JPS5933219A

JPS5933219A - 脂質代謝改善剤

Info

Publication number: JPS5933219A
Application number: JP14437782A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Enomoto; 宏榎本; Yoshiaki Yoshikuni; 吉国　義明; Takayuki Ozaki; 孝幸尾崎; Hirotoshi Yoshioka; 吉岡　博俊
Original assignee: Klinge Pharma GmbH and Co; Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Astellas Deutschland GmbH; Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1982-08-19
Filing date: 1982-08-19
Publication date: 1984-02-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、血清中の高圧電リボ蛋白（ｌｌｉｇｈ　ｄｅ
ｎｓｉＬｙ１ｉｐｏｐｒｏＬｅｉｎ以下１’　１１　Ｄ
　Ｌ　Ｊという）を上昇させるとともに、超低比重リボ
蛋白（Ｖｅｒｙ　ｌｏｗ　ｄｅｎｓｉｔｙｌ　１ｐｏｐ
ｒｏｔｅｉｎ以下ｒ　Ｖ　Ｉ−Ｌ’）　Ｌ　Ｊという）
および低比重りボ蛋白（Ｌｏｗ　ｄｅｎｓｉｔｙ　１ｉ
ｐｏｐｒｏｔｅｉｎ以下ｒＬＤＬＪという）を低下・ｕ
しめて。

（Ｖ　Ｌ　Ｄ　Ｌ　十Ｌ　Ｄ　ｌ、）／Ｉ［ＤＬの値を
減少させる作用を有する脂質代謝改善剤に関する。

動脈硬化の発症には、多数の因子が関与しており。

高脂血症、高血圧症、喫煙、肥満が四人リスクファクタ
ーとしてあげられζいる。

動脈硬化、特に粥状硬化の特徴は動脈壁へのコレステロ
ールの蓄積であり、このコレステロールの殆どは血清Ｌ
ＤＬコレステロールに由来していることから。

血清Ｌ　Ｄ　Ｌの高値が動脈硬化の小便な因子と嵩えら
れ。

従来血清ＬＤＬの高値を改善するごとによって動脈硬化
の進展を阻１にしようとする試めがなされ、血清Ｌ　ｉ
）■、を低下せしめる作用を自する薬剤が多数開発され
ている。

とごろが、近年、ＩＩＤＬと虚血性心疾患との間に負の
相関関係のあることが、報告されて以来（アメリカン・
ジャーナル・オブ・メディシン　第６２８．７ｏ７真。

１９７７年）、動脈硬化性心疾患及び脳疾患の予防又は
治療のための１−１１）　Ｌ増強薬ともいえる医薬の開
発が期待されるようになった。

本発明者らは、上記のごときＩＩ　Ｄ　Ｌの臨床上の重
要性に鑑み鋭意検討を続４Ｊた結果２文献（Ｄｔｓｃｈ
、　Ｍｅｄ。

Ｗｓｃｈｒ、９９　巻＋　３２３頁、　１９７４年）に
よってヒトにおいて脳虚血部におりる血流四を増大して
血液循環の正常化をもたらすことが知られているオキシ
エトフィリン（７−（２−１１ｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ
）　Ｌｔ＋ｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）が、意外にもＨＩ）
　Ｌコレステロールを−に昇さ・口る作用が強いことを
見い出し本発明を完成した。

本発明の医薬組成物は、大量から少量たとえばＯ１Ｉ９
６から９９．５％、灯ましくは０．５％力１ら９０％の
ｔ占１生物質を、医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に含有するものである。

該担体は無毒性、不活性かつ医薬的に許容される固体、
半固体又は液体の希釈剤、充填剤及び処方用の佐剤の一
種又はそれ以上から成る。

このような医薬組成物は好ましくは投与単位の形態ごあ
ることが望ましい。該投与単体は投与量の１．　２．３
．４もしくはそれ以上倍またはその逆に投与量の１／２
．１／３さらにはｌ／４の量を含有することができる。

小−投与量は、−１］に１．２．３又は４回投与される
場合には一日量の全量、半量、１／３又は】／４量とい
った所定の量に対応する１又はそれ以上の用量単位を投
与することより所望の治療効果を生起させるに充分な量
を含有するものとする。これ以外の治療剤もまた可能で
ある。

用量を設定するにはそれぞれの場合に注意深く調整する
必要がある。たとえば専門的な判断を仰いだり又は年齢
１体重、その他の患者の状態、投与の方法、病気の性質
と程度などを考慮しなりればならないけれども、その用
量は通糸」、１本発明の活性物１ｊとし一ζ−Ｅ１人あ
たり５０〜２５００ｍｇ好ましくは２００〜６（１０ｎ
＋ｇの範囲か望ましい。場合によってはこれ以下のＪ１
目１１で充分治療効果が奏し得られるし、別の場合には
逆にこれ以１−の用量を必要とすることもある。

本発明による組成物は経１」的、非経り的１局所的又は
経泊腸的に投与するごとができる。これら４Ｊ公知の方
法により該投与方法に適した形態に処方することができ
る。たとえば錠剤、カプセル剤の如きは特に１７ましい
ものである。

経口投与は固形又はｌｔ’を状の用量単位、たとえば末
剤。

＋ｌｋ剤１錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤
。

液剤、シロップ剤、ｌ？＋：＋ノブ剤、舌］・剤その他
の剤型によって行うことができる。

末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造さ
れる。散剤は活性物質を適当な細かさと成し１次いで同
様に細かくされた医薬用担体、たとえば澱粉。

マンニトールの如き可食性炭水化物その他と混合するこ
とにより製造される。必要に応し、風味剤、保存剤。

う口に剤その他のものを混しても良い。

カプセル剤はまずに述のようにして粉末状となった末剤
や散剤を、たとえばゼラチンカプセルのようなカプセル
外皮の中へ充填することにより製造される。滑ｌ）＜刑
や／Ｉ２１滑剤、たとえばコロイド状のシリカ、タルク
、ステアリン酸−ング不シ１シム、ステアリン酸カルン
ウＪ・、固形のポリエチレングリコールの如きものをわ
）末状態のものに混合し、然るのらに充填操作を行うこ
ともてきる。崩壊剤や可溶化剤、たとえばカンテン、炭
酸カルシウム、炭酸す１−リウムなどを添加すれば、カ
プセル剤がＭＥ取されたときの医薬の有効性を改善する
ことができる。

また、活性物質の微粉末を植物油、ポリエチレングリコ
ール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し。

ζ これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすること
もできる。

錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し１
次いで崩壊剤又は潤漬剤を加えたのち打錠することによ
り製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質
を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応し結合剤（
たとえばカルポキシメナルセルロース、アルギン酸塩、
ゼラチン、ポリヒニルビロリトンなど）。

ｌ容解遅延化剤（たとえばパラフィリンなど）、再吸収
促進剤（たとえば四級塩）及び／又は吸収剤（たとえば
ヘントナイト、カオリン、リン酸カルシウムなど）をも
併用しても良い。

粉末混合物は、まず結合剤たとえばシロップ、澱粉糊、
アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿
らせ２次いで篩を強制通過させて顆粒とすることができ
る。このように粉末を顆粒化するかわりに。

ます製錠機にかけたのぢ、得られる不完全な形態のスラ
グを破砕して顆粒にすることも可能である。

このようにして作られる顆粒は、ステアリン酸、ステア
リン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加するこ
とにより、互いに付着することを防くように潤化やスラ
グ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合
したのちに直接打錠しても良４１゜シェラツクの密閉皮
膜から成る透明または半透明の保護被覆。

糖や高分子＋ＡれＩの破映覆、及びワックスより成る層
上被覆の如きも用いうる。含量の相違を区別するため等
の目的で、これらの被覆に色素を混入させることもでき
る。

他の経口投与剤型、たとえば溶液、シロップ、エリキシ
ルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するよう
に用量単位形態にすることができる。

シロップは、化合物を適当な香味化水溶液にン容解して
製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性用体
を用いるごとによりＭ潰される。懸濁剤は化合物を非毒
性担体中に分Ｉ）ｋさせることにより処方される。

可Ｉａ化剤や乳化剤（たとえばエトキシ化されたイソス
テアリルアルコール順、ポリエトキシエチレンソルビト
−ルエステル頓）、保存剤、風味賦与剤（たとえばペバ
ミント浦、ザノカリン）その他もまた必要に応じ添加で
きる。

必要とあれば、経口投与のための用量単位処方はマイク
ロカプセル化しても良い。該処方はまた被覆をしたり、
高分子・ワックス等中にうめ込んだりすることにより作
用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

非経口的投与は、皮十　筋肉又は静脈内注射用とした液
状用量単位形態たとえば溶液や懸濁剤の形態を用いるこ
とによって行いうる。これらのものは、化合物の一定量
を注射の目的に適合する非毒性の液状担イ老たとえば水
性や油性の媒体に′！！濁し又は溶解し２次いで該ｊｌ
ｉ液又は溶液を滅菌するごとにより製造される。

あるいは化合物の一定はをハ・イアルにとり、然るのら
該バイアルとその内容物を滅菌し密閉し”Ｃも良い。投
与直前に混合するために、予備的のバイアルや１１１体
を準備しても良い。さらに安定剤、保存剤、乳化剤の如
きものを併用することもできる。

直腸投与は、化合物を低融点の水に可ｌ容又（Ｊ不溶の
固体例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エ
ステル酸（たとえばバルミチン酸ミリスチルＪニスチル
）及びそれらの混合物と混ぜた原剤を用いることによっ
て行う。

次に製剤の実施例を挙げるが下記の実施例は単に例示の
ためのものであり１本発明を制限するものではない。

実施例　　　　　　　　　　　　　　−錠あたり（処方
）　　オキシ」−トフィリン　　　　１００　Ｉｎｇト
ウモ１１：Ｊシデンプン　　　　５０　ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　１１０　ｍｇＬ−ＩＩ　Ｐ　Ｃ２０
ｍｇＰＶＡ　　　　　　　　　　　　　８ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　３　ｍｇクタル　　　　　　　　　　
　　９ｍ仕００　ｍｇ（製法）微粉化したオキシエトフィリンとデンプン。

乳糖、Ｌ−ＨＰＣを混合しＩ）　Ｖ　Ｃ水溶液を加えて
練合し１通常の方法で打錠用顆粒となしステアリン酸マ
グネシウム、タルクを加えて適当な大きさの錠剤に成形
する。

以）の試験例により本発明に係るオキシエトフィリンの
医薬的効果を詳細に説明する。

試験例　１体重５０ｇ前後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（静岡実験
動物協同組合産）を１群８匹とし、高コレステロール食
（シー１糖６１９．１ｇ、カセイン２２０　ｇ、アビセ
ル５０ｇ、やし油５０ｇ、コレステ（コールｌＯｇ、コ
ール酸り・トリウム２．５ｇ、ヒタミン混合５．０ｇ、
マノカラノ・小り０ｇ、塩化ＸＩリン２．４ｇ。

肝油１ｇの混合飼料）を１（ＩＩＴＩ間自由（Ｈ取さ・
Ｕ、オキシ：１−トフィリン２００ｍｇ／　ｋｇ、　　
４００ｍｇ／　ｋｇを−１−１−回、連続１０［Ｊ間経
口投与を行い、最終投与（多、１８時間絶食したのち採
血を行い血清脂質を測定した。

血清脂質の測定は総コレステ１ｒｌ−ル（ＴＣ）　、　
　Ｉ−リグリセライト、リン脂質を酵素法、　１１１）
　Ｌ　−コレステロール（ＩＩ　Ｄ　Ｌ　−Ｃ）をＨＩ
）　Ｌ分画にデギストラン硫酸−＝マグネシウム沈殿法
７コレステ１．１−ル測定には酵素を用いた。

１１１■清総コレステロールから、ＩＩＤＬ−Ｃを差し
引いたイ直を（Ｖ　Ｌ　Ｄ　Ｌ　＋Ｌ　Ｉ’）　Ｌ　）
　：ｌレステＩ：Ｉ−ルとし。

（ＶＬＤＩ、＋Ｌ　Ｄ　ｌ、）コレステロール／ｌＩＤ
１．−Ｃを動脈硬化指数とした。

表１に示す通り高コレステロール食１Ｈ取によりｉ”　
Ｃ。

ＴＧ、ＰＬ、動脈硬化指数が上昇し、　　ｉｌ　Ｉ）　
ｌ　−Ｃが低１ζした。これらの変化はオキシエトフィ
リン投りにより軽減されＴ　Ｃ，Ｔ　Ｇ、　　Ｐ　Ｌ、
動脈硬化指数は２　（１０ｍ　ｇ／ｋｇｔ３に与ｇでコ
レステ１コール群（コレステロール負群）に比して有、
會に低１−Ｌ、　　ＩＩ　Ｄ　Ｌ　−Ｃは４００ｍｇ／
　ｋｇ段与ノ１ｆ　′ｃ　ヂＪ′意に」−シ！１　しノ
こ。

試験例２体重３ｋｇ１ｉｉ＋後の／Ｊｌｌ性ニュージーラントホ
ワイ１−家兎を１群６羽（但し、１１−電食）ＩＹは４
羽）とし５０．５％コレステロール食＜　＋　＋　／−
１：ｌＬＩ＋実験動物飼料　ＮＲＴ−Ｉｓに０．５％」
Ｊレステ目−ルを添加した混合飼料）を−佳１１００ｇ
与えた。

オキシエトフィリンは餌中に０．３％および１％の割合
で混合して、　２１ｉｆ’１間投与２９日目に採血を行
い血清脂質を測定した。

脂質の測定法は試験例１で述べた通りである。

表２に示す通り、コレステロール食ｉｆｆ取により、Ｔ
Ｃ，ｔｌＤＬ−Ｃ，動脈硬化指数が上昇した。オキシエ
トフィリン投与により、ＴＣ，ＰＬおよび動脈硬化指数
の」１昇の抑制がみられ、ＨＤＬ−Ｃば対照群よりも−
１−昇した。

特にオキシエトフィリン１％投与によりＨＤ　Ｌ、　−
Ｃが有意に上昇し、ＴＣおよび動脈硬化指数は有意に低
下した。

−氏験（列３ｔ、ｎ、＋１Ｆマウスにお【）るオキシエ］・フィリン
の急性毒性値１．　Ｉ）　５０　（ｍｇ／　ｋｇ）　Ｉ
Ｉ経Ｌ１投〜では、　　９９９ｍｇ／　ｋｇ、腹腔段り
では６１２ｍｇ／　ｋｇであった。

以−１−の、ＩＩ（験例により１本発明に係るオキシエ
Ｉ−フィリンはｌ！　Ｄ　Ｌ−Ｃを」−ンＩ′−させ、
動脈硬化指数を低下已″しめ、かつ、毒性の撓め”ζ弱
い物質であることが明白となった。

出願人　口本新薬株式会社（他１名）代理人　　弁理士　片間　　宏

Claims

【特許請求の範囲】

オキシエトフィリンを主成分とする血清中の高比重リボ
蛋白上昇作用を有する脂質代謝改善剤