JPS5927870A

JPS5927870A - インドール誘導体およびその製造法並びにこれを含有する中枢性筋弛緩剤

Info

Publication number: JPS5927870A
Application number: JP57138226A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Mazaki; 光夫真崎; Atsuhiko Shinozaki; 温彦篠崎
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1982-08-09
Filing date: 1982-08-09
Publication date: 1984-02-14
Also published as: JPH029027B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なインドール誘導体、更に詳細には一般式
（１）（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はアラルキル基を示し
、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは２個
の水素原子又は１個の酸；（４原子な示す）で表わされるインドール１ｉＡ導体及びその地、）しび
にその製造法に関する。

従来から、インドール誘導体には医・１８晶として有用
なものが数多く知られている。

本発明者は、新規な医薬品を４ノ２供せんと４．ｉｌｉ
々のインドール話導体を合成し、その医２１ｖ８効果父
検ｆ＝Ｊしていたところ、（１）式中Ｘが２個の水素原
子で表わされるインドール誘導体が優れた中枢＋１筋弛
緩作用を有し、しかも持続性が長いことを見出し、本発
明を完成した。

従って、本発明は、医薬品と［２−Ｃイｊ用な（１ａ）
の化合物及び（Ｉａ）の化合物の製、市中間体として有
用な（Ｉｂ）の化合物、並びにこれらの」１１Ｋを提供
するものである。

ＨＲ２（式中、Ｒよ及びＲ２は前記の意味を有する）本発明化
合物（ｒａ）及び（Ｉｂ）は、例えば次の反応式に従っ
て、インドール−２−カルボン酸（１１）・又はその反
応性誘導体にピペリジノゾロビルアミン誘導体（Ｉｌｌ
　）を反応せしめてＮ−（６−ビ゛ベリジノプロビル）
−２−インドール力ルボキ゛リミド誘導体（ｌｂ）とな
し、次いでこれを還元して２−［Ｎ−（３−ピペリジノ
プロビル）アミノメチルコインドール（Ｉａ）とする方
法によって製造される。

（１）　　　　　　　　　　　（Ｉｌｌ）（Ｉｂ）　　
　　　　　　　　（Ｉａ）（式中、Ｒ１及びＲ２は前記
の意味をイ１すイ））化合物（１１）と（ＩＩＩ）の反
応には一般の酸アミド生成反応を採用することができる
。すなわち、脱水縮合剤の存在下（１］）とＣｌ１１）
をｉｒＫ接反Ｌｅ；させる方法あるいは化合物（１１）
を反応性誘導体として化合物（Ｉｌｌ）と反応させる方
法によって行われイ）。当（（；？反応性誘導体として
は１例えば酸ハライ１２．１浚ｐ）Ｈｒ、水物、混合酸
無水物、活性エステル等が挙げられる。

例１えは、インドール−２−カルボン酸クロライドを使
用するときは、トリエチルアミン、ピリジンのような塩
基の存在下、不活性溶媒中で、Ｏ“′Ｃないし室温で反
応させるのが好ましい。

化合物（Ｉｂ）の還元には斯かる場で１に使用される方
法を採用できるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中で水素化リチウムアルミニウム、ジボラ
ン等の還元剤を［史用するか、ピリジン中で水素化ホウ
素ナトリウム等の僚元削を使用するのが好ましい。

斯くして得られた本発明化合物（１ａ）について桑理作
用及び毒性を試験した結果番ｊ次のとおりである。

（１）　　貧血性除脳円網に対する作用体重２７０〜３
５０ｐのウィスター系１３１．＋＋ラットなエーテル麻
酔し、頚部を切開してヌ管、食道および両側総頚勤１１
１尺を露出させた。気管に気管カニユーレを挿入し、食
道および両側総頚動脈を二重結紮し、切断した。その後
、後頭骨に円孔をあけて基底動脈を露出し、この動脈な
〉１付縫合糸で二重結紮し切断した。ラットが麻酔から
回復するにつれて前肢に強い円網が生じた。この前肢の
円網を指標に試験化合物の効果を検討した。

すなわち、前肢上腕部の上腕二頭筋に同心型側電極を刺
入して筋放電を導出した。筋放電は増幅したのち、オシ
ロスコープで観察し、さらに頻度積分割し７−導入し、
その出力をレクヂコーダーで記録した。試験化合物は静
脈内膜力した。

その結果は似１表のとおりであり、諸表には対照系の塩
酸トリペリシンの効果持続時間との比較において示した
。

第１表これより明らかな如く、本発明化合物（１ａ）け塩酸ト
ルペリ・ｔンに比較し作用が）ｉｈｉ　＜、かつ、１、
￥続時間が長い。

（２）　　　毒　　性ｄｄＮ系雄性マウス（体重２０±２〃）を用いて、ｕｐ
　ａｎｄ　ｄｏｗｎ法によって測定した。その結果は第
２表のとおりである第２表次に実施例を挙げて説明する。

実施例インドール−２−カルボンｈＹ１６．７１／を無水エー
テル２００〃ノｔに溶解し、塩化チオニル１３．７ｍ／
を攪拌下、Ｏ′″Ｃで１時間要して滴下し、この反応混
合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を留去後、過剰の塩
化チオニルをエーテル共沸で除去した。

残渣の緑色固型物を無水エーテル２ｏｏｍｔに溶解しＮ
−（５−ビ″ベリジノプロピル）、ベンジルアミン１９
．２９を無水エーテル１５０ｍ乙に溶解した溶’／＆　
Ｋ　ｆ’Ｍ拌下拝上Ｃで５０分便口て滴下し、この反応
混奮物を室温で５０分間攪拌した。溶媒を留去した後、
残渣を２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし
、ベンゼンで抽出した。ベンゼン層を水、次いで飽和食
塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。（ｉ４Ｅ酸ナ
トリウムを戸別後、溶媒を留去して赤褐色粉末２　Ｂ、
２．９を得た。これをエタノールより再結晶して、目的
物、１２．７　ｇ（収率６９．８％）を微黄色結晶とし
て得た。融点１４２．５〜１４６°Ｃ０１５２０，１４５０，１２３０，７５０，７１ＯＮλ＋
ｎ（ｃｌｒｃｌ、）δ；　１．４４〜２．０４２．２２
〜２．４６（６Ｈ，ｍ、ＩＩ　　　Ｃｌ１２Ｐ）１４．９６　（２Ｈ＋　ｂｒｏａｄ　　ｓ、−ＣＮどｍ−
）７．０１〜７．６５　（１０Ｈ、ｍ　、　Ａｒｏｍａ
ｔｉｃ　ＩＩ　）■（上でイυた化合物をジクロルメタンに溶１９イし、塩化
水素ガスを導入した。溶媒を留去し、残渣を無水エーテ
ル中で砕いて戸別し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−ピペリ
ジノノロビル）−２−インドールカルボキサミド・−塩
酸塩を白色粉末として得た。

融点１５９〜１４６°Ｃ実施例２２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（６−ピペリジノノロピル）
アミンメチルコインドール：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ピペリジノノロピル）−２−
インドールカルボキサミド０．１９１１及び水素化リチ
ウムアルミニウム０．０４　ｇを無水エーテル１５＋ｎ
ｊ［＠濁し、６時間加熱還流した。この反応混合物に酢
酸エチル、次いで水を滴下し、セシイト濾過した。酢酸
エチル層を水、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。硫酸ナトリウムを炉別後、溶媒を留去し
、イｕられた黄色油状物０．１９　、！ｉ’をシリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーて付し、メタノール
／クロロホルム−込。の混合溶媒で溶出して、目的物０
．１６．９（収率８Ｂ％）を淡黄色油状物として得た。

ｅａｔＩ　Ｒｖ　　　ｃｍ−１；５４００．２９５０．１４５
０゜ａＸ１２９０．７５０．７５０．７０ＯＮＭＲ（、ＣＤＣｄ　３　）　　δ　；　　１．５７〜
１．８５２．２０〜２．５６　（８Ｈ、ｍ　。

３．５８　＋　５−６９　（２ＨＸ２　、ｅａｃｈ　　
ｓ　　。

Ｉ６．９７〜７．５２　（９Ｈ、ｍ　＋　ａｒｏｍａｔｉ
ｃ　Ｈ）」二で得た化合物を無水エーテルに溶ＩＴ１’
Ｆ　Ｌ、塩化水素ガスを導入した。エーテルをデカント
しス除去し、残渣を無水エーテル中でヴ？・き、溶媒を
留去して２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（６−ピペリジノノ
ロピル）アミノメチル〕インＦ−ル・二塩酸塩を微紅色
粉末としてイ０だ。

また、上で得た化合物及びフマール酸をエタノールに熱
時溶解し、エタノールを減圧Ｆ留去して得られた残渣を
アセトンから再結晶して２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３
−ピペリジノプロビル）アミノメチルコインドール・１
乙フマール酸塩を淡橙色柱秋晶としてイ０だ。融点１６
５〜１６７°Ｃ０実施例６ジノプロビル）−２−インドールカルボキサミド：実施
例１と同様にしてインドール−２−カルボン酸０．４８
．９から酸塩化物を得た。これを無水エーテル１Ｑｍｔ
に溶解し、これにＮ−（２−メチル−６−ピペリジノノ
ロピル）ベンジルアミン０．７４ｇ及びトリエチルアミ
ン０．５５／Ｉを無水エーテル５ｍｔＶｃ溶解して加え
た。この反応混合物は２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とし、エーテル抽出した。エーテル層を水、次
いで飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫
酸ナトリウムを炉別後、溶媒を留去し、イりられた微褐
色油状物ＣＯ８，９をシリカケ１ルによるカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール／クロロポルム＝１／
１ｏ０〜ｌ／２ｏの混合溶媒で溶出し”Ｃ，ＩＩ的物０
．４５ｇ（収率５９％）を微黄色油状物として？ＩＪた
。

−ＩＲｖ””ｃｍ−”　；　５２７０＋２９４０．１６
００＋ａｘ１５２０．１４３０，１３４５．１３０５．１２４０゜
１０００．９６０，７５０．７０ＯＮＭＲ（ＣＤＣｄ３）δ：　０．９８　（５Ｈ、ｄ　、
　Ｊ＝＝７５Ｈｚ、　ＣＩＴ３）弛−ＣＨ２７，０８〜７．９８　（１０Ｈ、ｍ　、　ａｒｏｍａｔ
ｉｃ　Ｈ）Ｈ上でイＭだ化合物をエタノールに溶解し、塩化水床ガス
を導入した。エタノールを留去し残渣をエタノール／エ
ーテルより再結晶してＮ−ベンジル−Ｎ−（２−メチル
−６−ピペリジノプロピル）−２−インドールカルボキ
サミド・−塩酸塩を依黄色粉末としてイＭだ。融点１９
７〜２００°Ｃ実施例Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−５−ピペリジノプロ
ピル）−２−インドールカルボキサミド０．４５　、ｒ
及び゛水素化リチウムアルミニウム０．１２ｐを無水エ
ーテルｉ　５　ｍｅ　Ｉｃ　Ｍ濁し、２０．５時間加熱
還流した。この反応混合物に水を滴下し、セライト沖過
した。エーテル層を水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥した
。硫酸す）　ＩＪウムを炉別後、溶媒を留去し、祷られ
た微黄色油状物０．４６．９をアルミナによるカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロはホルムで溶出して、目
的物０．２９　ｇ　（収率６７％）を微ｐＩ色油状物と
してイａた。

ｅａｔＩＲｖ　　　ｃｍ−”　；５４７０．２９３０．１４９
０゜ｍａχ １４５０．１２９０．１２１０．１１３０．１０００゜
５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ／　３　）δ：０．８Ｂ（６ａ、ａ、Ｊ
＝７ｎｚ、−ＣＤ５）１７．１２〜７．９４（９Ｈ＊　ｍ　、　ａｒｏｍａｔｉ
ｃ　Ｈ）■ 上で得た化合物をクロロホルムＶｔＣ溶解して、塩化水
素ガスを導入した。溶媒を留去して、２′−〔Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（２−メチル−５−ピペリジノプロピル）ア
ミノメチルコインドール・二塩酸塩を淡紅色アモルファ
スとしてイ（）た。

実施例５実施例１と同様にして、インドール−２−カルボン酸１
．６２．９から酸塩化物を１咎だ。Ｎ　−（３−メチル
アミノプロピル）ピペリジン２．５Ｉを無水エーテルに
溶解し、これに上で得られた酸塩化物を無水エーテルに
溶解し°〔滴下した。この反応混合物を飽和型１１１水
でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥した。硫酸ナトリウムを炉別後、溶媒を留去し、残渣
をシリカケ１ルによるカラムクロマトグラフィーに付し
、メタノール／クロロホルム＝　１／２５の混合溶媒で
溶出して、目的物１．１１　ｇ（収率３７％）を淡褐色
粉末として得た。

ＩＲｙＫＢｒ：　５２５０．２９１０．１５９０．１５
２０゜ａＸ１３９０．７９０，７６５．７５５ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）　　δ、１．３６〜１．
９５５．１０　（３ＨＩ　ｂｒｏａｄ　ｓ　＊　＞Ｎ−
ＣＩ（３）７．２０〜８．００　（４Ｈ、ｍ　、　ａｒ
ｏｍａｔｉｃ　Ｈ）上で祷た化合物をクロロホルムＶＣ
溶ｒｌ！Ｆ　Ｉ、、」塩化水素ガスを導入した。溶媒を
留去し、残渣をエーテルで洗い、Ｎ−メチル−Ｎ−（５
−ピペリジノプロピル）−２−インドール力ルポキザミ
ドーｊ算酸塩を代色粉末として旬だ。融点２００〜２０
５　”Ｃ。

実施例６２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ビペリジノプロ１４−メ
チル−１ｑ　−（３−ピペリジノノロビル）−２−イン
ドール力ルポキザミド０゜５０９及び水素化リチウムア
ルミニウム０．５２．９を無水エーテルに懸濁し、８時
間加熱還流した。この反応混合物に酢酸エチル、次いで
飽和型背水を滴下し、セライＩ−濾過した。ｌ’Ｊ酸エ
チェチル層、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸すトリウム
で乾燥した。硫酸ナトリウムをｐ別後、溶媒を留去して
、２−４Ｎ−メチルーＮ−（３−ピペリジノゾロビル）
アミノメチノリインドール０．５０　、！ｉ’　）￥褐
色油状物として得た。これにエーテルな加え、不溶物を
Ｐ別後、塩化水素ガスを導入した。溶媒を留去し、残ｌ
伽をエタノールより再結晶して、目的物０．５２　ｇ（
収率５４％）を淡紅色結晶として得た。融点２２８〜２
６０°ＯｎＩＲｖＫＢｒＣｍ−”　：　３２５０．２９５０．２６
２０．２４９０゜ａＸ１４４０．１５３０．１２９０．１０１０．９１５゜７
９０．７４５．７３ＯＮＭａ（ｐＭｓｏ−ａ、、Ｄ２０）δ；１．３７〜１．
８８２．７６　（３Ｈ、ｓ　、　＞Ｎ−ＣＲ２）６．８
６〜７．５８　（４Ｈ、ｍ　、　ａｒｏｍａｔｉｃ　Ｈ
）以上

Claims

【特許請求の範囲】１、　次の−ｊ没式（１）（式中、Ｒ１は低級アルキル基又はアラルキル基を示し
、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは２個
の水素原子又は１個の酸素原子を示す）で表わされるインドール誘導体及びその塩。２、　次式（Ｉｆ）で表わされるインドール−２−カルボン酸又はその反応
性誘導体に一般式（ＩＩ＋）２（式中、Ｒ１は低級アルキル基又ｔｉｔアラルキル基を
示し、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示ず）で表わされるピペリジノノロビルアミン誘導体を反応せ
しめることを％黴とする一般式（Ｉｂ）　。（式中、Ｒ１及びＲ２は前記の勲味を有する）で表わさ
れるＮ−（５−ピペリシッフ０ロビル）−２−インドー
ルカルボキサミド誘導体の製造法。６、　次の一般式（ｒｂ）（式中、Ｒよけ低級アルキル基又はアラルキル基を示し
、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表わされイ）１ｑ−（５−ピペリジ２フ０口Ｖル）−
２−インドールカルボキサミド誘導体を還元することを
特徴とする一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）で表わさ
れる２　−（Ｎ　−（３−ピペリジノプロビル）アミノ
メチルコインドールの製造法。