MC1409A1 - Procede pour la preparation de derives de benzazepine - Google Patents

Procede pour la preparation de derives de benzazepine

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MC1409A1
MC1409A1 MC811533A MC1533A MC1409A1 MC 1409 A1 MC1409 A1 MC 1409A1 MC 811533 A MC811533 A MC 811533A MC 1533 A MC1533 A MC 1533A MC 1409 A1 MC1409 A1 MC 1409A1
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MC
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hydrogen
lower alkyl
alkyl group
formula
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MC811533A
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English (en)
Inventor
Rodney Ian Fryer
Eugene J Trybulski
Armin Walser
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Hoffmann La Roche
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Description

-1-
La présente invention concerne des dérivés de ben-zazépine. Plus particulièrement, elle concerne des pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépines de la formule générale :
R,
dans laquelle A est l'un des groupes1
4—
(a)
(b)
(c)
(d)
• et
(e)
et dans laquelle est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à , alcynyle de C3 à ,
0
II
hydroxyméthyle ou le groupe -C-R^ dans lequel R est de 10 l'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, aminô ou mono-ou di-(alcoyl inférieur)amino ; R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à C^, alcynyle de
O
II
à , hydroxyméthyle ou le groupe dans lequel est de l'hydrogène, un groupe hydroxy, trihalométhyle, 15 alcoxy ou amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino ;
R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle
0
de à C^, alcynyle de à C^, le groupe -C-O-alcoyle inférieur, des acides carboxyliques de C^ à et leurs esters et amides, un groupe hydroxy-alcoyle de C^ à ou
-2-
amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino-alcoyle de C2 à ; R^ est de l'hydrogène ou un groupe acyloxy, alcoxy inférieur à chaîne droite ou hydroxy ; R,- est un halogène ayant un nombre atomique pas supérieur à 35 ou de l'hy-5 drogene ; R^ est un halogène ayant un nombre atomique pas supérieur à 35, R^ est un groupe alcoyle inférieur et Z6 est l'anion d'un acide, avec la condition que si l'un des substituants R^ et R^ est un groupe hydroxyméthyle ou 0 0
1! II
le groupe -C-R^ ou ~C~R2H Rn et Rm sont tels <3ue
10 ci-dessus, alors le substituant restant est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à et R^ est de l'hydrogène et avec les conditions supplémentaires que
(A) si R4 est un groupe acyloxy, alors R^ et R^ sont
15 choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à et R2
O
II
est un groupe -C-alcoxy inférieur,
(B) si R^ est un groupe hydroxy, alors R^ et R^
sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle
20 inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à et R2 est de l'hydrogène,
(C) si R^ est un groupe alcoxy inférieur à chaîne droite, alors R^ et R^ sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à Cj ou
25 alcynyle de à
(D) si A est un groupe (b), (c), (d) ou (e) ci-dessus, alors R^ est de l'hydrogène et
(E) si A est un groupe (b) ou (e) ci-dessus, alors R2 est autre qu'un groupe amino-ou mono- ou di-(alcoyl
30 inférieur)aminoalcoyle de C^ à .
Selon un aspect, la présente invention concerne des composés de la formule :
-3-
dans laquelle est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à , alcynyle de à C^, hydroxy-
0
II
méthyle ou le groupe -C-R^ dans lequel R^1 est de l'hy-5 drogène ou un groupe hydroxy, amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino ; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à , alcynyle de à ,
0
II
hydroxyméthyle ou le groupe dans lequel Ri;li est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, trihalométhyle, alcoxy 10 ou amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino ; R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de
0
II
à C^, alcynyle de à C^, le groupe -C-O-alcoyle inférieur, des acides carboxyliques de C2 à C-j et leurs esters et amides, un groupe hydroxy-alcoyle de C2 à ou amino-ou 15 mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino-alcoyle de C2 à ;
R^ est de l'hydrogène, un groupe acyloxy, alcoxy inférieur à chaîne droite ou hydroxy ; R^ est un halogène, ou de l'hydrogène et Rg est un halogène, avec la condition que si l'un des substituants R^ et R^ est un groupe hydroxyméthyle 0 0
Il II
20 ou le groupe -C-R,. ou -C-R,,, où R,. et R,,. sont tels que
Il lll il 111
ci-dessus, alors le substituant restant est de l'hydrogène,
S
-4-
10
un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C-, à Cn ou alcy-
I J /
nyle de à et R2 est de l'hydrogène et avec les conditions supplémentaires que
(A) si est un groupe acyloxy, alors et R^
sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à C-, ou alcynyle de à et
O
II
R2 est un groupe -C-alcoxy inférieur,
(B) si R^ est un groupe hydroxy, alors R^ et R^
sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à ou alcynyle de C3 à C? et R2 est de l'hydrogène et
(C) si R^ est un groupe alcoxy inférieur à chaîne droite, alors R^ et R^ sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à
15 ou alcynyle de à C^,
ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
Ces composés présentent une activité comme agents sédatifs et anxiolytiques.
20 Par le terme "halogène" ou le préfixe "halo", on désigne le brome, le chlore ou le fluor, sauf comme limité ici.
Par le terme "alcoyle inférieur" ou "alcoyle", on désigne des groupes d'hydrocarbures de C^ à C_, à chaîne droite ou ramifiée, de préférence des radicaux carbone-25 hydrogène de C^ à C^, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc., sauf comme limité ici.
Par l'expression "groupe alcényle ou alcynyle de C^ à C^, on désigne des groupes d'hydrocarbures de C^ à C-, à chaîne droite ou ramifiée dans lesquels au moins une 30 liaison carbone-carbone est insaturée et est une double ou triple liaison. Toutefois, le point d1 insaturation ne peut pas se trouver entre le carbone qui est fixé sur le noyau de pyrrole et le carbone adjacent suivant, c'est-à-dire que le carbone fixé terminal n'est pas insaturé.
-5-
Par le terme "acyle", on désigne un radical dérivé
i d'un acide organique par l'élimination du groupe hydroxy, c'est-à-dire des radicaux de la formule -C-R dans laquelle
II
O
R est un groupe alcoyle ou haloalcoyle de C.^ à Cg , phényle 5 ou de l'hydrogène, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, etc.
Par l'expression "acides çarboxyliques et leurs esters et amides", on désigne des radicaux de la formule (alcoyle de C^ à Cg)-COR2^ dans laquelle R21 est un groupe 10 hydroxy, alcoxy inférieur, amino ou amino mono- ou di-substitué par des radicaux alcoyle inférieur.
Les composés de formule I' dans lesquels R1 et R^ sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C^ à C^ ou alcynyle de C^ à C^, 15 est tel que ci-dessus, mais n'est pas un groupe amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino-alcoyle de C2 à C^ et R^ est de l'hydrogène peuvent être quaternisés à la fonctionnalité imine avec un halogénure ou sulfonate d'alcoyle inférieur. Les sels d'iminium quaternaire ainsi obtenus 20 et les composés de formule I" dans lesquels R^ et R^ sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à C^ ou alcynyle de C3 à C^ et R4 est de l'hydrogène peuvent, si on le désire, être réduits par des agents réducteurs appropriés, comme l'hydrure de 25 lithium et d'aluminium, le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium pour donner les composés 5-alcoyl-5,6-dihydro ou 5,6-dihydro correspondants.
Les dérivés 5,6-dihydro et les sels d'iminium quaternaire sont aussi des agents anxiolytiques actifs. 30 Les composés de formule I* dans lesquels R^ et R3
sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C^ à C^ ou alcynyle de C3 à C^, R2 est tel que ci-dessus, mais n'est pas un groupe amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino-alcoyle de C2 à C^, 35 R^ est de l'hydrogène et R,. et Rg sont tels que ci-dessus
-6-
10
15
peuvent aussi subir une réaction pour former des oxydes d'imine et leurs N-oxydes gUi sont actifs aussi comme agents anxiolytiques.
On peut préparer les composés selon la présente invention par :
a) cyclisation d'un composé de la formule générale :
dans laquelle Rj- et Rg ont la signification indiquée ci-dessus et R"^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à C^, ou b) introduction d'un groupe alcoyle inférieur, d'un groupe alcényle de à ou d'un groupe alcynyle de
à à la position 1 et/ou à la position 3 d'un composé de la formule générale I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R2 et R^ sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R^ et R^ est de l'hydrogène et l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à C^, ou c) substitution dans la position/d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R^ et R^ sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à et R2 est de l'hydrogène par un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à C^, alcynyle de à Cy, hydroxy-alcoyle de C2 à ,
H
B
-7-
0
Il |
-C-O-alcoyle inférieur ou par un groupe de formule
- (CH„) -CO„-alcoyle inférieur, -(CH_) -CO-NRn R „ 2 n 2 J 2 n 9192
ou - (CH2)n+i~NR9iR92 où n est un nombre de 1 à 6 et R^ et R^ sont chacun un
5 groupe alcoyle inférieur, ou d) réduction d'un composé de formule I dans lequel
A est un groupe (a) ci-dessus, R^ et R^ sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à et R2 est un groupe de formule
10 -(CH„) CO„ -alcoyle inférieur ou -(CH„) -CO-NRn-, Rno z n z z n y ± y z où n, Rg^ et R<j2 sont tels que ci-dessus, ou e) transformation d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R.^ et R^ sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur,
15 alcényle de à ou alcynyle de à et R2 est un groupe de la formule - (C^) n-CC>2-alcoyle inférieur dans laquelle n est tel que ci-dessus, en l'acide carboxylique correspondant ou en un amide, (alcoyl inférieur)amide ou di(alcoyl inférieur)amide correspondant, ou 20 f) formylation ou hydroxyméthylation'en position
1 ou 3 d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R2 et R^ sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R^ et R^ est de l'hydrogène et l'autre est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, 25 alcényle de à ou alcynyle de à C^, ou g) réduction d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe- (a) ci-dessus, R2 et R^ sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R^ et R^ est un groupe formyle et l'autre est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de a ou alcynyle de à de manière à obtenir le composé hydroxyméthyle correspondant, ou h) traitement d'un composé de formule I dans lequel
30
S
-8-
A est un groupe (a) ci-dessus, , R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène et R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à par un chlorure de trihaloacétyle , ou 5 i) traitement d'un composé de formule I dans■lequel
A est un groupe (a) ci-dessus, R2 et R^ sont chacun de l'hydrogène, R^j^ est de l'hydrogène ou .un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à et R^ est un groupe trihaloacétyle par un alcoolate inférieur 10 de métal alcalin ou par un composé de la formule HNR^R^g dans laquelle R^ et R^g sont,chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou j) oxydation d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R2 et R^ sont chacun de 15 l'hydrogène et l'un des substituants R^ et R^ est un groupe formyle et l'autre est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à en l'acide carboxylique correspondant, ou k) estërification d'un composé de formule I dans 20 lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R2 et R^ sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R^ et R^ est le groupe -COOH et l'autre est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à , ou
25 1) traitement d'un composé de formule I dans lequel
A est un groupe (a) ci-dessus, R2 et R^ sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R^ et R^ est un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle et l'autre est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou 30 alcynyle de à par un composé de formule NHR^R^g dans laquelle R^g et R^g sont tels que ci-dessus, ou m) N-oxydation d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R^ est de l'hydrogène, R.^ et R^ sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle 35 inférieur, alcényle de à , alcynyle de à ,
-9-
0
II
-CQalcoyle inférieur, hydroky-alcoyle de C2 à ou
- (CH„) -CO-NRniRn_ où n, Rn, et Rn„ sont tels que ci-2 n 9192 91 92 ^
dessus, ou n) traitement d'un composé de formule I dans lequel 5 A est un groupe (b) ci-dessus, R4 est de l'hydrogène, R2
0
11
est un groupe -C-O-alcoyle inférieur et R^ et R^ sont choisis chacun parmi l'hydrogène et un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à ,
par un agent d'acylation, ou 10 o) exposition à une hydrolyse'alcaline d'un composé
de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R^
O
II
est un groupe acyloxy, R2 est un groupe -C-alcoyle inférieur et R^ et R^ sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou 15 alcynyle de a ou d'un composé de' formule I dans lequel A est un groupe (b) çi-dessus, R2 est un groupe O
II
-C-alcoyle inférieur, R^ est de l'hydrogène et R^ et R^
sont choisis chacun parmi l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C^ à C^ ou alcynyle de C^ à C^, ou 20 p) traitement d'un composé de formule I dans lequel
A est un groupe (a) ci-dessus, R^ est un groupe, acyloxy,
O
II
R2 est un groupe -C-O-alcoyle inférieur et R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alooyle inférieur, alcényle de C^ à C^ ou alcynyle de C^ à C^, par un hydroxyde 25 ou alcoolate de métal alcalin en présence d'un alcool à chaîne droite de C^ à C^, ou q) réduction d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, R^ est de l'hydrogène et R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle 30 inférieur, alcényle de C^ à C^ ou alcynyle de C^ à C^, ou
-10-
r) quaterni.sa.tiorv de la fonctionnalité imine d'un composé de formule I dans lequel A est un groupe (a) ci-dessus, est de l'hydrogène, R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de 5 à Cy ou alcynyle de à et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à C^, alcynyle de O
II
à C -j, -C-O-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle de C2 à Cy ou un groupe de la formule -(CH2)n-C02~alcoyle inférieur ou -(CH2)n~C0-NRg^Rg2 où n, Rgi et Rg2 sont tels que ci-dessus, ou
10 s) réduction d'un composé de formule I dans lequel
A est un groupe (e) ci-dessus, R4 est de l'hydrogène, R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C^ à ou alcynyle de C^ à C^ et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3
0
II
15 à Cy, alcynyle de C^ à Cj, -C-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle de C2 à Cj ou un groupe de la formule (CH2)n~C02-alcoyle inférieur où -(CH2)n-C0-NR91Rg2 où n, Rgi et Rg2 sont tels que ci-dessus, ou t) transformation d'un composé de formule I dans
20 lequel A est un groupe (a) ci-dessus, en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Les divers aspects procédé de la présente' invention et la préparation des matières de départ utilisées sont, à titre d'exemple, illustrés dans les schémas suivants :
-11-
Schéma I
—i
où Rj. et Rg sont tels que ci-dessus.
-12-
II > III
Le composé de formul'e II, une matière de départ bien connue, est mis à réagir avec de la poudre de zinc et du sulfate cuivrique dans de l'hydroxyde d'ammonium concentré.
5 Les températures de réaction sont comprises entre environ la température ambiante et 100°C, une température de 100°C étant préférée.
III —> IV
Le composé de formule III est mis à réagir avec un 10 hydrure de métal, comme de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou du borane dans un solvant de type éther comme de l'oxyde d'éthyle ou du tétrahydrofurânne. Les températures de réaction sont comprises entre environ -78°C et la température ambiante, une température d'environ 0°C étant 15 préférée.
IV —> V
Le composé de formule IV est mis à réagir avec du chlorochromate de pyridinium, du bioxyde de manganèse ou d'autres agents oxydants appropriés, en utilisant du chlo-20 rure de méthylène comme solvant. Les températures de réaction sont comprises entre environ 0°C et la température de reflux du solvant, une température voisine de la température ambiante étant préférée.
V 7>VI
25 Le composé de formule V est mis à réagir avec du cyanométhylphosphonate de diéthyle en présence d'une base forte comme de l'hydrure de sodium, de l'amidure de sodium, etc., et en utilisant un solvant de type éther, comme du tétrahydrofuranne. Les températures de réaction sont com-30 prises entre environ 0°C et la température ambiante, des températures voisines de la température ambiante étant préférées.
VI —>VII
Le composé de formule VI est mis à réagir avec du 35 trioxyde de chrome ou un agent oxydant dérivé du trioxyde de chrome dans un mélange d'acide acétique et de chlorure
-13-
de méthylène. Les températures de réaction sont comprises entre 0°C environ et 90°C environ, la température ambiante étant préférée.
VIII IX
5 Le composé de formule VIII est une matière de départ bien connue. Le composé est mis à réagir avec l'acrylo-nitrile en présence d'acétonitrile, d'un nitrite d'alcoyle inférieur et de chlorure cuivrique. La température de réaction peut aller de 0°C environ à 40°C environ, une 10 température voisine de la température ambiante étant préférée.
IX —>VII '
Le composé de formule IX ci-dessus est mis à réagir avec un mélange de carbonate et de bicarbonate d'un métal 15 alcalin, par exemple de lithium, de sodium ou de potassium, de préférence un mélange d'une partie de carbonate de potassium pour trois parties de bicarbonate de potassium. Des solvants utilisables sont, entre autres, le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide ou des alcools de à , 20 par exemple le méthanol. La température de réaction est comprise entre environ 20 et 50°C, la température ambiante étant préférée. La réaction ci-dessus représente une déshalogénhydratation qui est bien connue dans la technique. VIII —^ IX
25 On peut diazoter le composé de formule VÏII en uti lisant du nitrite de sodium dans de l'acide sulfurique et on peut isoler le sel de diazonium en précipitant les sels respectifs d'acide tétrafluoroborique. Ces sels sont ensuite mis en bouillie dans l'eau et traités par de 1'iodure de 30 potassium aqueux à la température ambiante pour donner 1'iodobenzophénone X.
X —> VII
Le composé de formule X est mis à réagir avec 1'acrylonitrile en présence d'un sel de palladium II, comme 35 l'acétate, le chlorure, etc., en utilisant de 1'acétonitrile ou un hydrocarbure aromatique, tel que le toluène, comme
-14-
solvant. Les températures de réaction sont comprises entre environ 60°C et la température de reflux du solvant, la température de reflux étant préférée.
-15 -
Schéma II
JDH KH2
xh
Ib où R," est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à Cy ou alcynyle de gène ou un gro1 que ci-dessus.
à C
7'
gène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ et Rg
Rn '" est de l'hydro-sont tels h
-16-
VII —=> XI
i
Le composé de formule VII est mis à réagir avec un C2~C8 alcoyl-isocyanure d'alpha-tosyle ou un C^-Cg alcényl-isocyanure d1alpha-tosyle en présence d'hydrure de sodium en utilisant un mélange de diméthylsulfoxyde et d'un éther, comme d'oxyde d'éthyle, de dioxane ou de tétrahydrofuranne, comme solvant. Les températures de réaction sont comprises entre 0°C environ et 40°C environ, la température ambiante étant préférée. Les alcoylisocyanures d'alpha-tosyle peuvent être préparés selon les enseignements de van Leusen et autres, Tetrahedron Letters, 3487 (1975). Les composés de formule XI font aussi partie de la présente invention. XI —> la
Le composé de formule XI est mis à réagir avec l'hydrogène à des pressions d'environ la pression atmosphérique à cinq atmosphères en présence d'un catalyseur métal de transition, comme du nickel de Raney, en utilisant de l'acide acétique glacial comme solvant. L'aminé résultante correspondant à la formule B ainsi formée se cyclise spontanément pour former le noyau d'azépine. La température de réaction est la température ambiante environ.
L'aminé à chaîne ouverte formée initialement n'est pas isolée, mais on la laisse se cycliser spontanément pour donner le produit la.
XI —^ XII
Le composé de formule XI est mis à réagir avec un agent réducteur hydrure de métal, comme de l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant du type éther comme le tétrahydrofuranne. La température de réaction est comprise entre environ -20°C et la température ambiante, une température de 0°C étant préférée. Les composés de formule XII font aussi partie de la présente invention.
XII —> Ib
Le composé de formule XII est mis à réagir avec du bioxyde de manganèse dans un solvant du type éther, comme du tétrahydrofuranne, ou dans un solvant comme le toluène.
-17-
L1aminé résultante de formule B ainsi formée se cyclise spontanément pour donner le' noyau d'azépine. La température de réaction est comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, une température 5 de 40°C étant préférée. Les composés de formule B font aussi partie de la présente invention.
-18-
Schéma III
où R^ ' et R^' sont chacun un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à et R,. et R^ sont tels que ci-dessus.
-19-
Ia' —> Ib' + le'
i
Le composé de formule la' est mis à réagir avec un
équivalent d'une base forte comme de diisopropylamidure de lithium entre -78°C et 0°C environ, une température
5 d'environ -20°C étant préférée. L'anion résultant est traité par l'agent d'alcoylation, d ' alcénylation ou d'al-
ou sulfonate cynylation désiré, tel qu'un halogénure/d'alcoyle inférieur, d'alcényle de à ou d'alcynyle de à C^. Il en résulte un mélange d'isomères Ib' et le' qui peut être 10 séparé par chromatographie sur colonne.
Ib' —^ Id et le' —> Id
Les conditions de réaction sont les mêmes que pour la transformation de la' en Ib' et le'. On peut utiliser des agents d'alcoylation, d'alcénylation ou d'alcynylation 15 identiques ou différents, de sorte que des composés symétriques ou non peuvent être produits.-
. ' S
-20-
Schéma IV
où Rj_ et Rg sont tels que ci-dessus, R^ " et R^" sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à Cy ou alcynyle de à C^, n est un nombre de 1 à 6, R^ et Rçj2 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à . !
T)
-21-
If —> lu
Un composé de la formule If est mis à réagir avec un haloester comme le bromoacétate d'éthyle, le 3-bromo-propionate d'éthyle en présence d'un aILcoolate de métal 5 alcalin dans un solvant polaire comme le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre environ -20°C et la température ambiante, une température de 0°C étant préférée. Si on le désire, le produit final peut être traité par un carbonate ou hydroxyde 10 de métal alcalin dans un solvant du type éther aqueux, comme du tétrahydrofuranne aqueux. L'addition ultérieure d'un i
acide minéral fort donne donne l'acide carboxylique correspondant .
lu *>• Iv
15 Un composé de la formule lu est mis à réagir avec l'ammoniac ou une alcoylamine inférieure mono- ou di-subs-tituée et une quantité catalytique de son sel chlorhydrate avec un solvant alcool de à . On conduit habituellement la réaction à 100°C en utilisant un appareil tenant la 20 pression pour contenir les corps en réaction volatils. lu > Iw
Un composé de la formule lu est mis à réagir avec un hydrure de métal comme de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant du type éther comme du tétrahydro-25 furanne ou du dioxanne. La température de réaction est comprise entre -78°C et la température ambiante, une température de 0°C étant préférée.
If —>- Ix
Un composé de la formule If est mis à réagir avec un 30 composé de la formule ^R91
X-(CH2>n+l-N<
R92
dans laquelle et R^ sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, X est un halogène et n est tel que ci-dessus en présence d'un alcoolate de métal alcalin dans
-22-
un solvant polaire comme le diméthylsulfoxyde ou le di-méthylformamide. La température de réaction est comprise entre -20°C et la température ambiante, la température ambiante étant préférée.
• 5 . if —5- iy
Un composé de la formule If est mis à réagir avec un alcoolate de métal alcalin et ensuite avec un haloformiate, comme le chloroformiate de méthyle, etc., dans un solvant polaire, comme le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. 10 La température de réaction est comprise entre -20°C et la température ambiante,-une température de 0°C étant préférée. If —=>• Iz '
Un composé de la formule If est mis à réagir avec un alcoolate de métal alcalin, comme du méthylate de potassium 15 ou de sodium, et ensuite avec un agent d1alcoylation,
d1alcénylation ou d'alcynylation, c'est-à-dire un halogénure ou sulfonate d'alcoyle inférieur, d'alcényle de à ou d'alcynyle de à dans un solvant aprotigue polaire, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. 20 La température de réaction est comprise entre 0°C et la température ambiante, une température de 0°C étant préférée. Iv *>• Ix
Un composé de la formule Iv est mis à réagir avec un agent réducteur hydrure de métal, comme l'hydrure de lithium 25 et d'aluminium, dans un solvant du type éther, comme du tétrahydrofuranne. La température de réaction est comprise entre -20°C et la température ambiante, une température de 0°C étant préférée.
If —=>• iw
30 Le composé de formule If en présence d'un alcoolate de métal alcalin et de diméthylformamide ou diméthylsulfoxyde est mis à réagir avec un composé de la formule
X-(CH2)n+l-°R80
dans laquelle ORgg est un groupe protecteur de groupe hydroxy, 35 X est un halogène et n est tel que ci-dessus.
-23-
Les groupes utilisables comme protecteurs du groupe
I
hydroxy comprennent le groupe oxyde de tétrahydropyrannyle, Un traitement ultérieur par un acide aqueux donne le produit final.
If —> Iv
Le composé de formule I est mis à réagir avec un composé de la formule :
Rr
>i
N-CO-(CH2)n-X
i dans laquelle et Rg2 sont tels que ci-dessus, X est un
10 halogène et n est tel que ci-dessus en présence d'un alcoolate de métal alcalin et de diméthylformamide ou de diméthylsulfoxyde.
y
/'
/
/
/
/
/
-24-
■ OH"
Ib
V
Ij
Ik le n
Im ou R^ , R^", R5 et Rg sont tels que ci-dessus.
-25-
Ib —> Ij et le 3KT1
Les composés des formules Ib et le sont mis à réagir avec un mélange de diméthylformamide et de chlorure de phosphoryle (on peut aussi utiliser du phosgène, du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle) avec ou sans un solvant, tel que le chlorure de méthylène. La réaction est conduite habituellement à environ 0°C.
Ij —>Ik et II >-Im
Les composés des formules Ij et II sont mis à réagir avec du borohydrure de phosphore dans un alcool de
à C4, de préférence 11éthanol, entre -20°C et la température ambiante, une température de Ô°C étant préférée. Ib —>- ik et le —Im
Les composés des formules Ib et le sont mis à réagir avec le paraformaldéhyde en présence d'un carbonate de métal alcalin dans un alcool de à , le méthanol étant préféré. Les températures de réaction sont comprises entre environ 0°C et le point d'ébullition du solvant, la température ambiante étant préférée. A
-26-
Schéma VI
Q I(3
où R35 et R3g sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, X est un halogène et R^' et R3" sont tels que ci-dessus.
-27-
Schëma Via i
où ^ et R^g sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, X est un halogène et R^" et R^" sont tels que ci-dessus.
-28-
Ib —s» In
Le composé de formule Ib est mis à réagir avec un halogénure de trihaloacétyle en présence d'un solvant inerte, comme de chlorure de méthylène ou d'oxyde d'éthyle.
5 Les températures de réaction sont comprises entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, la température de reflux étant préférée.
In —^ Io
Le composé de formule In est mis à réagir avec 10 l'alcoolate de métal alcalin en utilisant l'alcool correspondant comme solvant. La température de réaction est comprise habituellement entre 0°C et la' température ambiante. In >• Ip
Le composé de formule In est mis à réagir avec 15 l'ammoniac ou 1'aminé correspondante dans un solvant alcool de à C^. Les températures varient de la température ambiante à 100°C, une température de 100°C étant préférée. Dans les cas où les corps en réaction ont des points d ' ébullitioijau-dessous de la température de réaction, on 20 utilise un appareil tenant la pression pour contenir les corps en réaction.
Ij —*t»lg et II —> Ir
Les composés' des formules Ij ou II sont mis à réagir avec le permanganate de potassium dans un mélange d'eau et 25 d'un solvant inerte miscible avec l'eau, comme l'acétone, le tétrahydrofuranne, etc. Les températures de réaction varient d'environ 0 à 60°C, la température ambiante étant préférée.
Iq —>»Io et Ir *>-It
30 Les composés des formules Iq et Ir sont mis à réagir avec un dialzoalcane comme le diazométhane ou le diazoéthane dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène ou un éther d'un point d'ébullition peu élevé, comme l'oxyde d'éthyle, le tétrahydrofuranne, etc. Les réactions sont con-35 duites habituellement entre 0°C et la température ambiante.
-29-
En variante, les composés des formules Iq et Ir sont dissous dans l'alcool correspondant contenant une quantité catalytique d'acide minéral fort, comme d'acide sulfurique, ou d'un acide organique comme l'acide p-toluènesulfonique. Les températures de réaction .varient de la température ambiante à la température de reflux de l'alcool, la température ambiante étant préférée.
Io —> Ip et It —^ Is
Les composés des formules Io et It sont mis à réagir avec l'ammoniac ou une mono- ou di-(alcoyl inférieur) aminé et une quantité catalytique de leurs sels d'acide chlorhydrique dans, éventuellement, un solvant alcool de à . Les températures de réaction varient de la tem-préàture ambiante à 100°C, une température de 100°C étant préférée. Dans les cas où les corps en réaction ou les solvants ont des points d'ébullition au-dessous de 100°C, on utilise un appareil tenant la pression pour contenir les corps en réaction.
-30-
Schéma VII
où est un groupe alcoyle inférieur ou trifluorométhyle,
R^^ est un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite, est tel que ci-dessus et R^" , R^"* R^ et Rg sont tels que ci-dessus.
-31-
Iy ~">-Iaa
Un composé de la formule Iy est mis à réagir avec un peracide ccmme l'acide m-chloroperoxybenzoïque, l'acide per-trifluoroacétique, etc., dans un solvant inerte comme le 5 chlorure de méthylène. La température de réaction est comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant, la température ambiante étant préférée.
Iaa —Ibb
Un composé de la formule Iaa est mis à réagir avec 10 un anhydride d'acide choisi parmi ceux d'acides carboxy-
liques appropriés comme l'anhydride acétique ou trifluoroacétique. La réaction est conduite de préférence au voisinage de la température de reflux de l'anhydrique choisi,
mais de manière à ne pas dépasser 130°C environ. 15 Ibb —^ Icc
On fait réagir Ibb avec un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans une solution aqueuse d'un éther, par exemple un mélange ï^O/ dioxanne ou tétrahydrofuranne. La réaction peut être con-20 duite entre environ 0°C et la température ambiante, la température ambiante étant préférée.
Ibb —Idd
Le composé de la formule Ibb est mis à réagir avec un hydroxyde ou alcoolate de métal alcalin, par exemple 25 l'hydroxyde ou le méthylate de sodium ou de potassium dans un mélange d'un alcool à chaîne droite de à C^ et d'un éther, par exemple de tétrahydrofuranne ou de dioxane. La réaction est conduite de préférence entre environ 0°C et la température ambiante, une température d'environ 0°C étant 30 préférée.
Idd Iee
Le composé de la formule Idd est mis ensuite à réagir conformément aux paramètres de réaction indiqués dans le Schéma IV, c'est-à-dire par les étapes If—> lu ; If —?■ Iv ; 35 If -^>Iw ; lu Iv ; lu Iw ; If —p- Ix ; If Iy ; If —t?-Iz et Iv -pi» Ix.
-32-
If —^-Iff i
Un composé de la formule If est mis à réagir avec un peracide comme l'acide m-chloroperoxybenzoïque, l'acide pertrifluoroacétique, etc., dans un solvant inerte comme 5 le chlorure de méthylène. La température de réaction est comprise entre environ -20°C et la température ambiante, une température de 0°C étant préférée. De plus, il y a lieu de noter, bien que ce ne soit pas représenté dans le schéma ci-dessus, que les composés des formules lu, Iv, Iw ou Iz 10 peuvent être mis à réagir comme ci-dessus, c'est-à-dire subir une oxydation en position 5.
Iaa —Iff
Le composé de formule Iaa est mis à réagir avec un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, de préférence 15 l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de potassium dans un mélange d'un alcool à chaîne droite de à et d'un éther, par exemple de tétrahydrofuranne. La réaction est conduite entre 0°C environ et la température de reflux du solvant, la température ambiante étant préférée.
b
-33-
Schéma VIII
R2
l2
izz
Ilih
■©
b
95
où est un groupe alcoyle inférieur, R^" est identique
à ceci près que ce ne peut pas être un groupe amino, mono- ou di(alcoyl inférieur)amino)-alcoyle de C2 à C^, R^ R2, R3"/ R5 et sont tels que ci-dessus et X est un radical halogénure ou sulfonate.
-34-
10
15
20
25
30
Igg —^--Ihh (
Un composé de la formule Igg est mis à réagir avec un agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant alcool de à contenant un acide minéral ou du zinc dans l'acide acétique. La température de réaction est comprise entre -20°C et la température ambiante, une température de 0°C étant préférée.
lii —Ij j un halogénure ou sulfonate d'alcoyle inférieur dans un solvant aprotique polaire, comme le diméthylformamide ou le -diméthylsulfoxyde. La température de réaction est comprise entre 0°C et 40°C, la température ambiante étant préférée. Si R2" dans lii est l'hydrogène et si 1'alcoylation est effectuée en présence d'une base, alors dans Ijj est identique à R^".
Ijj "y Ikk
Un composé de la formule Ijj est mis à réagir avec un agent réducteur, comme du borohydrure de sodium ou du cyanoborohydrure de sodium dans un solvant alcool de C1 à
• La température de réaction est comprise entre -20°C et la température ambiante, la température ambiante étant préférée. Dans le cas où est un amide d'acide carboxylique de C2 à Cy (Iv), on peut utiliser un agent réducteur plus fort, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un autre solvant, comme le tétrahydrofuranne, pour obtenir des composés de formule Ikk dans lesquels est un groupe amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)-amino-alcoyle de C2 à Cy. La température de réaction est comprise entre -78°C et la température ambiante, une température de 0°C étant préférée.
Des composés de formule I' sont préférés, en particulier ceux dans lesquels R^ est de l'hydrogène et R<- et Rg sont des halogènes (spécialement R^ est du chlore ou du fluor et Rg est du chlore), R.^ est de l'hydrogène ou un
Un composé de la formule lii est mis à réagir avec
-35-
est de l'hydrogène.
Des composés spécialement préférés sont les suivants :
8-chloro-6- ( 2-chlorophényl) -2H , 4H-pyrrolo/3 , 4-d//~2/-benzazépine ;
8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/-/ 2_/benzazépine ;
8-chloro-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo-/3,4-d// 2_/benzazépine ;
8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2-méthyl-2H,4H-pyrrolo-/3,4-d// 2_/benzazépine ;
8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/-/ 2_/benzazëpine-2-éthanol ; et ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine-2-carboxylique.
L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" est utilisée comme englobant les sels avec des acides forts pharmaceutiquement acceptables tant inorganiques qu'organiques, comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide méthanesulfonique et l'acide p-toluènesulfonique. De tels sels peuvent être formés très facilement-par l'homme de l'art compte tenu de la technique antérieure et de la nature du composé à mettre sous la forme de sel.
invention sont utiles comme produits pharmaceutiques et sont caractérisées par une activité comme sédatifs et agents anxiolytiques. Ces composés peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques ; par exemple, les composés mentionnés ci-dessus peuvent être mélangés avec des véhicules pharmaceutiques inertes classiques, organiques ou inorganiques, utilisables pour administration parentérale ou intestinale, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, l'huile végétale, des gommes, des
Les pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépines selon la présente
-36-
polyalcoylène-glycols, la Vaseline, etc. On peut les administrer dans des formes pharmaceutiques classiques, par exemple des formes solides, comme des comprimés, des dragées, des capsules, des suppositoires, etc., ou des 5 formes liquides, par exemple des solutions, des suspensions ou des êmulsions. De plus, les compositions pharmaceutiques contenant des composés selon la présente invention peuvent être soumises à des traitements pharmaceutiques classiques tels qu'une stérilisation et peuvent contenir des excipients 10 pharmaceutiques classiques tels que des préservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émul-sionnants, des sels pour le réglage de la pression osmo-tique ou des tampons. Les compositions peuvent contenir aussi d'autres matières thérapeutiquement actives. 15 Une unité de dosage pharmaceutique appropriée peut contenir d'environ 1 à environ 500 mg d'une benzazépine selon 1-a présente invention, des doses d'environ 1 mg à environ 100' mg étant préférées pour administration orale et des doses d'environ 1 mg à environ 50 mg étant préférées 20 pour administration parentérale. Toutefois, pour un sujet particulier quelconque, le régime de dosage particulier sera réglé d'après le besoin individuel et le jugement professionnel de la personne administrant les composés mentionnés ci-dessus ou supervisant leur administration. 25 II y a lieu de comprendre que les doses indiquées ici sont seulement des exemples et qu'elles ne limitent d'aucune manière la portée ou la mise en oeuvre de la présente invention.
L'expression "unité de dosage" telle qu'utilisée 30 dans toute la présente description se rapporte à des unités pharmaceutiquement discrètes utilisables comme doses unitaires pour un sujet mammifère contenant chacune une quantité prédéterminée de matière active calculée de manière à produire l'effet thérapeutique désiré en association avec 35 le diluant, support ou véhicule pharmaceutique nécessaire.
-37-
10
15
20
25
30
35
40
Les résultats suivants sont des indications des activités pharmacologiques'des pyrrolo-benzazépines selon la présente invention en utilisant des essais pharmacologiques bien connus dans la technique.
Composé
8-chloro-6-phényl-2H-_ 4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/-benzazépine
Toxicité (LD50) = plus de-1000 mgAg (PO)
8-chloro-6-(2-chloro-phénylj_-2H ,_4H-pyrrolo-/3,4-d// 2_/benzazépine Toxicité (LDj-p.) = plus de 1000 mg/kg (PO)
méthanesulfonate de 8-chloro-6- (2-fluorophényl) -^-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/-benzazépine
Essai
Secousses Tamis Chat non aux pieds incliné anesthésié
25 mg/kg 400 mg/kg 2,5 mg/kg
1 mgAg 400 mgAg 0,25 mgAg
400 irgAg 2,5 mgAg
2 mgAg
Toxicité (LDc-n) = plus de 1000 mgAg (PO)
Une brève discription des essais ci-dessus est la suivante :
Secousses aux pieds
On emprisonne deux souris sous un bêcher de 1 litre placé sur une grille qui donne des secousses aux pieds. On provoque au moins cinq épisodes de lutte en une période de deux minutes. Des paires de souris sont marquées et prétraitées 1 heure avant une deuxième série de secousses. On utilise des intervalles de doses logarithmiques jusqu'à un maximum de 100 mg/kg. A la dose de 100 % de blocage, 3 paires sur 3 doivent être empêchées de combattre.
Tamis incliné
On administre le médicament essayé (dose maximale de 500 mg/kg) à des groupes de 6 souris mâles et ensuite on les laisse sur le tamis incliné au moins 4 heures pour observation d'effets paralysants assez sévères pour que les souris tombent du tamis en glissant. Si on observe une
-38-
activité, on administre des doses supplémentaires jusqu'à
ce qu'on arrive à deux pour lesquelles certains des animaux, mais pas tous, tombent du tamis en glissant. Les doses auxquelles des souris glissent hors du tamis comme
5 conséquence d'une toxicité ou d'une excitation ne sont pas incluses dans le calcul de PD,.n.
b U
Chat non anesthésié
On traite des chats par voie orale et on observe les symptômes minimaux - habituellement l'ataxie. On utilise 10 un chat à une dose de 50 mg/kg. Si une activité est présente, on utilise jusqu'à trois chats par dose. Les résultats sont donnés sous la forme de 'dose efficace minimale.
Les exemples suivants illustrent la présente 15 invention, mais ne la limitent pas. Toutes les températures indiquées sont en °C, à moins d'indication contraire.
Exemple 1
a) Acide 2-benzyl-4-chlorobenzoIque
A une solution de 5,0 g de sulfate cuivrique dans 20 3 litres d'hydroxyde d'ammonium concentré, on ajoute 300 g (4,6 moles) de poudre de zinc activée et 100 g (0,42 mole) d'acide 2-benzoyl-4-chlorobenzoïque. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 jours, période durant laquelle on maintient le volume par l'addition d'hydroxyde d'ammonium 25 concentré. On refroidit le mélange et le zinc en excès est éliminé par filtration. On acidifie le filtrat par l'addition d'acide chlorhydrique concentré à un pH de 3. Le précipité résultant est recueilli par filtration et séché à poids constant pour donner une matière solide blanche 30 d'un point de fusion de 142-144°C.
b) Alcool 2-benzyl-4-chlorobenzyligue
A une solution de 28,4 g (0,75 mole) d'hydrure de
3
lithium et d'aluminium dans 800 cm d'éther, qui a ete refroidie à 0°C, on ajoute goutte à goutte 85,1 g (0,345
3
35 mole) d'acide 2-benzyl-4-chlorobenzoïque dans 250 cm
-39-
d1 éther. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est précipité par 1'ad-
3 3
dition de 28,5 cm d'eau, 28,5 cm de solution aqueuse à
3
10 % d'hydroxyde de sodium et 85,5 cm d'eau. On élimine le précipité par filtration et on sèche le filtrat au moyen de sulfate de sodium. L'élimination de 1'éther sous pression réduite donne une huile incolore qui cristallise par abandon, point de fusion 46,5-49°C.
c) 2-benzyl-4-chlorobenzaldéhyde
A une suspension de 238 g (1,1 mole) de chloro-chromate de pyridinium dans 800 cm^ àe chlorure de méthylène, on ajoute 79,3 g (0,34 mole) d'alcool 2-benzyl-7-chl'orobenzylique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Les sels de chrome sont précipités par l'addition de 2,4 litres de mélange 1:1 éther: éther de pétrole et on élimine le précipité par filtration à travers de la Célite. On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir une huile jaune, qui est utilisée sans autre purification.
d) 3-/2-benzyl-4-chlorophényl/-2-propènenitrile
A une suspension de 10,5 g (0,437 mole) d'hydrure de sodium exempt d'huile minérale dans 1,2 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 58,4 g (0,328 mole) de cyanométhylphosphonate de diéthyle. Après cessation du dégagement d'hydrogène pendant environ 60 minutes, on ajoute goutte à goutte 69,4 g (0,3 mole) de 2-benzyl-4-chloro-benzaldéhyde dans 75 cm de tétrahydrofuranne. On agite le mélange toute une nuit à la température ambiante. On décante la solution au tétrahydrofuranne et on la concentre à la température ambiante. On partage le résidu entre 2 litres d'eau et 1,5 litre d'éther. La solution éthérée est séparée, lavée à l'eau et séchée au moyen de sulfate de sodium. On élimine 1'éther sous pression réduite pour obtenir une huile jaune qui est utilisée sans autre purification.
-40-
ë) 3- (2-benzoyl-4-chlorophényl)-2-propènenitrile
Un mélange de 28,8 g (0,14 mole) de 3-/2-benzyl-4-chlorophényl/-2-propènenitrile, de 50 g (0,5 mole) de
3
trioxyde de chrome, de 100 cm de chlorure de méthylène et 3
5 de 300 cm d'acide acétique est agité à la température ambiante toute une nuit. Le trioxyde de chrome en excès est déchargé par l'addition lente de 30 cm^ d'éthanol. On
3
dilue le mélange avec 800 cm d'eau et on le traite par
3
extraction par 500 cm d'éther. La solution éthérée est 10 lavée à lieau, avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution éthérée est séchée au moyen de sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est 15 utilisée sans purification supplémentaire.
Un échantillon du produit est purifié par chroma-tographie sur couche préparative (Si02 ; 2 mm ; 1:1 chlorure de méthylènerpentane) pour donner une matière solide blanche, point de fusion 87-89°C.
20 En variante, le 3-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-2-
propènenitrile peut être préparé comme suit : d*) g,4-dichloro-2-(benzoyl)-benzènepropanenitrile
. Une solution de 92,7 g (0,4 mole) de 2-amino-5-
3
chlorobenzophénone dans 250 cm d'acetonitrile est ajoutee 25 à un mélange de 70 g (0,52 mole) de chlorure cuivrique, de 65 g (0,63 mole) de t-butylnitrile, de 500 cm^ d'acrylo-
3
nitrile et de 500 cm d1acétonitrile. Une fois l'addition terminée, on continue l'agitation à la température ambiante
3
pendant 2 heures. On dilue le mélange avec 80 cm d'acide
3
30 chlorhydrique 6 N et 1500 cm d'eau, on le traite par extraction à 1'éther et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. La solution éthérée est concentrée sous pression réduite pour donner une huile brune, qui contient le produit final et de la 2,5-dichlorobenzophénone. La 35 trituration de l'huile avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne le produit final sous la forme d'une fi
T)
-41-
matière solide couleur de tan. La recristallisation d'une petite portion du produit final à partir d'un mélange d1éther et d'éther de pétrole donne des aiguilles jaune pâle, point de fusion 69-71°C. 5 e ' ) 3-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-2-propënenitrile
Un mélange de 50,9 g (0,108 mole) d'a,4-dichloro-2-(benzoyl)-benzènepropanenitrile, de 17 g (0,14 mole) de carbonate de potassium, de 50,9 g (0,5 mole) de bicar-
3
bonate de potassium et de 510 cm de diméthylsulfoxyde est 10 agité à la température ambiante pendant 48 heures. On dilue le mélange avec 1,5 litre d'eau et le précipité résultant est recueilli par filtratiôn. La recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther donne des prismes blanchâtres, point de fusion 15 89-91°C.
f) 4-/2-benzoyl-4-chlorophényl/-lH-pyrrolo-3-carbonitrile
Un mélange de 10,7 g (40 mmoles) de 3-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-2-propènenitrile, de 5,3 g (38 mmoles)
3
d'isocyanure de tosylméthyle, de 75 cm de diméthylsul-
3 .
20 foxyde et de 150 cm d'éther est ajoute goutte a goutte a une suspension de 3,7 g (77 mmoles) d'hydrure de sodium à
3
50 % dans l'huile minérale et de 170 cm d'éther. Quand l'addition est terminée, on continue l'agitation pendant 2 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on sépare 25 la couche éthérée. La solution aqueuse est traitée par extraction à 1'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner une huile vert foncé. La purification par chromatographie sur colonne 30 (800 g de gel de silice ; éluant 5 % d'éther dans chlorure de méthylène) donne le produit final sous la forme de prismes blanchâtres, point de fusion 175-177°C.
g) 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine
Un mélange de 4,0 g (13 mmoles) de 4-/2-benzoyl-4-35 chlorophényl7-lH-pyrrole-3-carbonitrile, de 4 g de nickel de Raney et de 300 cm^ d'acide acétique est hydrogéné sur
-42-
un appareil de Parr pendant 4 heures. On élimine le nickel de Raney par filtration et on dilue le filtrat avec 400 cm^ d'eau glacée. On neutralise l'acide acétique avec du bicarbonate de sodium et' on traite la solution résultante 5 par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau et est séchée au moyen de sulfate de sodium. La concentration de la solution au chlorure de méthylène donne une matière solide jaune. La recristallisation à partir d'un mélange chlorure de 10 méthylène/éther donne une matière solide blanche, point de fusion 203-206°C.
i
Exemple 2
a) a,4-dichloro-2-(2-fluorobenzoyl)-benzènepropanenitrile
La préparation d'a,4-dichloro-2-(2-fluorobenzoyl)-15 benzènepropanenitrile est conduite de la même manière que la préparation d'a,4-dichloro-2-(benzoyl)-benzènepropanenitrile pour donner des prismes jaune pâle, point de fusion 94-95°C.
b) 3-/2-(2-fluorobenzoyl)-4-chlorophényl/-2-propènenitrile 20 La préparation de 3-/2-(2-fluorobenzoyl)-4-chloro-
phényl/-2-propènenitrile est conduite de la même manière que la préparation de 3-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-2-propènenitrile pour donner des prismes blanchâtres, point de fusion 137-139°C.
25 En variante, ce composé peut être préparé comme suit b' ) 3-/2- (2-bluorobenzoyl)-4-chlorophényl/-2-propènenitrile Une solution de 5,0 g (14 mmoles) de 5-chloro-2'-
3
fluoro-2-iodobenzophénone, de 2 cm (14,3 mmoles) de
3
triéthylamine, de 2 cm (30 mmoles) d'acrylonitrile et de 30 35 mg (1,5 mmole) d'acétate de palladium est chauffée au reflux sous une atmosphère d'argon pendant 16 heures. On
3
dilue le mélange avec 100 cm d'acide chlorhydrique IN et le précipité résultant est recueilli par filtration. Le précipité est lavé à 1'éther et séché à l'air pour donner 35 une matière solide blanchâtre, point de fusion 130-133°C.
-43-
c) 4-/2-(2-fluorobenzoyl)-4-chlorophényl/-lH-pyrrole-3-carbonltrlle 1
La préparation de 4-/2-(2-fluorobenzoyl)-4-chloro-phény_l/-lH-pyrrole-3-carbonitrile est conduite de la même 5 manière que la préparation de 4-/2-benzoyl-4-chlorophényiy-lH-pyrr°le-3-carbonitrile pour donner des prismes blanchâtres, point de fusion 177-179°C.
d) 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2__/-benzazépine
10 Un mélange de 3,0 g (9 mmoles) de 4-/2-(2-fluoro benzoyl) -4-chlorophényl/-lH-pyrrole-3-carb.onitrile , d ' en-
3
• viron 3 g de nickel de Raney et de 150 cm d'acide acétique
2
glacial est hydrogéné sur un appareil de Parr à 3,5 kg/cm pendant 6 heures. On élimine le nickel de Raney par fil-15 tration et on élimine l'acide acétique sous pression réduite pour obtenir une huile jaune. On verse l'huile jaune sur de la glace, on la rend basique au moyen d'hydroxyde d'ammonium et on la traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est 20 séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner des cristaux couleur de tan. La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène donne des prismes de couleur crème, point de fusion 197-199°C.
25 Exemple 3
Méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine
Le sel méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-fluorophényl) -2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine est préparé 30 par l'addition de quantités équimolaires de la benzazépine et d'acide méthanesulfonique à du méthanol et en précipitant le sel résultant par l'addition d'éther. La recristallisation du sel à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne des prismes orangés, point de fusion 220-35 221°C.
-44-
Exemple 4
a) g,4-dichloro-2-(2-chlor6benzoyl)-benzènepropanenitrile
La préparation d'a,4-dichloro-2-(2-chlorobenzoyl)-benzènepropanenitrile est conduite de la même manière que 5 la préparation d1 a,4-dichloro-2-(benzoyl)-benzènepropanenitrile pour donner des prismes blanchâtres, point de fusion 102-103°C.
b) 3-/2-(2-chlorobenzoyl)-4-chlorophényl/-2-propènenitrile
La préparation de 3-/2-(2-chlorobenzoyl)-4-chloro-10 phényl/-2-propènenitrile est conduite de la même manière que la préparation de 3-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-2-propènenitrile pour donner'des prismès blanchâtres, point de fusion 137-139°C.
c) 4-/2-(2-chlorobenzoyl)-4-chlorophényl/-lH-pyrrole-3-15 carbonitrile
La préparation de 4-/2-(2-chlorobenzoyl)-4-chloro-phényl/-lH-pyrrole-3-carbonitrile est conduite de la même manière que la préparation de 4-/2-benzoyl-4-chlorophényl/-lH-pyrrole-3-carbonitrile pour donner des prismes blan-20 châtres, point de fusion 182-184°C.
d) 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//—2_/-benzazépine
La préparation de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/ est conduite de la même manière que la 25 préparation de 8-chloro-6-(2-fluorpphényl)-2H,4H-pyrrolo-/3,4-d// 2_/benzazépine pour donner des prismes de couleur crème, point de fusion 204-206°C.
Exemple 5
Méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-30 pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine
Le sel méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-chlorophényl) -2H, 4H-pyrrolo/3 , 4-d// 2_/benzazépine est préparé par l'addition de quantités équimolaires de la benzazépine et d'acide méthanesulfonique à du méthanol et en précipitant 35 le sel résultant par l'addition d'éther. La recristallisation du sel à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne (\
-45-
des prismes orangés, point de fusion 239-24l°C.
i
Exemple 6
a) 4-/2- ( 2-fluorobenzoyl) -4-chlorophényl/-5-méthyl-lH-pyrrole-3-carbonitrile
5 Un mélange de 34,5 g (121 mmoles) de 3-/2-(2-
fluorobenzoyl) -4-chlorophény_l/-2-propènenitrile, de 25,3 g
3
(121 mmoles) d'isocyanyre de 1-tosyléthyle, de 200 cm de
3
diméthylsulfoxyde et de 400 cm d1éther est ajouté goutte à goutte à une suspension de 8,9 g (184 mmoles) d'hydrure
3
10 de sodium à 50% dans l'huile minérale et de 450 cm d'éther Quand l'addition est terminée, on continue l'agitation pendant 2 heures. On dilue le mélangé avec de l'eau et on sépare la couche éthérée. On traite la solution aqueuse par extraction à 1'éther. Les extraits éthérés combinés 15 sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pr.ession réduite pour donner une huile foncée. La cristallisation à partir d'éther donne des cristaux blanchâtres. Une petite portion est recristallisée à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther 20 pour donner des prismes incolores, point de fusion 201-202°
b) 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo-/3,4-d// 2_/benzazëpine
La préparation de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine est conduite de 25 la même manière que la préparation de 8-chloro-6-(2-fluorophényl) -2H , 4H-pyrrolo/3 , 4-d// 2_/benzazépine pour donner des prismes incolores, point de fusion 226-227°C.
Exemple 7
Méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-30 2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine
Le sel méthanesulfonate de 8-chloro-6-(2-fluorophényl) -l-méthyl-2H, 4H-pyrrolo/3 , 4-d// 2_/benzazépine est préparé par l'addition de quantités équimolaires de la benzazépine et d'acide méthanesulfonique à du méthanol et 35 est isolé en précipitant le sel par 1'addition d ' éther. La recristallisation du sel à partir d'un mélange de méthanol
-46-
et d1éther donne des prismes orangés, point de fusion 259-261°C. '
Exemple 8
8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine-l-5 carboxaldéhyde et 8-chloro-6-phényl-4H-pyrrole/3,4-d// 2_/~ benzazépine-3-carboxaldéhyde
3
De 11oxychlorure de phosphore, 0,6 cm , est ajouté à une solution de 0,6 g (2,05 mmoles) de 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine dans 8 cm de diméthyl-10 formamide refroidie dans de l'eau glacée. On agite le mélange pendant 1 heure en le refroidissant et ensuite on le verse dans une solution aqueuse à' 10 % de carbonate de sodium. Le produit précipité est recueilli et dissous dans du chlorure de méthylène. La solution est séchée et 15 évaporée. On chromatographie le résidu (0,55 g) sur 30 g de gel de silice en utilisant 20 % (v/v) d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène pour l'élution. Le 3-carboxaldéhyde moins polaire est cristallisé à partir d'éther et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle/ 20 hexane, point de fusion 225-226°C.
Après l'élution de la fraction mélangée, le 1-carboxaldéhyde se déplaçant plus lentement est obtenu et cristallisé à partir d'acétate d'éthyle, point de fusion 241-143 °C.
25 Exemple 9
8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine-3-mëthanol et 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/-benzazépine-l-méthanol
3 - -
De 1'oxychlorure de phosphore, 5 cm , est ajoute a 30 une solution de 3 g (0,013 mole) de 8-chloro-6-phényl-
2H, 4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine dans 40 cm"* de diméthylformamide refroidie dans de l'eau glacée. Après agitation et refroidissement pendant 1 heure, on verse le mélange de réaction dans une solution aqueuse à 10 % de carbonate 35 de sodium. Le produit précipité est recueilli et dissous dans du chlorure de méthylène. La solution est séchée et
-47-
évaporée et on dissout le résidu dans 100 cm^ d'éthanol. Après l'addition de 0,8 g <àe borohydrure de sodium, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Le solvant est partiellement évaporé sous pression 5 réduite et on partage le reste entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La couche organique est séchée et évaporée et on chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice en utilisant un mélange 2:3 chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle. 10 Le 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2_/-
benzazépine-l-méthanol ëlué le premier est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour donnet des cristaux blanchâtres d'un point de fusion de 216-218°C.
Exëmple 10
15 Ester d'éthyle d'acide' 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo-/3,4-d// 2_/benzazépine-2-acétique
A une solution de 1,4 g (12,4 mmoles) de t-butylate
3
de potassium dans 30 cm de diméthylformamide anhydre, on ajoute 2,4 g (8,2 mmoles) de 8-chloro-6-phényl-2H,4H-20 pyrrolo/3,4-d//2_/benzazépine. On refroidit le mélange à
0°C et on l'agite pendant 10 minutes. On ajoute au mélange 3
1,3 cm (11,7 mmoles) de bromoacétate d'éthyle. On agite le mélange à 0°C pendant 45 minutes, on le dilue avec de l'eau et on le traite par extraction à 1'éther. La solution 25 éthérée est lavée à l'eau, séchée au moyen de -sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner une huile jaune. La purification par chromatographie sur colonne (70 g de SiÛ2, 9:1 chlorure de méthylène/éther) donne comme premier constituant majeur une huile jaune. 30 Un deuxième constituant est de la matière de départ récupérée, point de fusion 202-204°C.
Exemple 11
S=chloro-£=phényl=2H~âH=pyrrolo/3^.4.-d// 2 /benzazépine-2-acétamide
35 Un mélange de 2,3 g (6,5 mmoles) d'ester d'éthyle d'acide 8-chloro-6-phényl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/~
-48-
3
benzazépine-2-acétique et de 20 cm d'ammoniac méthanolique
10
15
20
25
(environ 20 % v/v) est chaûffé dans un autoclave au bain-marie toute une nuit. On élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir une matière solide jaune clair. La recristallisation à partir d'éthanol-hexane donne une matière solide blanche, point de fusion 236-237°C.
Exemple 12
8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l-méthyl-3-/(trichlorométhyl)-carbonyl/2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2/benzazépine
Un mélange de 3,4 g (11 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine, de 2,6 g (14 mmoles) de chlorure de trichloroacétyle et
3
de 100 cm de chlorure de méthylene est agité à la température ambiante pendant 12 heures. Le précipité résultant est recueilli par filtration, remis en suspension dans du chlorure de méthylène et rendu basique au moyen d'hydroxyde d'ammonium. La solution au chlorure de méthylène est séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une matière solide incolore (point de fusion 222-225°C). Une petite portion est recristallisée à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d1éther pour donner des prismes incolores, point de fusion 222-223°C.
Exemple 13
Ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine-3-carboxylique Un mélange de 3,0 g (6,4 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l-méthyl-3-/(trichlorométhyl)carbonyl/-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2_/benzazépine, de 0,5 cm"* (2 mmoles) de solution méthanolique 4M de méthylate de sodium et de 100 cm de méthanol est chauffé à 40°C pendant 30 minutes. La solution méthanolique est concentrée sous pression réduite et on partage le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner des aiguilles couleur de tan (point de
-49-
fusion 228-231°C). La recristallisation à partir de chlorure de méthylène donné de fines aiguilles incolores, point de fusion 229-231°C.
Exemple 14
5 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-N.l-diméthyl-2H,4H-pyrrolo-/3,4-d// 2/benzazépine-3-carboxamide
Un mélange de 1,0 g (2,1 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l-méthyl-3-/(trichlorométhyl)carbonyl/-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2_/benzazépine et de 70 cm^ de méthanol 10 saturé de méthylamine est chauffé dans une bombe au bain-marie bouillant pendant 48 heures. On refroidit le mélange et on élimine le méthanol sous pression réduite pour obtenir un résidu solide. On partage le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La couche de chlorure de mé.thy-15 lène est séparée, séchée au moyen de sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner des aiguilles couleur de tan (point de fusion 252-255°C). La recristallisation à partir de chlorure de méthylène donne des aiguilles incolores, point de fusion 266-268°C. 2 0 Exemple 15
8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-(2-propényl)-2H,4H-pyrrolo-/3,4-d//2_/benzazépine et 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-3-(2-propényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine
Au moyen d'une seringue, on ajoute goutte à goutte
3
25 20 cm (12,5 mmoles) d'une solution 0,62 M dans le tétrahydrofuranne de diisopropylamidure de lithium à une solution de 3,1 g (9,6 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl) -2H , 4H-pyrrolo/3 , 4-d// 2_/benzazépine dans 75 cm^ de tétrahydrofuranne anhydre qui est refroidie à -20°C. 30 On agite la solution à -20°C pendant 5 minutes et ensuite
3
on ajoute 5,0 cm (55 mmoles) de bromure d'allyle. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures. On ajoute de l'eau et on traite le mélange par extraction à 1'éther. La solution 35 éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium
^6
-50-
anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une i
huile ambrée. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, 70 g ; éluant 5 % de chlorure de méthylène dans de 1'éther) donne le composé moins polaire.
5 La recristallisation à partir d'un mélange d1éther et d'éther de pétrole donne des prismes de couleur crème,
point de fusion 135-140°C (mousses).
On prépare le sel d'acide méthanesulfonique de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-3-(2-propényl)-2H,4H-pyrrolo-10 /3,4-d//2_/benzazépine en ajoutant des quantités équimolaires de la base et d'acide méthanesulfonique à du méthanol et on l'isole en précipitant le sel par l'addition d'éther. La recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne des prismes orangés, point de fusion 243-15 244 °C.
La composé final à éluer donne de la matière de départ (point de fusion 226-227°C) qui est identique à un échantillon authentique.
Exemple 4 6
20 8-chloro-6-(fluorophényl)-2-(2-propényl)-4H-pyrrolo-/ 3, 4-d//2_/benzazépine
En une portion, on ajoute 0,7 g (2,2 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/-benzazépine à une solution de 0,3 g (2,6 mmoles) de t-buty-
3
25 late de potassium dans 30 cm de diméthylformamide anhydre qui est refroidie à 0°C. Après agitation pendant 15
3
minutes, on ajoute 1,0 cm (11 mmoles) de bromure d'allyle et on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante. On ajoute de l'eau et on traite le mélange par 30 extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une huile jaune. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, 20 g ; éluant 5 % dans du 35 chlorure de méthylène) donne une huile jaune. La cristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de
-51-
pétrole donne une matière solide couleur de tan (point de fusion 100-102°C) . La recristallisation à partir d'iin mélange d'éther et d1éther de pétrole donne des prismes incolores, point de fusion 104-106°C.
5 Exemple 17
8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2-méthyl-2H,4H-pyrrolo-/_3 , 4-d// 2 /benzazépine
En une portion, on ajoute 0,7 g (2,2 mmoles) de 8-chloro-6- (2-fluorophényl) -2H, 4H-pyrrolo/3 , 4-d// 2_/~ 10 benzazépine à une solution de 0,3 g (2,6 mmoles) de
3
t-butylate de potassium dans 30 cm de diméthylformamide anhydre qui a été refroidie à 0°C. A£rès agitation pendant
3
15 minutes, on ajoute 1,0 cm (16 mmoles) d'iodure de méthyle et on laisse réchauffer le mélange à la tempéra-15 ture ambiante. On ajoute de l'eau et on traite le mélange par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une huile jaune. La purification par 20 chromatographie sur colonne (gel de silice, 20 g ; éluant 5 % d'éther dans chlorure de méthylène) donne une matière solide couleur de tan (point de fusion 142-144°C). La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne des prismes de couleur crème, point de 25 fusion 144-146°C.
Exemple 18
a) 4-/4-chloro-2-(2-fluorobenzoyl)phényl/-5-propényl-lH-pyrrole-3-carbonitrile
Un mélange de 3,1 g (11 mmoles) de 3-/2-(2-fluoro-
30 benzoyl)-4-chlorophényl/-2-propènenitrile, de 3,0 g (12
1) 3
mmoles) de l-tosyl-3-butényl-isocyanure et de 25 cm de
3
diméthylsulfoxyde dans 50 cm d'éther est ajouté goutte a goutte à une suspension de 0,8 g (16,5 mmoles) de 50 %
1) A.M. van Leusen, R.J. Bouma et O. Possel, 35 Tetrahedron Letters, 3487 (1975)
-52-
3
d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et de 100 cm d'éther. Quand l'addition fest terminée, on continue l'agitation pendant 2 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on sépare la couche éthérée. La solution aqueuse est 5 traitée par extraction à 1'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner une huile foncée. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, 150 g ; éluant 5 % 10 éther dans chlorure de méthylène) donne des aiguilles incolores (point de fusion 142-144°C). La recristallisation à partir d'un mélange d'étheri et. d'éther de pétrole donne des aiguilles incolores, point de fusion 142-144°C. b) -S-chloro-e-(2-fluorophényl)-1-(2-propényl)-2H,4H-15 pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine
Un mélange de 0,7 g (2 mmoles) de 4-/4-chloro-2-( 2-fluorobenzoyl)phényl-5-(2-propényl)-lH-pyrrole-3-carbo-nitrile et de 0,7 g (18 mmoles) d'hydrure de lithium et
3
d'aluminium dans 50 cm de tétrahydrofuranne est agité à 20 la température ambiante pendant 48 heures. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est déchargé par l'addition goutte à goutte d'une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium et de sodium. On dilue le mélange avec du chlorure de méthylène et la solution au chlorure de méthy-25 lène est séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner du 4-aminomëthyl-4-(4-chloro-2-/(2-fluorophényl)hydroxyméthyl/-phényl)-2-(2-propënyl-lH-pyrrole sous la forme d'un mélange en raison d'une rotation limitée et comme confirmé par 30 chromatographie sur couche mince et par son spectre de RMN.
Un mélange de 150 mg (0,4 mmole) de 4-aminométhyl-4-(4-chloro-2-/(2-fluorophényl)hydroxyméthyl)phényl)-2-
(2-propényl)-lH-pyrrole et de 0,6 g (7,3 mmoles) de
3
35 bioxyde de manganèse dans 30 cm de tétrahydrofuranne est chauffé au reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange
-53-
et on le filtre sur de la célite. On concentre le filtrat
I
sous pression réduite pour obtenir une huile rouge. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, 10 g ; éluant 5 % éther dans chlorure de méthylène) 5 donne le produit final sous la forme d'une matière solide couleur de tan (point de fusion 212-214°C). La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène donne des prismes incolores, point de fusion 213-215°C, qui sont identiques à tous points de vue à un 10 échantillon authentique.
Exemple 19
8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/-/ 2_/benzazépine
Un mélange de 1,0 g "(3 mmoles) de 4-/4-chloro-3-(2-15 fluorobenzoyl)phényl/-5-méthyl-lH-pyrrole-3-carbonitrile et de 1,0 g (26 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium
3
dans 10 0 cm de tétrahydrofuranne est agite à la température ambiante pendant 24 heures. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est déchargé par l'addition goutte à 20 goutte d'une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium et de sodium. On dilue le mélange avec du chlorure de méthylène et la solution au chlorure de méthylène est séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner du 4-aminométhyl-25 3-(4-chloro-2-/(2-fluorophényl)hydroxyméthyl/phényl)-2-méthyl-lH-pyrrole sous la forme d'un mélange en raison d'une rotation limitée et comme confirmé par chromatographie sur couche mince et par son spectre de RMN.
Un mélange de 150 mg (0,43 mmole) de 4-aminométhyl-30 3- (4-chloro-2-/(2-fluorophényl) hydroxyméthy_l/phényl) -2-
méthyl-lH-pyrrole et de 600 mg (7,3 mmoles) de bioxyde de
3
manganèse dans 30 cm de tétrahydrofuranne est chauffé au reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange et on le filtre sur de la célite. On concentre le filtrat sous 35 pression réduite pour obtenir une huile ambrée. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice,
/
-54-
10 g ; éluant 5 % éther dans chlorure de méthylène) donne une matière solide de couléur crème. La recristallisation à partir d'éther donne des aiguilles incolores, point de fusion 226-227°C, qui sont identiques à tous points de vue 5 à un échantillon authentique.
Exemple 20
8-chloro-6-(2-fluorophényl)-l-méthyl-3-(2-propynyl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine
Au moyen d'une seringue, on ajoute goutte à goutte
3
10 7 cm (4,2 mmoles) d'une solution 0,62 M dans le tétrahydrofuranne de diisopropylamidure de lithium à une solution de 1,3 g (4,0 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl) -l-méthyl-2H, 4H-pyrrolo/3 , 4-d// 2_/benzazépine dans
3
30 cm de tétrahydropyranne anhydre qui est refroidie à
15 -20°C. On agite la solution à -20°C pendant 5 minutes et
3
ensuite on -ajoute 2,4 cm (25 mmoles) de solution à 80 % de bromure de propargyle dans le toluène. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures. On ajoute de l'eau et on traite le mé-20 lange par extraction à 1'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une mousse ambrée. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, 20 g ; éluant 5 % éther dans chlorure de 25 méthylène) donne une mousse. La cristallisation à partir d'un mélange d'éther et d1éther de pétrole donne des prismes de couleur crème (point de fusion 179-180°C). Exemple 21
a) 4-/4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phényl/-5-méthyl-lH-30 pyrrolo-3-carbonitrile (Produit 1) et 6-chloro-8-(2-
chlorophényl)-1,8-dihydro-8-hydroxy-2-méthylidéno-/2,l-b/pyrrole-3-carbonitrile (Produit 2)
Un mélange de 33,9 g (0,11 mole) de 3-/2-(2-chlorobenzoyl) -4-chlorophényl/-2-propènenitrile, de 20 g (0,96
35 mole) d'isocyanure de 1-tosyléthyle dans un mélange de
3 3
150 cm de diméthylsulfoxyde et de 190 cm d'éther est
-55-
ajouté goutte à goutte à une suspension de 4,6 g (0,1 mole) d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium et d'huile
3
minérale dans 100 cm d'éther qui est plongée dans un bain d'eau à la température ambiante. On continue l'agitation 5 à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue le
3
mélangé avec 1,2 litre d'eau et 40 cm d'acide chlorhydrique IN et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et con-10 centrée sous pression réduite pour donner une huile d'un vert foncé. La cristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne le Produit 1 (point de fusion 206-208°C) sous la forme de cristaux couleur de tan. La recristallisation à partir d'éther donne le 15 Produit 1 sous la forme de cistaux incolores, point de fusion 210-211°C.
On obtient à partir d'éther une deuxième récolte de cristaux qui sont le Produit 2 (point de fusion 221-225°C). La recristallisation à partir d'éther donne le 20 Produit 2 sous la forme de prismes pâles, point de fusion 232-237°C.
b) 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo-/3,4-d// 2_/benzazépine
Un mélange de 8,5 g (24 mmoles) de 4-/4-chloro-2-
25 —
(2-chlorobenzoyl) phényl./-5-méthyl-lH-pyrrole-3-carbonitrile,
d'une cuillerée de nickel de Raney et de 25 0 cm d'acide acétique glacial est hydrogéné dans un appareil de Parr à 2
3,9 kg/cm toute une nuit. On élimine le catalyseur par filtration et on élimine l'acide acétique sous pression
30
reduite. On dilue le résidu avec de l'eau, on le rend basique avec une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium et le précipité résultant est recueilli par filtration. On dissout le précipité dans du tétrahydrofuranne, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on le
35
concentre sous pression réduite. On cristallise le résidu
-56-
a partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir des cristaux blanchâtres (point de fusion 219-222° La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène donne des cristaux incolores, point de fusion 221-225°C.
Exemple 22
8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/-/ 2_/benzazépine
La préparation de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2_/benzazépine est conduite de la même manière que la préparation de 8-chloro-6-(2-fluoro phényl)-2-méthyl2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine (Exemple 17) pour donner des prismes incolores, point de fusion 167-168°C.
On prépare le sel d'acide méthanesulfonique de la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/-/ 2_/benzazépine en ajoutant des quantités équimolaires de la base et d'acide méthanesulfonique à du méthanol et on l'isole en précipitant le sel par l'addition d'éther. La recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne le sel méthanesulfonique sous la forme de prismes orangés, point de fusion 200-203°C.
Exemple 2 3 "
Dichlorhydrate de 8-chloro-2-/2-diéthylamino)éthyl/-6-(2-f luorophényl) -2H, 4H-pyrrolo/3, 4-d7/~2j7b>enzazépine
En une portion, on ajoute 2,0 g (6,5 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/~2_7benza-zépine à 0,9 g (8 mmoles) de t-butylate de potassium dans
3
35 cm de diméthylformamide qui sont refroidis à 0°C.
^ O
Apres agitation pendant 15 minutes, on ajoute 3 cm (9 mmoles) d'une solution 3M de chlorure de diéthylamino-éthyle dans le toluène. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure
-57-
de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie sur colonne (25 g, gel de silice ; éluant 4:1 chlorure de méthylène: 5 éther) donne une matière solide blanchâtre, point de fusion 110-112°C. La matière solide blanche est dissoute 3
dans 10 cm de solution méthanolique 1,4M d'acide chlorhydrique et on dilue la solution avec de 1'éther. Le précipité résultant est recueilli par filtration pour donner 10 le sel dichlorhydrate sous la forme d'une matière solide orangée. La recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther don>ne le dichlorhydrate sous la forme de cristaux orangés, point de fusion 229-231°C.
15 Exemple 24
Ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine-2-acétique
En une portion, on ajoute 2,0 g (6,4 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/-20 benzazépine à une solution de 0,9 g (8 mmoles) de t-buty-
3
late de potassium dans 30 cm de diméthylformamide qui est refroidie à 0°C. Après agitation pendant 15 minutes, on
3
ajoute 0,7 cm (7,5 mmoles) de bromoacétate de méthyle. On agite le mélange pendant 5 minutes, on le dilue avec de 25 l'eau et on le traite par extraction à 1'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre à sec sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie sur colonne donne une huile jaune pâle.
30 Exemple 25
Ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine-2-carboxylique
En une portion, on ajoute 6,0 g (18,3 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/-35 benzazépine à une solution de 3,0 g (26,5 mmoles) de
3
t-butylate de potassium dans 50 cm de diméthylformamide
-58-
qui est refroidie à 0°C. Quand la dissolution est complète,
3 1
on ajoute 1,8 cm (2,3 g ; 24,5 mmoles) de chloroformiate de méthyle et le mélange résultant est agité pendant 15
3
minutes. On dilue le mélange avec 150 cm d'eau et le 5 précipité résultant est recueilli par filtration. On dissout le précipité dans du chlorure de méthylène et la solution est lavée à l'eau. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé 10 à partir d'éther pour donner une matière solide blanchâtre. La recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d*éther donne de fines aiguilles blanchâtres, point de fusion 185-186°C (déc.).
Exemple 26
15 Iodure de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2,5-diméthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépin-5-ium
En une portion, on ajoute 2,0 g (6,4 mmoles) de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/-benzazépine à une solution de 0,9 g (8,0 mmoles) de
3
20 t-butylate de potassium dans 30 cm de diméthylformamide qui est refroidie à 0°C. Après agitation pendant 5 minutes, on ajoute 2,0 cm (32 mmoles) d'iodure de méthyle et on continue l'agitation pendant 1 heure. On ajoute de l'eau et on traite le mélange par extraction à 11éther. La 25 solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une matière solide cireuse. La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice ; éluant 5 % d'éther dans chlorure de méthylène) donne des cristaux 30 incolores, point de fusion 142-143°C.
La solution dans la diméthylformamide aqueux est traitée par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau,
séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à 35 sec sous pression réduite. La trituration du résidu avec un mélange de méthanol et d'éther donne le produit final
-59-
sous la forme d'une matière solide orangée. La recristal-
i lisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne des prismes orangés, point de fusion 228-23l°C.
Exemple 27
5 Iodure de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2,6-diméthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépin-5-ium
En une portion, on ajoute 3,0 g (9,2 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// ^/-benzazépine à une solution de 1,35 g (12 mmoles) de t-butylate
3
10 de potassium dans 30 cm de dimethylformamxde qui est refroidie à 0°C. Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute 5 cm^ (80 mmoles) d'iodure de'méthyle. On chauffe le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite 15 par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite à une huile rouge. On provoque la cristallisation par l'addition d'une petite quantité de méthanol pour 20 obtenir une matière solide jaune. La recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne de fines aiguilles orangées, point de fusion 195-197°C.
Exemple 28
8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2,5-diméthyl-5,6-dihydro-2H,4H-25 pyrrolo/3,4-d//2 /benzazépine
On ajoute par portions 0,2 g (52 mmoles) de boro-hydrure de sodium à une solution de 3,0 g (6,3 mmoles) d'iodure de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2,5-diméthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2_7fc>enzazépin-5-ium dans 50 cm^ de méthanol 30 qui est refroidie à 0°C. On agite le mélange à 0°C pendant 20 minutes et ensuite on élimine le méthanol sous pression réduite. On partage le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, 35 séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle. La
-60-
cristallisation à partir d1éther donne des cristaux incolores, point de fusion 1154-155°C.
Exemple 29
8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2J-ben2azépine-2-éthanol
Une solution de 2,3 g (6,0 mmoles) d'ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/-
— — 3 ~~
/ 2_/benzazépine-2-acétique dans 25 cm de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une solution de 0,5 g (13
mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 cm de tétrahydrofuranne qui est refroidie à -78°C. On laisse réchauffer le mélange à 0°C et on l'àgite pendant 2 heures.
L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est déchargé
3 3
par l'addition de 0,6 cm d'eau, de 0,6 cm de solution à
3
10 % d'hydroxyde de sodium et de 2,0 cm d'eau. Le précipité résultant est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est cristallisé à partir d1éther pour donner une matière solide blanche. La recristallisation à partir d'un mélange d1éther et d'éther de pétrole donne des prismes incolores, point de fusion 145-147°C.
Exemple 30
8-chloro-6-(2-chlorophényl)-5,6-dihydro-2H,4H-pyrrolo-/3,4-d// 2_/benzazépine
En cinq portions, on ajoute 0,5 g (7,9 mmoles) de
3
cyanoborohydrure de sodium et 35 cm d'une solution méthanolique IM d'acide méthanesulfonique en 4 heures à une solution de 2,0 g (6,1 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl) -2H, 4H-pyrrolo/3 , 4-d// 2_/benzazépine dans 50 cm^ de méthanol qui est refroidie à 0°C. Quand l'addition est complète, on continue l'agitation toute une nuit à la température ambiante. La solution est rendue basique au moyen d'hydrQxyde de sodium aqueux à 40 % et diluée avec de l'eau. La précipité résultant est recueilli par filtration pour donner une matière solide blanche. La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène
-61-
donne des cristaux incolores, point de fusion 2ll-212°C. Exemple 31 '
l-/8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3/4-d// 2_7-benzazépin-3-yl/-2,2,2-trichloroéthanone 5 Un mélange de 0,7 g (2,2 mmoles) de 8rchloro-6-(2-
fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2_/benzazépine et de
3
2,0 cm (18 mmoles) de chlorure de trichloroacétyle dans
3
20 cm de chlorure de méthylène est chauffé au reflux pendant 7 jours. Le précipité résultant est recueilli par 10 filtration et partagé entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution au chlorure de méthylène'est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une matière solide blanche, point de 15 fusion 240-245°C (déc.).
Exemple 32
8-chloro.-6.-. ( 2-.chlor.ophényl) -.2H,.4H-pvrr.ol o/3 , 4-d// 2_/~ benzazépine-3-carboxaldéhyde
3
Une solution de 3,0 cm (33 mmoles) d'oxychlorure
3
20 de phosphore dans 20 cm de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,0 g (9,1 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/-
3
benzazépine dans 40 cm de diméthylformamide qui est refroidie à 0°C. On continue l'agitation à 0°C pendant 2 25 heures. On verse le mélange dans une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite. 30 La purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, 10 0 g ; éluant, 50 % (v/v) acétate d'éthyle dans chlorure de méthylène) donne une matière solide rose clair, point de fusion 270-274°C. La recristallisation à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène 35 donne des prismes de couleur pêche, point de fusion 276-277°C.
/I
-62-
Exemple 3 3
Hémi-éthérat d'acide 8-chlo'ro-6-(2-chlorophényl )-2H , 4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine-3-carboxylique
Une solution de 1,5 g (9,5 mmoles) de permanganate 5 de potassium dans 150 cm^ d'acétone aqueuse à 50 % est ajoutée goutte à goutte à une solution de 1,6 g (4,5 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo-/3,4-d// 2_/benzazépine-3-carboxaldëhyde dans 100 cm^ d'acétone. Après 2,5 heures, on dilue le mélange avec une 10 solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium, on le neutralise par l'addition d'acide acétique et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite. La 15 trituration du résidu avec du chlorure de méthylène donne des cristaux jaunes, point de fusion 216-218°C. La recristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther donne des prismes jaunes, point de fusion 252-254°C (déc.) Exemple 34
20 Méthanesulfonate d'ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2 /benzazépine-3-carboxylique
Une solution de 0,8 g (2,2 mmoles) d'acide 8-chloro
6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/benzazépine-3-
3
3
25 carboxylique dans 20 cm d'un mélange à 50 % de tétrahydro furanne et de chlorure de méthylène est ajoutée à 20 cm' d'une solution éthérée IM de diazométhane. Le diazométlrane en excès est déchargé par l'addition d'acide acétique. La solution organique est lavée avec une solution aqueuse 30 saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice, 20 g ; éluant, 20 % éther dans chlorure de méthylène) pour donner une huile jaune pâle. On dissout 35 l'huile dans du méthanol contenant 1 cm^ de solution méthanolique IM d'acide méthanesulfonique et le sel est fis
-63-
isolé par l'addition d'éther. La recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'éther donne le méthanesulfonate sous la forme de cristaux jaunes, point de fusion 273-274°C (déc.).
5 Exemple 35
8-chloro-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/-/ 2_/benzazépine-3-carboxaldéhyde
3
Au moyen d'une seringue, on ajoute 0,6 cm (6,5 mmoles) d'oxychlorure de phosphore à une solution de 0,7 g 10 (2,0 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2_/benzazépine dans 8 cm^ de diméthylformamide gui est refroidie à 0°C. On aÇite le mélange à 0°C
3
pendant 1 heure, on le verse dans 50 cm de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on le traite 15 par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une matière solide amorphe rouge. La purification par chromatographie sur colonne (gel de 20 silice, 20 g ; éluant, 4 % éther dans chlorure de méthylène) donne une matière solide blanchâtre. La recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle donne des cristaux blanchâtres, point de fusion 274-276°C.
25 Exemple 36
8-chloro-6-(2chlorophényl-3-(hydroxyméthyl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine
En une portion, on ajoute 0,2 g (5,2 mmoles) de borohydrure de sodium à 0,9 g de 8-chloro-6-(2-chloro-
30 phényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine-3-carboxaldé-
3
hyde dans 20 cm de méthanol qui est refroidi à 0°C. Après agitation à 0°C pendant 30 minutes, on ajoute de l'eau et le précipité résultant est recueilli par filtration pour donner une matière solide amorphe couleur de tan (point de 35 fusion 170-180°C, déc.). Toutes les tentatives en vue de
-64-
purifier ce produit ont conduit à l'introduction d'impuretés par décomposition. 1 Exemple 37
5-oxyde d'ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl) -2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2/benzazépine-2-carboxylique
Un mélange de 4,2 g (11 mmoles) d'ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/-
/ 2_/benzazépine-2-carboxylique et de 3,15 g (14,5 mmoles)
3
d'acide m-chloroperbenzoïque dans 100 cm de chlorure de méthylène est agité à 0°C pendant 2,5 heures. Le mélange est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est cristallisé à partir d'éther pour donner une matière solide blanche,
point de fusion 224-226°C. La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène donne des prismes incolores, point de fusion 226-227°C.
Exemple 38
8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/ -2-benzazépine-5-oxyde
Méthode A. Une solution de 4,0 g (20 mmoles) d'acide
3
m-chloroperbenzoïque à 85 % dans 50 cm de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 5,0 g (15 mmoles) de 8-chlor'o-6-(2-chlorophényl)-2H , 4H-pyrrolo-/3,4-d//2_/benzazépine dans 250 cm^ de chlorure de méthylène qui est refroidie à 0°C. Le mélange est agité à 0°C pendant 2 heures et lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et concentré sous pression réduite pour donner une huile. La cristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne une matière solide de couleur crème. La recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther donne de fines aiguilles incolores, point de fusion 233-235°C.
-65-
Méthode B. Un mélange de 1,0 g (2,4 mmoles) de 5-oxyde d'ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl) -2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine-2-carboxylique
3
et de 2,5 cm de solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium
3 3
5 dans un mélange de 10 cm de méthanol et de 50 cm de tétrahydrofuranne est agité à la température ambiante pendant 20 minutes. Le mélange est concentré sous pression rédiute et on partage le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est 10 lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On triture le résidu avec un mélange de tétrahydrofuranne'et d'éther pour obtenir une matière solide blanchâtre, point de fusion 239-240°C. La recristallisation à partir d'un mélange 15 d'éther et de chlorure de méthylène donne de fines aiguilles incolores, point de fusion 241-242°C. L'analyse spectroscopique montre clairement que les produits sont identiques bien que les points de fusion soient différents. Exemple 3 9
20 Ester de méthyle d'acide 4-(acétyloxy)-8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine-2-carboxylique
Un mélange de 7,6 g (19 mmoles) de 5-oxyde d'ester de méthyle d'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-
— — 3
25 pyrrolo/3,4-d/benzazépine-2-carboxylique et de'200 cm d'anhydride acétique est agité à 70°C pendant 12 heures et à 105°C pendant 5 heures. La solution dans l'anhydride acétique èst concentrée sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on le lave avec
30 une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une huile. La purification par chromatographie sur
35 colonne (50 g, alumine neutre ; 5 % éther dans chlorure de méthylène, éluant) donne une matière solide couleur de tan,
-66-
point de fusion 175-177°C. La recristallisation à partir d'éther donne une matière solide blanchâtre, point de fusion 177-178°C.
Exemple 40
5 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/-/ 2_/benzazépine
Un mélange de 1,0 g (2,2 mmoles) d'ester de méthyle d' acide 4-(acétyloxy)-8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2_/benzazépine-2-carboxylique et de 2,5 cm3
10 de solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium dans un mé-
3 3
lange de 25 cm de tétrahydrofuranne et de 10 cm de méthanol est agité à 0°C pendant 30 iàinutes. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène 15 est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène pour donner une matière solide de couleur crème, point de 20 fusion 215-218°C. La recristallisation à partir d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexane donne des prismes couleur de tan, point de fusion 221-224°C.
Exemple 41
8-chloro-2-méthyl-4-méthoxy-6-(2-chlorophényl)-2H,4H-25 pyrrolo/3,4-d//2_/benzazépine
En une portion, on ajoute 1,0 g (2,8 mmoles) de 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/-/ 2_/benzazépine à une solution de 0,35 g (3,0 mmoles) de
3
t-butylate de potassium dans 20 cm de diméthylformamide 30 qui est refroidie à 0°C. Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute 0,3 cm (4,8 mmoles) d'iodure de méthyle. On agite le mélange pendant 5 minutes, on le dilue avec de l'eau et on le traite par extraction à 1'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium 35 anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle. La purification par chromatographie sur
-67-
colonne (gel de silice, 25 g ; 5 % éther dans chlorure
I
de méthylène, éluant) donne une matière solide blanchâtre, point de fusion 128-130°C. La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne des 5 prismes blanchâtres, point de fusion 128-130°C.
Exemple 42
Dichlorhydrate de 8-chloro-2-/3-(diméthylamino) propy_l/-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2 /benzazépine
En une portion, on ajoute 1,5 g (4,8 mmoles) de 8-10 chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// ^/-benzazépine à une solution de 0,6 g (5,3 mmoles) de t-butylate
3 '
de potassium dans 25 cm de diméthylformamide qui est refroidie à 0°C. Après agitation pendant 15 minutes, on 3
ajoute 5,2 cm (10,4 mmoles) de solution 2M de chlorure de 15 diméthylaminopropyle dans le toluène. Le mélange est chauffé à la température ambiante et agité pendant 4 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du 20 sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice,. 25 g ; éluants, mélange 4:1 chlorure de méthylène :éther et ensuite mélange 1:2:7 méthanol:éther: chlorure de méthylène) donne une huile inco-25 lore. On dissout l'huile dans un excès d'acide'chlorhydrique méthanolique et on concentre la solution sous pression réduite. La cristallisation du résidu à partir d'un mélange d'isopropanol et d'éther donne une matière solide orangée, point de fusion 258-260°C.
30 Exemple 43
Dichlorhydrate de 8-chloro-2-/2-(diméthylamino)éthyl/-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine
La préparation de dichlorhydrate de 8-chloro-2-/2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d/benzazépine est conduite 35 de la même manière que la préparation de dichlorhydrate de
-68-
8-chloro-2-/3- (diméthylamimo) propyl/-6- (2-fluorophényl) -2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2_/benzazépine pour donner le produit sous la forme de cristaux jaunes, point de fusion 264-266 °C.
5 Exemple 44
8-chloro-2-/2-(diéthylamino)éthyl/-6-(2-chlorophényl)-
2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzaz épine
En une portion, on ajoute 2,1 g (6,4 mmoles) de 8-
chloro-6- (2-chlorophényl) -2H, 4H-pyrrolo/3 / 4-d// 2_7~t)enza-
10 zépine à une solution de 0,8 g (7,0 mmoles) de t-buty-
3
late de potassium dans 35 cm • de diméthylformamide qui est refroidie à 0°C. Après agitation pendant 15 minutes, on
3
ajoute 2,5 cm (7,5 mmoles) d'une solution 3M de chlorure de diëthylaminoéthyle dans le toluène. On chauffe le mé-15 ilange à la température ambiante et on l'agite pendant 3
heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression ré-20 duite. La purification du résidu par chromatographie sur colonne (25 g, gel de silice ; éluant, 4:1 chlorure de méthylène :éther) donne une matière solide blanchâtre,
point de fusion 130-131°C.
Exemple 4 5
25 Dichlorhydrate de 8-chloro-2-(2-/2-(diéthylamino)éthyl/-5,6-dihydro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/-benzazépine
On ajoute par portions en une période de 30 minutes 0,3 g (5,3 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium à une 30 solution de 0,3 g (0,75 mmole) de dichlorhydrate de 8-
chloro-2-/2-(diéthylamino)éthyl/-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//2_/benzazépine. Durant le cours de la
3
réaction, on ajoute un total de 6,0 cm (8,4 mmoles) de solution méthanolique 1,4 M d'acide chlorhydrique pour 35 maintenir un pH acide. On élimine le méthanol sous pression réduite et on partage le résidu entre de l'hydroxyde
-69-
d1ammonium aqueux et de 1 'éther. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de sàdium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans un excès d'acide chlorhydrique méthanolique et 50 cm d'iso-5 propanol. La concentration de la solution sous pression réduite donne le produit sous la forme d'une matière solide blanche. La recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de méthanol donne le produit sous la forme d'aiguilles incolores, point de fusion 265-270°C (déc.).
/
-70-
10
15
Exemple A
Composition en comprimés (Granulation par voie humide)
Article Ingrédients mg/ _ mg/ mg/ mg/
comprimé comprimé ccmprimé comprimé
8-chloro-6-(2-chlorophényl) -2H,4H-
pyrrolo/3,4-d// 2J benzazépine ou
8-chloro- 1-mé thy;l- 6 -(2-f luorophényl/- 2H-pyrrolo /3,4-d//2 /benzazépine
10
25
2.
Lactose
202
232
261
280
3.
Amidon modifié
25 i
35
45
55
4.
Amidon prégélifié
20
25
30
35
5.-
Eau distillée, q.s.
—
—
—
—
6.
Stéarate de magnésium
2
3
4
5
Poids d'un comprimé
250 mg
300
mg 350 mg
400 m
Mode opératoire
1. On mélange les articles 1 à 4 dans un mélangeur approprié.
20 2. On granule avec une quantité suffisante d'eau distillée pour une consistance appropriée. On broie.
3. On sèche dans une étuve appropriée.
4. On broie et on mélange avec le stéarate de magnésium pendant 3 minutes.
25 5. On comprime sur une presse appropriée équipée de poinçons appropriés.
-71-
Exenjiple B
Composition en comprimés (Compression directe)
Article Ingrédients mg/ mg/ mg/ mg comprimé comprimé comprimé comprimé
1. 8-chloro-6-(2-chloro- 1 5 10 25 5 phényl)-2H,4H-
pyrrolo/3,4-d// 2/
benzazépine ou
8-chloro-l-méthyl-6-(2-fluorophényl)-2H-pyrrolo 10 /3,4-d//2_/benzazépine
2. Lactose 221 217 212 181
3. Avicel 45 ' 45 45 55
4. Amidon pour compression directe 30 30 30 55
15 5. Stéarate de magnésium 3 3 3 4
Poids d'un comprimé 300 mg 300 rrg 300 ng 300 mg
Mode opératoire :
1. On mélange l'article 1 avec une quantité égale de lactose. On mélange bien.
20 2. On mélange avec les articles 3 et 4 et la quantité restante de l'article 2. On mélange bien.
3. On ajoute le stéarate de magnésium et on mélange pendant 3 minutes.
4. On comprime sur une presse appropriée équipée de 25 poinçons appropriés.
-72-
Exemple C
Composition en capsules
Article Ingrédients mg/ mg/ mg/ mg comprimé comprimé canprimé comprimé
1.
8-chloro-6-(2-chloro-phényl)-2H.4H-pyrrolo/3,4-d// 2 / benzazépine ou
8-chloro-l-méthyl-6-(2-fluorophényl)-2H-pyrrolo/3,4-d// 2/ benzazépine
1
5
10
25
2.
Lactose
203
?93,5
328
372,5
3.
Amidon
30
35
40
30
4. .
Talc
15
15
20
20
5.
Aérosol OT
1
1,5
2
2,5
Poids de remplissage d'une • capsule
250 mg
350 mg
400 mg
450 mç
Mode opératoire
1. On mélange les articles 1, 2, 3 et 5 dans un mélangeur approprié. On broie.
2. On ajoute le talc et on mélange bien.
3. On encapsule sur un équipement approprié.
-73-

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    i
    1. Procédé pour la préparation de pyrrolo/3,4-d//2_/benzazépines de la formule générale :
    R,
    dans laquelle A est l'un des groupes :
    ch—N; "ÇH—N;
    (a)
    (b)
    (c)
    (d)
    et
    (e)
    et est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à C-j, alcynyle de à , hydroxyméthyle O
    11
    ou le groupe -C-R^ dans, lequel R^ est de l'hydrogène, un 10 groupe hydroxy, alcoxy ou amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino ; R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à , alcynyle de C3 à Cj,
    O
    11
    hydroxyméthyle ou le groupe "C-Rm dans lequel Ri;l1 est de l'hydrogène, un groupe hydroxy, trihalométhyle, alcoxy 15 ou amino ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino ; R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à C-j < alcynyle de à C^, le groupe
    -74-
    0
    II
    -COalcoyle inférieur, des dcides carboxyliques de C2 à Cy et leurs esters et amides, un groupe hydroxy-alcoyle de C2
    à Cy ou amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)amino-
    alcoyle de C2 à C-j ; est de l'hydrogène, un groupe
    5 acyloxy, alcoxy inférieur à chaîne droite ou hydroxy ;
    R,. est un halogène ayant un nombre atomique pas supérieur
    à 35 ou de l'hydrogène, R est un halogène ayant un nombre
    6
    atomique pas supérieur à 35, R^ est un groupe alcoyle inférieur et Z® est l'anion d'un acide, avec la condition 10 que si l'un, des substituants R^ ou R^ est un groupe
    Ô i O
    Il II
    hydroxyméthyle ou un groupe -C-R^ ou C-R^l dans lesquels R^- et sont tels que ci-dessus, alors le substituant restant est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à Cy ou alcynyle de à Cy et R2 est de 15 l'hydrogène et avec les conditions supplémentaires que (A) si R^ est un groupe acyloxy, alors R^ et R^ sont de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à Cj ou alcynyle de à Cy et R2 est un groupe 0
    II
    -C-alcoxy inférieur,
    20 (B) si R^ est un groupe hydroxy, alors R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à Cy ou alcynyle de à Cy et R2 est de l'hydrogène,
    (C) si R^ est un groupe alcoxy inférieur à chaîne droite, alors R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle
    25 inférieur, alcényle de à Cy ou alcynyle de à Cy,
    (D) si A est un groupe (b), (c), (d) ou (e) ci-dessus,
    alors R^ est de l'hydrogène, et
    (E) si A est un groupe (b) ou (e) ci-dessus, alors R2 est autre qu'un groupe- amino-ou mono- ou di-(alcoyl inférieur)-
    30 amino-alcoyle de C2 à Cy et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I dans lesquels A est un groupe (a),
    -75-
    15
    caractérisé en ce que :
    a) on cyclise un composé de la formule générale i
    H
    '// /N»
    ^M
    CH2NH2
    B
    /
    -76"
    dans laquelle R^ et R, ont la signification indiquée dans
    O O |
    la revendication 1 et R " est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à Cy ou alcynyle de à Cy, ou
    5 b) on introduit un groupe alcoyle inférieur, alcé
    nyle de à Cy ou alcynyle de à Cy aux positions 1 et/ou 3 d'un'composé de la formule générale I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R^ sont chacun de 10 l'hydrogène et l'un des substituants R^ et R^ est de l'hydrogène et l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à by ou alcynyle de
    à Cy, ou c) à la position 2 d'un composé de formule I donnée 15 dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a)
    comme indiqué dans la revendication 1, R^ et sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur,
    alcényle de à Cy ou alcynyle de à Cy et R2 est de l'hydrogène, on introduit comme substituant un groupe 20 alcoyle inférieur, alcényle de à Cy, alcynyle de à Cy, un groupe hydroxy-alcoyle de C2 à Cy, un groupe O
    II
    -C-O-alcoyle inférieur ou un groupe de formule
    -(CH2)n-C02~alcoyle inférieur, - (CH2 ) n-CO-NRg ^R^ ou
    -(CH2WNR91R9 2
    25 où n est un nombre de 1 à 6 et R^ et R^2 sont chacun un groupe alcoyle inférieur, ou d) on réduit un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C^ à Cy ou alcynyle de C^ à Cy et R2 est un groupe de la formule
    -(CH2)n~C02-alcoyle inférieur ou -(CH2)n~CO-NRg1Rg2
    où n, Rn et RQ„ sont tels que ci-dessus, ou y i j z
    30
    _7v_
    e) on transforme un composé de la formule I donnée i
    dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a)
    comme indiqué dans la revendication 1, et sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur,
    5 alcényle de à ou alcynyle de à et R2 est un groupe de la formule -(CH2)^CC^-alcoyle inférieur dans laquelle n est tel que ci-dessus, en l'acide carboxylique correspondant ou en un amide, (alcoyl inférieur)amide ou di(alcoyl inférieur)amide correspondant, ou 10 f) on formyle ou on hydroxyméthyle en position 1
    ou 3 un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe' (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R^ sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R^ et R^ est de l'hydrogène et 15 l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur,
    alcényle de à ou alcynyle de à C^, ou g) on réduit un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R^ sont chacun de
    20 l'hydrogène et l'un des substituants R^ et R^ est un groupe formyle et l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à C-j ou alcynyle de à C^, de manière à obtenir le composé hydroxyméthyle correspondant, ou h) on traite un composé de la formule I donnée dans 25 la revendication 1 dans lequel A est un groupe'(a) comme indiqué dans la revendication 1, R2, R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène et R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à par un chlorure de trihaloacétyle, ou 30 i) on traite un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R^ sont chacun de l'hydrogène, R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de à et R^ 35 est un groupe trihaloacétyle par un alcoolate inférieur de métal alcalin ou par un composé de la formule HNR35R36
    S
    - 78-
    dans laquelle et R^g sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, o'u j) on oxyde un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme 5 indiqué dans la revendication 1, R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R-j^ et R^ est un groupe formyle et l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à Cy ou alcynyle de à Cy en l'acide carboxylique correspondant, ou 10 k) on estérifie un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a)
    comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R^ sont chacun de l'hydrogène et l'un des substituants R^ et R^ est' le groupe -COOH et l'autre est de l'hydrogène, un 15 groupe alcoyle inférieur, alcényle de à ou alcynyle de â C~jr ou
    1) on traite un composé de la formule I donnée dans la revendicationl .dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R2 et R^ sont chacun de 20 l'hydrogène et l'un des substituants R^ et R^ est un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle et l'autre est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à C7 ou alcynyle de à Cy, par un composé de formule HNR^Rgg dans laquelle R^ et R^g sont tels que ci-dessus,
    ou
    25 m) on soumet à une N^-oxydation un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans le revendication 1, R^ est de l'hydrogène et R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à Cy ou alcynyle 30 de à Cy et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à Cy, alcynyle de à Cy, un O
    II
    groupe -C-O-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle de C2 à Cy ou un groupe de la formule -(CH2)n-C02~alcoyle inférieur
    -79 -
    ou -(CH„) -CO-NRQlRQ» où n, RQ. et R_„ sont tels que ci-z n yi j y ±
    dessus, ou n) on traite un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (b) comme indiqué dans la revendication 1, R^ est de l'hydrogène,
    0
    II
    R2 est un groupe -CDalcoyle inférieur et R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à Cy ou alcynyle de à Cy, par un agent d'acylation ou o) on soumet un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est 'un groupe (a) comme ' indiqué dans la revendication 1, R^ est un groupe acyloxy,
    0
    II
    R2 est un groupe -C-O-alcoyle inférieur et R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C^ à Cy ou alcynyle de C^ à Cy ou un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (b) comme indiqué dans la revendication 1, R2 0
    II
    est un groupe -C-O-alcoyle inférieur, R^ est de l'hydrogène et R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C^ à Cy ou alcynyle de C^ à C^, à une hydrolyse alcaline, ou p) on traite un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R^ est un groupe acyloxy,
    0
    II
    R2 est un groupe -C-O-alcoyle inférieur et R1 et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C^ à Cy ou alcynyle de C^ à Cy, par un hydroxyde ou alcoolate de métal alcalin en présence d'un alcool à chaîne droite de C^ à Cy, ou q) on réduit un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R^ est de l'hydrogène et
    -80-
    et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à Cy ou alcynyle de C3 à , ou r) on quaternise la(fonctionnalité imine d'un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans 5 lequel A est un groupe (a) comme indiqué dans la revendication 1, R^ est de l'hydrogène, R^ et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à Cy ou alcynyle de C3 à Cy et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 â Cy, alcynyle de
    O
    11
    10 C3 à Cy, un groupe -C-O-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle de C2 à Cy ou un groupe de la formule -(CH2)n-C02~alcoyle inférieur ou -(CH_) -C0-NRQ1Ro- où n, R_. et Rn_ sont tels z n yî y z * yi y z que ci-dessus, ou s) on réduit un composé de la formule I donnée dans 15 la revendication 1 dans lequel A est un groupe (e) comme indiqué dans la revendication 1, R^ est de l'hydrogène, R^ et R3 sont chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à Cy ou alcynyle de C3 à Cy et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle 20 de C3 à Cy, alcynyle de C3 à Cy, un groupe O;II;-C-O-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle de C2 à Cy ou un groupe de la formule (CH2) n-C02~alcoyle inférieur ou;— (CH_) -CO-NRQ1Rno où n, R„1 et Rn„ sont tels que ci-dessus, z n yi yz si yz ou;25 t) on transforme 'Un composé de la formule I donnée dans la revendication 1 dans lequel A est un groupe (a);comme indiqué dans la revendication 1 en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.;- 81-;2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R2 est autre qu'un groupe carboxy-alcoyle de C1 à Cc, avec la condition que d;(1) si A est un groupe (a) et R4 est un groupe alcoxy inférieur à chaîne droite, alors R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ; et;(2) si A est un groupe (b), alors R2 est de 1'hydro-;0;U;gène ou un groupe -C-O-alcoyle inférieur,, ou de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I, dans laquelle A'représente le groupe (a), caractérisé par le fait qu'on prépare ces composés ou leurs sels selon les étapes de procédé (a), (b), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (n), (o), (p), (q), (r) ou (s); ou selon l'étape de procédé (c), R^ dans la substance de départ représentant de l'hydrogène et cette substance de départ portant en position 2 un autre substituant que hydroxy-alcoyle de C2 à C^ ou -(CH2)n~CO-NRg^Rg2; ou R^ dans la substance de départ représentant un groupe alcoxy inférieur.à chaine droite et cette substance de départ étant substituée en position 2 par un groupe alcoyle inférieur; ou selon l'étape de procédé (d), R^ dans la substance de départ représentant de l'hydrogène et cette substance de départ étant convertie en 1'amide, 1'alcoyle inférieur-amide ou la di-(alcoyle inférieur)-amide correspondante; ou selon l'étape de procédé (m), R2 dans la substance de départ représentant de l'hydrogène ou le groupe -COO-alcoyle inférieur.;3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I selon la revendication 1,;dans lesquels A représente le groupe (a).;4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I selon la revendication 1,;dans laquelle R_ représente de l'hydrogène, R et R^. représentent;-j 5 °;de l'halogène, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ représente de l'hydrogène.;- 82 -;5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de fotmule générale I selon la revendication 1, dans laquelle R,_ représente du chlore ou fluor et Rg représente du chlore.;6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 8-chloro-6- (2-chlorophényl) -2H, 4H-pyrrolo/3 , 4-d/j/2_/-benzazepine.;7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/~2/-benzazepine. (;8,.Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-2H,4H-pyrrolo-/3f4-d7 /"* 2_7benzazépine.
    9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-2-méthyl-2H,4H-pyrrolo-/3,4-d7/. 2_/benzazépine.
    10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on
    »
    prépare le 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2 /-benzazépine-2-éthanol.
    11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'ester méthylique de l'acide 8-chloro-6-(2-chlorophényl) -2H,4H-pyrrolo/3,4-d// 2_/benzazépine-2-carboxylique.
    12. Composés de la formule générale
    -83-
    dans laquelle R,_ et Rg ont la signification indiquée dans la revendication 1 et R^" est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de à C ou alcynyle de C3 5 à C^.
    dans laquelle R^ et Rg ont la signification indiquée dans la revendication 1 et R^" est de l'hydrogène, un groupe 10 alcoyle inférieur, alcényle de à Cy ou alcynyle de
    à Cy.
    14. Composés de la formule générale :
    -84-
    XII
    dans laquelle R5 et Rg ont la signification indiquée dans la revendication 1 et R^' est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle de C3 à c"ou alcynyle de C à C?. 3
    1
    15. Procédé pour la préparation de compositions thérapeutiques, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de fomule générale I selon la revendication 1, avec des supports ou véhicules pharmaceutiques appropriés.
    ORIGINAL
    en pages contenant Renvois ajouté mot rayé nul f-
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    Conseil en Propriété Industrielle 26 b'1, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO
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