剤として有用であｐｌあるいは谷捕癌化
学僚法剤の袖助余として有用である。
効果を増強し、また制癌効果を宿主介在的に奏すること
が認められる。従って本発明化合物は免役増強剤および
抗腫瘍免疫賦活剤として有用であｐｌあるいは谷捕癌化
学僚法剤の袖助余として有用である。
α−６ンジルリンゴばを４）効成分とする上１己系Ｘす
としては、α−ベンジルリンゴ酸、あるいｉ、ｔ −ｔ
の薬学的に許答される塩のいづれかを、常用の担体と配
合して製剤でき、更には、各種の化学療法剤を混合した
ものでもよい。α−ベンジルリンゴ酸の塩の例としては
、α−ベンジルリンゴ酸のカルボキシル基における薬学
的に許容できる陽イオン、例えばナトリウム、カリウム
の如きアルカリ金車＾、カルシウム、マグネシウムの如
きアルカリ土類金楓の１６イオン、アンモニウムイオン
との塩（カルボキシレート）がある。
としては、α−ベンジルリンゴ酸、あるいｉ、ｔ −ｔ
の薬学的に許答される塩のいづれかを、常用の担体と配
合して製剤でき、更には、各種の化学療法剤を混合した
ものでもよい。α−ベンジルリンゴ酸の塩の例としては
、α−ベンジルリンゴ酸のカルボキシル基における薬学
的に許容できる陽イオン、例えばナトリウム、カリウム
の如きアルカリ金車＾、カルシウム、マグネシウムの如
きアルカリ土類金楓の１６イオン、アンモニウムイオン
との塩（カルボキシレート）がある。
不発ψ」の化付物乃至薬剤の投与形態は経口、注射、ｉ
／ｆ腸坐創のいずれでもよい。注射剤をｖへ製する胸台
は上記可動成分化合物にｐＨ胴整剤、 緩衝ハリ、安定
化剤、賦形剤を重加し常法により、凍結乾燥を行い、凍
＾″ｊ乾珠注射剤を作ることができ、またイＩ効Ｉ戊分
化合物にｐＨＰＡ整剤、緩衝剤、安定化ハリ等張ハリ、
局ハ１、剤等を重加し、常法によ９反下、助内内、Ｆ／
Ｉ’ ｔａｌ（内用注射剤を作ることもできる。
／ｆ腸坐創のいずれでもよい。注射剤をｖへ製する胸台
は上記可動成分化合物にｐＨ胴整剤、 緩衝ハリ、安定
化剤、賦形剤を重加し常法により、凍結乾燥を行い、凍
＾″ｊ乾珠注射剤を作ることができ、またイＩ効Ｉ戊分
化合物にｐＨＰＡ整剤、緩衝剤、安定化ハリ等張ハリ、
局ハ１、剤等を重加し、常法によ９反下、助内内、Ｆ／
Ｉ’ ｔａｌ（内用注射剤を作ることもできる。
柱［」川１１’ｌｌ ｊし製剤をぴ」製する場合は有効
成分化合物に賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤を加えた後、７１
３法によυ、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散パリ、カブ・
ヒル斉υ的・を作ることができる。
成分化合物に賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤を加えた後、７１
３法によυ、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散パリ、カブ・
ヒル斉υ的・を作ることができる。
経口１代秋製剤を調製する場合には有効成分化合物に矯
味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて、常法によ
りシロップ剤、およびドライシロップ剤を作ることがで
きる。
味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて、常法によ
りシロップ剤、およびドライシロップ剤を作ることがで
きる。
直腸坐準製剤を調製する場合には有効成分化合物に賦形
剤、更に心太に応じて、界面活性剤を加えた後、常法に
より坐剤とすることができる。
剤、更に心太に応じて、界面活性剤を加えた後、常法に
より坐剤とすることができる。
α−ベンジルリンゴ酸の投与量は症状にょシ異なるが、
成人では１回α−ベンジルリンゴ酸Ｊ゛シて００２〜事
〜Ｇ ｍｙを１日１回投与するのがよい０又他のモヤ１
化学ハ（θ（剤−または免疫増強剤と併用するときは癌
化字僚法剤゛または免役増強剤の通常のイ東用鼠に上記
の’Ａｉシ：四内の皿のα−ベンジルリンゴ酸をυト用
すればよい。
成人では１回α−ベンジルリンゴ酸Ｊ゛シて００２〜事
〜Ｇ ｍｙを１日１回投与するのがよい０又他のモヤ１
化学ハ（θ（剤−または免疫増強剤と併用するときは癌
化字僚法剤゛または免役増強剤の通常のイ東用鼠に上記
の’Ａｉシ：四内の皿のα−ベンジルリンゴ酸をυト用
すればよい。
次に本発明の製剤例を示す。
例１゜
α−ベンジルリンゴ酸ナトリウム塩１ｖ１マンニトール
５？を蒸溜水に７Ｇ解して１０００ ｍ／ とじ、′
吊状により除−した仮、ｚＴｎｔずつバイアルに分注し
、凍結乾燥する。これを使用の場合、蒸１ｔ＜＋水で希
釈し注射液とする。
５？を蒸溜水に７Ｇ解して１０００ ｍ／ とじ、′
吊状により除−した仮、ｚＴｎｔずつバイアルに分注し
、凍結乾燥する。これを使用の場合、蒸１ｔ＜＋水で希
釈し注射液とする。
１クリ２
α−ベンジルリンゴ酸ナトリウム塩１部、乳υａ２００
ｔｌｔ、コーンスターチ５０部、 ポリビニルピロリド
ン７部を混合し、常法によってエタノールで輩粒乾保螢
枚し、これに０５価のステアリンｔｔｋマグネ／ウムを
加え混合後、打錠機により１錠３．６〜の錠剤とする。
ｔｌｔ、コーンスターチ５０部、 ポリビニルピロリド
ン７部を混合し、常法によってエタノールで輩粒乾保螢
枚し、これに０５価のステアリンｔｔｋマグネ／ウムを
加え混合後、打錠機により１錠３．６〜の錠剤とする。
例３゜
α−ベンジルリンゴ酸ナトリウム塩０．５ ｆ、砂＾１
．１３００ｆ、クエン酸１７、チオグリセロール２５０
＋１１１１１オレンジエツセンス２ ＋＋＋／！ ヲ１
４ 溜水Ｋ 俗解して１０００ｍ／とじ、シロップ剤と
する。
．１３００ｆ、クエン酸１７、チオグリセロール２５０
＋１１１１１オレンジエツセンス２ ＋＋＋／！ ヲ１
４ 溜水Ｋ 俗解して１０００ｍ／とじ、シロップ剤と
する。
例４゜
α−ベンジルリンゴ酸ナトリウム塩１部、カカオ脂３０
０部を溶解混合し、常法により１個２？の坐剤とする。
０部を溶解混合し、常法により１個２？の坐剤とする。
特許出願人 財団法人値生物化芋イｌＩ＋究会代
理 人 小 堀 益（ほか２名）
理 人 小 堀 益（ほか２名）
Claims (1)
- １、 α−ベンジルリンゴ酸を有効成分として含有する
免疫賦活剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57134409A JPS5925321A (ja) | 1982-07-30 | 1982-07-30 | 免疫賦活剤 |
| AT83107428T ATE15645T1 (de) | 1982-07-30 | 1983-07-28 | Als aktiven zusatz alpha-benzylapfelsaeure enthaltende immunomodulatoren. |
| EP83107428A EP0101944B1 (en) | 1982-07-30 | 1983-07-28 | Immunomodulators containing as the active ingredient alpha-benzyl malic acid |
| DE8383107428T DE3360845D1 (en) | 1982-07-30 | 1983-07-28 | Immunomodulators containing as the active ingredient alpha-benzyl malic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57134409A JPS5925321A (ja) | 1982-07-30 | 1982-07-30 | 免疫賦活剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5925321A true JPS5925321A (ja) | 1984-02-09 |
Family
ID=15127704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57134409A Pending JPS5925321A (ja) | 1982-07-30 | 1982-07-30 | 免疫賦活剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0101944B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5925321A (ja) |
| AT (1) | ATE15645T1 (ja) |
| DE (1) | DE3360845D1 (ja) |
-
1982
- 1982-07-30 JP JP57134409A patent/JPS5925321A/ja active Pending
-
1983
- 1983-07-28 EP EP83107428A patent/EP0101944B1/en not_active Expired
- 1983-07-28 AT AT83107428T patent/ATE15645T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 DE DE8383107428T patent/DE3360845D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3360845D1 (en) | 1985-10-24 |
| EP0101944B1 (en) | 1985-09-18 |
| ATE15645T1 (de) | 1985-10-15 |
| EP0101944A1 (en) | 1984-03-07 |
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