JPS5933563B2 - アスピリン／茶共沈物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は抗炎症組成物に関し、更に詳細には、アスピ
リンの抗炎症作用を保持し、胃への刺激、出血および潰
瘍を防止する茶とアスピリンとの共沈物、この共沈物を
活性成分として含む治療用組成物、および共沈物の製造
方法に関する。

アスピリンを温血動物に経口投与した場合は胃が刺激さ
わ、場合によつては出血および潰瘍を起すことはかなり
前から知られていた。

アスビリン粒子が分散せず胃組織の襞に留まり、あるい
は胃組織の表面に粘着し、あるいはアスピリンを懸濁す
るのに充分な液がない場合がある。これらの条件により
胃が即座に傷害を受け、出血するおそれがある。アスピ
リンは特に、大量投与と長期治療を必要とする患者に害
を与えるおそれがある。胃への刺激を減少させる試みが
、アスピリンをアルミニウムおよびマグネシウム添加物
と組み合わせることにより、あるいは他の緩衝物質を使
用することによりなされてきているが、これら組み合わ
せの効力は充分ではなく、いまだ医学論争の主題である
。胃に対する刺激の減少が、アスピリンーカゼイン酸塩
を使つてＦｅｉｎｂｌａｔｔ、、Ｔ、Ｍ、とＦｅｒｇｕ
ｓｏｎ、Ｅ、Ａ、により゛アスピリン裸剤に胃感受性を
持つ患者に対するアスピリンーカゼイン酸塩の投与（Ａ
ｓｐｉｒｉｎ−ＣａｓｅｉｎａｔｅｉｎＰａｔｉｅｎｔ
ｓｗｉｔｈＧａｓｔｒｉｃＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏ
ＰｌａｉｎＡｓｐｉｒｉｎ）’’（ＮｅｗＹｏｒｋＳｔ
ａｔｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、、Ｖｏｌ
、６３（１９）、１９６３年１０月１日発行、２８０５
〜２８０７頁に報告されている。高度の抗炎症作用を有
することが実証されており、かつ胃に対する刺激を防止
する、リクソスルホン酸塩−と抗炎症化合物の共沈物は
、１９７２年７月１４日アメリカで出願された特許出願
（洗２７１９８６）の主題であり、この出願は、今は放
棄されている。

１９７０年１１月１６Ｂ出願された特許出願（／Ｆ６８
９９９９）のＣＩＰ出願である。

高度の抗炎症作用を持つことが実証されており、かつ胃
への刺激を防止する、タンニン酸と抗炎症化合物との共
沈物は、１９７３年３月３０提出されたアメリカ特許出
願７ｆ６．３４５８０２の主題であり、この出願は、今
は放棄されているアメリカ特許出願．／Ｆ６．ｌ８９Ｏ
４Ｏの継続出願である。

一般に、天然タンニン類は２つのグループ、（ａ）糖（
通常はグルコース）と１つ以上のトリヒドロキシベンゼ
ンカルボン酸類とのエステルである水解性タンニン；と
（ｂ）フラボノール類の誘導体、すなわち縮合タンニン
；に分類されている（ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ、８
版、１０１２頁、発行社：Ｍｅｒｃｋ＆ＣＯ．、Ｎｃ．
、Ｒａｌｌｗａｙ．．Ｎ．Ｊ．）。

タンニン酸が属するのは最初に述べたグループ（ａ）で
あり、この発明が関するのは二番目に述べたグルーブ（
ｂ）、すなわち非水解性フラボノールベースタンニン類
および茶タンニン酸化物である。

この発明は、茶浸出液またはインスタント茶溶液とアス
ピリンから簡易に共沈物が製造できること、この共沈物
を温血動物に経口投与する時、そのアスピリン部分の治
療作用が保持されること、および、アスピリン単独の経
口投与に伴なうことが多い胃への刺激、胃粘膜の潰瘍お
よび出血を防止するのにこの共沈物が特に有効であるこ
との発見に基づく。この明細書において、“茶”は茶植
物の水溶性部分（この部分はフラボノールベースタンニ
ン類を含む）、通常茶植物の乾燥により得られる生成物
および溶解抽出物の噴霧乾燥品をさす。

アスピリンと共沈物を形成する縮合タンニン類の供給源
となりえる茶植物にはカメリアシネシス（Ｃａｍｅｌｉ
ａｓｉｎｅｓｉｓ）種とカメリアアサミカ（Ｃａｍｅｌ
ｌａａｓｓａｍｉｃａ）種、および、シネシスとアサミ
カの間の種々の中間体の植物がある。

“茶成分゛とはその出所が茶植物の葉、幹および醗酵で
ある、共沈物中の物質の総称である。この茶成分は主と
して茶タンニンからなる。フラボノールベースタンニン
類を含む茶植物の葉と幹から、飲み物を作るのに適する
熱浸出液を製造後冷却すると、沈殿物が通常形成される
。

この沈殿物は当業界で良く知られており１茶クリーム゛
と呼ばれている。この６茶クリーム”は主として、茶植
物の葉と幹の乾燥中に生ずる酵素的酸化生成物であるテ
アフラピン類（Ｔｈｅａｆｌａｖｉｎｓ）、テアルビジ
ン類（Ｔｈｅａｒｕｂｉｇｉｎｓ）等の特定タンニン物
質とカフエインの錯化合物である。テアフラピン類とテ
アルビジン類は、この発明のアスピリンとの共沈物を製
造するのに適したタンニン物質の主要部を形成する。茶
クリーム中のタンニン類は初めの浸出液に残つているタ
ンニン類と共に“茶タンニン″゛と呼ばれる。更に、こ
れらタンニン物質を共沈物中に配合するためにはタンニ
ン物質は当業界で知られている溶解茶クリームなどの可
溶体であることが必要であることが発見された。この溶
解茶クリームは例えばアメリカ特許第３１５１９８５号
の方法により、茶クリームを酸素、オゾンまたは過酸化
水素で処理することにより製造できる。上記特許には即
席茶に使用するのに使う茶タンニン類の製法が記述され
ている。様々な即席茶がこの発明の実施に使用できるが
、好ましい即席茶は紅茶葉（カメリアシネシスＣａｍｅ
ｌｉａｓｉｎｅｓｉｓ）を熱水で抽出し、冷却して茶ク
リームを沈殿させ、沢取し、含有茶タンニンの酸化によ
り溶解性にし、沢液に加え、▲液を濃縮し、乾燥するこ
とにより製造されるものである。この発明の共沈物の製
造に使用される浸出液と即席茶を得るのに適した紅茶は
天然醗酵法により得られるものか、アメリカ特許第３４
８４２４６号に教示されたようにして得ることができる
。この発明の新規共沈物は茶植物から得られる茶タンニ
ンを使い作られる。すなわち、共沈物は（ａ）アスピリ
ンと即席茶との溶液、（ｂ）アスピリンと溶解茶クリー
ムとの溶液、（ｃ）アスピリンと日常茶（不溶性茶クリ
ームを除いた茶）との溶液、（ｄ）アスピリンと脱カフ
エイン即席茶との溶液、および（ｅ）アスピリンと茶浸
出液との溶液から製造できる。上記共沈物の全てが簡単
に製造でき、この発明の実施に使用できるが、好ましい
共沈物は即席茶と脱カフエイン即席茶から作られるもの
であり、これら即席茶は共に茶タンニンと酸化タンニン
の全てを含む。新規共沈物の茶部分はほとんど独占的に
茶タンニンからなる。共沈物は約１０〜１６％の茶を含
む。すなわち、この発明の新規共沈物中には、この共沈
物を作るのに使用した茶溶液中に最初に存在した茶タン
ニンの約３０〜５０％が存在する。カフエインを含む茶
を使う時は共沈物は少量のカフエインを含むが、このカ
フエインは実施例７と９によつて示されるように、アス
ピリンにより起こされる潰瘍と出血を防ぐ、この発明の
共沈物で観察される現象に必要ではない。

実施例７と９′の場合共沈物ぱカフエインを含まない。
この発明Ｑ新規なアスピリン／茶共沈物はその水不溶性
により示されるように、アスピリンと茶の単なる混合物
ではない。

このアスピリン／茶共沈物をくりかえし洗水後乾燥して
も実験誤差内の同一分析値をもつていた。アスピリンと
茶の単なる混合物を洗うと混合物の茶部分が溶け、アス
ピリン部分が固体残渣として残る。分析により残渣がア
スピリンであり、非常に少量のサリチル酸が存在するこ
とが示される。このアスピリン残渣はアスピリン／茶混
合物を製造するのに使つた量と実験誤差内で等しい。以
上の要約は次の様に例示される。サンプル２５０−０１
５と２５０−０２１（実施例１１と１２）をそれぞれ１
０倍容量の水で洗つた。

混合物は５倍重量の水で洗つた。茶部分は実施例１１と
１２以外の共沈物からアスピリンをクロロホルムで抽出
して除いて分離した。このように単離した茶成分をアス
ピリンと簡単な機械的混合物の形で浸出テストで使用し
た時、この茶成分は水と共にアスピリンから簡易に分離
した。この茶部分はゼラチン溶液と混合した時に不溶性
沈殿物を形成し、その１００倍量の１％硝酸第二鉄溶液
で処理した時に緑色を形成した。新規なアスピリン／茶
共沈物は２〜１５％の茶成分と８５〜９８％のアスピリ
ンを含有できる。

好ましい共沈物は４〜１０％の茶成分と９０〜９６％の
アスピリンを含む。％は重量％である。それ故、この発
明の第一の目的はアスピリンととの新規共沈物を供給す
ることである。もう一つの目的は炎症組織により起こさ
れる痛みを軽減するのに有用な、アスピリンと茶との新
規共沈物を供給することである。更にもう一つの目的は
炎症組織により起こされる痛みを軽減させ、かつ副作用
が最小である、アスピリンと茶との新規共沈物を供給す
ることである。別の目的は炎症組織の治療に有用な、ア
スピリンと茶との共沈物が製造できる方法を供給するこ
とである。他の目的は当業者に容易に明白であり、それ
以外の目的は以下に明らかになる。上記目的および他の
目的は、アスピリンと茶との新規共沈物の供給により達
成される。

この共沈物はそれらがアスピリンの価値ある治療作用を
保持し、かつ副作用が最小である点において特に有益で
ある。この発明の新規なアスピリン／茶共沈物は、調節
された条件下でアセチルサリチル酸（アスピリン）の塩
と茶を含む水溶液を酸性にすることにより製造できる。

アスピリン塩（例えばアセチルサリチル酸ナトリウム）
水溶液はアセチルサリチル酸を塩基性溶液と接触させて
溶かすことにより製造される。塩を形成するのに使用で
きる塩基の例はアルカリ金属水酸化物と炭酸塩、カルシ
ウムおよびアンモニウムの水酸化物と炭酸塩、クエン酸
ナトリウムそして酢酸ナトリウムである。炭酸ナトリウ
ムが好ましい。使用できる酸には塩酸、硫酸、リン酸等
の強酸、氷酢酸、酢酸水溶液、クエン酸水溶液、乳酸水
溶液等の弱酸である。氷酢酸が好ましい酸である。方法
は−２℃〜約２５℃の温度で実施できるが、好ましい温
度は約０〜１０℃である。この発明の新規共沈物の一般
製法は次の通りである。

塩基水溶液はアルカリ金属炭酸塩を水に溶かして作られ
る。

ほぼ理論量のアスビリンを冷（２〜１２℃）溶液に加え
、完全に溶けるまで攪拌する。この溶液のＰＨは７より
小さいが、過剰の塩基を加えるならば塩基側のＰＨにで
きる。発生する二酸化炭素は溶解中に完全に除かれる。
固形即席茶または茶溶液を加える。消泡剤を加え発泡を
減少できる。１つの適当な消泡剤はタウ・コーニング８
（ＤＯｗＣＯｒｎｉｎｇ８）消泡性ＦＧ−１０乳剤食品
グレード消泡剤であり、この消泡剤はその活性主成分と
してジメチルポリシロキサンを含む。

冷（２〜１２℃）攪拌溶液に酸、好ましくは氷酢酸、の
全量の１部分を加え、更に酸を加える前に攪拌を続けた
。この間の溶液のＰＨは約３．７〜４，２である。残り
の酸を徐々に加えるが、この添加中の反応混合物のＰＨ
ぱ約３．５〜４．２である。共沈物の巨晶質外観は一般
に球状であり、アスピリンの鋭く角ばつた結晶に比べる
とロゼツト型結晶になる傾向がある。共沈物を形成後放
置して沈殿させ、上澄み液はデカンテーシヨンにより除
き、共沈物を▲取する。この共沈物を洗い反応液を除く
。水、グリシン緩衝溶液（ＰＨ２．６）または約３のＰ
Ｈを持つ酸洗液を使用して満足な結果を得ることができ
る。残留溶解アスピリンを沈殿させたり生成物を汚すこ
とのない水性洗液ならどれでも使用できる。共沈物を風
乾して一定量にする。好ましい方法において、冷（０〜
１０℃）溶液は、炭酸ナトリウムとアスピリンを蒸留水
に加え、全ての固形物が溶けるまで攪拌して製造される
。

それから即席茶を加え、全ての茶が溶けるまで攪拌する
（溶液Ａ）。溶液Ａの１部分を冷（０〜１０℃）蒸留水
に加え、ついで氷酢酸全量の１部分を加える。この混合
物を一定時間攪拌後に溶液Ａの残りを等量部ずつ加え、
溶液Ａの添加後毎に一定量の氷酢酸を加える。これら添
加は一定期間をおいて行なう。最終添加後に共沈物を放
置して沈殿させ、上澄みはデカンテーシヨンにより除き
、共沈物はグリシン緩衝溶液でスラリーとし、それから
沢取した。共沈物を洗うのに使用するグリシン緩衝溶液
（ＰＨ２．６）ぱ２２．５７のグリシンと１７．５５ｔ
の塩化ナトリウムを２９８０ｄの蒸留水に溶かすことに
より製造される。

酸性溶液は、８．２ｄの濃塩酸を蒸留水に溶かし、この
溶液をメスフラスコ中で１．０１に希釈することにより
製造される。グリシン緩衝溶液は７０．２ａのグリシン
塩類溶液と２９．８ＴＩ１１の上記酸性溶液を混合して
ＰＨ２．６のグリシン緩衝溶液１００．０ａを得ること
により製造される。出血 潰瘍および ただれ 追つて述べる実施例にそつて製造した共沈物を１０％崩
壊性コーンスターチと混合し、得た混合物を麻酔にかけ
個々の観察用ガラスケースに入れたキヤツトの胃粘膜の
多く（２〜３）の部位（５ｃｄ）に塗付し、塗付部位か
らの分泌液を排除することなく＝定時間、通常６０分迄
放置した。

アスピリンとスターチを使つた対照を同一キャツトの胃
粘膜の等面積部位に塗付した。塗付部位はアツト・ラン
ダムに選択した。通常３０分後と６０分後に各キヤツト
の組織の出血、ただれ、および潰瘍を肉眼と顕微顕で調
べた。

出血における薬理学的結果は各実施例の最後にある。結
果の意義をあられす値（確率、“Ｐ値”）はコンピユー
タ一・プログラムにより、６標準Ｔ−テスト”で決定し
た。

標準誤差（Ｓ．Ｅ．）に影響する様々な因子、Ｐ値決定
を強く左右する重要な変量は次の通りである。１．サン
プル数（薬物部位数）〜使用したキャツトの数で表わす
。

２．各キヤツトの薬物に対する感受性の違い。

３、胃部位の薬物感受性Ｑ違い。

これらのうちで、少ない数のキヤツトを使用した場合（
実施例５、７、８、９および１３０３０分後）は有意性
（Ｐ＝〉０．０５、すなわち９５％より小さい有意性）
の低下に大きく貢献する。

上記各実施例の場合、出血箇所の平均数が大いに減少し
たことは観察された。抗炎症評価 各群１０匹のラツトを使う、アスピリン対実施例１のア
スピリン／茶共沈物の抗炎症効果の調節された評価にお
いて、３００ワ／Ｋｇのアスピリンを含む経口投与物を
アスピリン／茶共沈物またはアスピリン単独の形で、カ
ラゲニン（１．０％サスペンション０．２ｍ０を右後足
の足裏表面に注入する３０分前に胃チユーブにより体重
１２５〜１５０７のメスラツトに経口投与した。

等容量の塩類を左足に注入した。

薬物投与３．５時間後にラツトを殺し、後両足を切除し
、量つた。対照動物と処置済動物の足の重さを比較して
浮腫減少を測定した。３００〜／Ｋ９の経口投与量でア
スピリン／茶共沈物はその抗炎症効果においてアスピリ
ンに匹敵する結果を与えた。

すなわち十匹のラツトにおいて共沈物は４４．９％以上
足浮腫を減少させ、アスピリンは平均４０．２％足浮腫
を減少させた。血中量研究 この研究に先立ち、体重１３０〜１６０ｙのメスチヤー
ルズ・リパーラツトを４８時間絶食させ、３００ＴＩ１
９／Ｋｇのアスピリン／茶共沈物またはアスピリンを経
口投与し、各群５匹の群に入れた。

投薬後１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分に
ラツトをＣＯ２大気中に入れ殺した。心臓穿刺により、
血液サンブルを胸腔の穴より採取した。少量の蓚酸カリ
ウム２０窩液を抗凝固剤として使つた。血液サンブル（
３．５〜５．０ｄ）を１０分間１８０００ｒｐｍで遠心
分離した。プラズマを取り出し、全サリチル酸塩量分析
のために使用した。分析の結果、両方ヴヒ合物のプラズ
マ中量は常に非常に似ており、投薬後少なくとも２４０
分まで生残させたラツトの場合、いずれの化合物の場合
も３０分後には血液１ｄ当たりのサリチル酸塩量は６０
０〜６２５Ｔ１Ｚｇに土昇したことがわかつた。以下の
実施例はこの発明Ｑ新規共沈物を作る方法を例示するも
のである。これら実施例は単なる例示であり、この発明
を限定するものではない。実施例 １アセチルサリチル
酸ナトリウムの冷（１０℃）溶液を、２５７のアスピリ
ン、８．６５ｙの炭酸ナトリウム、２５０Ｔ１Ｌｔの蒸
留水を使い作つた。

完全に溶けるまで攪拌した。茶の冷（５℃）溶液を、６
．２５７の即席茶を７５０ｍ１，の蒸留水に溶かして作
つた。２つの冷溶液をあわせ、１０℃以下に維持し、１
８．０ｄの氷酢酸を加えながら攪拌した。

１時間後２５ｍ１の氷酢酸を１５分毎に５ａずつ追加し
た。

最終添加後に２０分攪拌し、デカンテーシヨンにより澄
明な上澄み液を除いた後に共沈物を沢取し、２００ｄの
グリシン緩衝液で完全に洗つた。風乾後１３ｙあつた。
分析により共沈物が９５．５％のアスピリン、３．６７
％の茶成分、０．２３％のサリチル酸、０．６％の水を
含むことが示された。実施例 ２ ７１の蒸留水（１０℃）に攪拌下３６３．３７の炭酸ナ
トリウム水和物と１０５０．０７のアスピリンを連続し
て加えた。

全ての固形物が溶けた後に２６２．６ｙの即席茶を加え
た。８．０′の攪拌蒸留水（１０℃）に２．６４１の上
記アスピリン／茶浴液、ついで２００ｍ１の氷酢酸を加
え、１時間攪拌した。

それから各３４０ｄずつ（１回は３２０ａ１４回は３０
０ｄ）の上記アスピリン／茶を１１回加えた。このアス
ピリン／茶溶液添加後にまず２０ｍ１，の、以下１０ｄ
ずつ増しながら氷酢酸を加えた。添加は１５分毎に行な
つた。最後の１５分経過後に共沈物を沈殿させ、デカン
テーシヨンにより上澄み液を除き、共沈物を沢取し、グ
リシン緩衝溶液で洗い、風乾した。８１５ｙあつた。

分析により共沈物が９５．８０％のアスピリン、３．６
６％の茶成分、０．１４％のサリチル酸、０．４０％の
水を含むことが示された。実施例 ３ アセチルサリチル酸ナトリウムの冷溶液（１０℃）を、
３４．６Ｖの炭酸ナトリウム水和物と１００ｆのアスピ
リンを６００ｄの蒸留水に加え、固形物が完全に溶ける
まで攪拌し、３２０ｍ１の蒸留水を追加して容器の壁を
洗い落として作つた。

２５７の即席茶を加え、溶けるまで攪拌した。

７５０ｍ１の冷（５℃）蒸留水に２５０Ｗ１ｔの上記ア
スピリン／茶溶液と２０ｄの氷酢酸を加えた。

１時間後；残つているアスピリン／茶溶液を５０ｄずつ
加え、各添加後にまず４．０ａの、ついで１．０ａずつ
増加しながら氷酢酸を加えた。

各添加の間に１０分間の攪拌時間をおいた。放置して共
沈物を沈殿させ、デカンテーシヨンして上澄み液を除き
、共沈物をグリシン緩衝溶液で洗い、沢取した。風乾後
、生成物は７９．２ｙあつた。分析により、共沈物は９
５．３％のアスピリン、４．１７％の茶成分、０．０３
％のサリチル酸、０．５０％の水を含むことが示された
。実施例 ３Ａ 同一量、同一比率の原料を使い実施例３の方法をくりか
えし、ベツクマンゼロマチツク８（ＢｅｃｋｍａｎＺｅ
ｒＯｍａｔｉｃ８）５５３ｐＨメーター＃９６型を使い
２℃で注意深くＰＨを測定した。

アセチルサリチル酸ナトリウム／茶溶液のＰＨ一５．７
共沈（氷酢酸添加）中のＰＨ＝４．２〜４．３９最終Ｐ
Ｈ＝４．１９実施例 ４ 溶液Ａ（アセチルサリチル酸ナトリウム／茶溶液）アセ
チルサリチル酸ナトリウムと茶との冷（１０℃）水溶液
（溶液Ａ）を、８９５ｄの水を使い、攪拌下３４．６ｆ
７の炭酸ナトリウム水和物、１００７のアスピリン、４
７．０ｙの即席茶、１００〜のダウコーニング８（４）
０ｗＣ０ｒｎｉｎｇ［Ｆ］）消泡ＦＧ一１０乳剤を連続
的に加えて作つた。

次の成分を加える前に各成分は完全に溶かした。共沈過
程 共沈物の形成を２℃で実施した。

７５０ｄの攪拌水に２５０ｄの溶液Ａと４０ＷＬ１の氷
酢酸を加え、１．０時間攪拌した。

残りの溶液Ａを１０分毎に５０ｄずつ加えた。各添加の
間に氷酢酸を加えた。最初は１０ｍ１で、以後２．５ｄ
ずつ増し、最終添加量は４５ｄだつた。ついで１５分攪
拌した。放置して共沈物を沈殿させ、デカンテーシヨン
して土澄み液を除き、共沈物を水とスラリーにして数回
洗い、デカンテーシヨンにより洗水を除いた。生成物を
フイルタ一上に集めた後グリシン緩衝溶液で２度洗い、
フードで風乾した。生成物は７９．１７あつた。分析し
たら生成物は８９．９％のアスピリン、９．４％の茶成
分、０．２％のサリチル酸および０．５％の水分を含ん
でいた。実施例 ５ 溶液Ａ（アセチルサリチル酸ナトリウム／茶溶液）１℃
で８ｆ！の蒸留水、３８９７の炭酸ナトリウム水和物、
１．１２５７の４０メツシユアスピリン４５０７の即席
茶を使い、実施例４のようにして溶液Ａを作つた。

消泡剤は使わなかつた。共沈物の製造 ５７ｆ！（６０クオート）入り上端開口（直径１ダ）ス
トツクポツト中の３２．７５１の蒸留水（１℃）に上記
溶液Ａを全て加えた。

ポツトの側面からｆの位置に取りつけた直径ｌの船舶用
プロペラを始動して、４５分攪拌した。氷酢酸が泡に取
り込まれ、局所的に過酸性になるのを避けるために泡が
最少の位置で１℃の攪拌混合物の表面に９３０ｄの氷酢
酸を加え、１５分攪拌を続けた。３．５１１の氷酢酸を
９部に分け１５分おきに追加した。

最初は２７０ｍ１とし、３０ｍ１ずつ増加させた。最終
添加後、１５分攪拌を続け、デカンテーシヨンにより母
液をほとんど除いた後に共沈物を１０１ｆ）ＰＨ２．６
を持つ塩酸水溶液で洗つた。共沈物をフイルタ一上に集
め、５１の塩酸水溶液（ＰＨ２．６）で洗つた。フード
沖で空気を流しながら風乾後、美しい褐色吻質は７９１
ｙあつた。分析したら共沈物は９１．０％のアスピリン
、７．９％の茶成分、０．１％のサリチル酸および１．
０％の水を含んでいた。ペーパークロマトグラフイ一に
より調べたら茶のフエノール性成分は全て共沈物中に存
在した。テラルビジン割合の同様な上昇は明白だつた。
実施例 ６ 溶液Ａ（アセチルサリチル酸ナトリウム／茶溶液）６９
．２７の炭酸ナトリウム水和物を室温で攪拌下３．７１
の水に溶かし、その後１０℃まで冷却した。

２００７のアスピリン（４０メツシユ）を攪拌下加え溶
かした。

２℃まで溶かし、６４ｙの即席茶を加え、溶けるまで攪
拌した。

共沈物の製造 上記溶液Ａを全て２ｆ．の蒸留水（２℃）に攪拌下加え
、ついで１６０ｄの氷酢酸を加え、１５分攪拌しれ４３
２ｍ１の氷酢酸を８部に分け、最初は４０ｎ１１、以後
４ｄずつ増加させながら攪拌下１５分毎に追加した。

デカンテーシヨンして母液を除き、共沈物を数回洗つて
微粒子と母液を除いた。共沈物をフイルタ一上に集め、
グリシン緩衝溶液（ＰＨ＝２．６）で洗い、風乾した。
共沈物は１４０．４ｙあつた。共沈物は９３．３重量％
のアスピリン、５．６重量％の茶成分、０．５重量％の
サリチル酸および０．６重量％の水を含んでいた。実施
例６で得た共沈物を、次の混合物を７／１６″標準凹面
パンチを使い４９７η／錠で打錠した。錠剤を前述の通
りにテストして次の結果を得た。実施例 ７（脱カフエ
イン即席茶の製造） １２０ｙの即席茶を１′のクロロホルムと２時間攪拌し
、フイルタ一土に集め、新鮮なクロロホルムで洗い乾燥
した。

抽出した即席茶粉末を４′の水に溶かし、ナトリウムサ
イクルアンバーライトＴＭ土を通過させて鉄、マンガン
およびカルシウムを除き、それから噴霧乾燥した。この
乾燥即席茶は痕跡量のカフエインを含んでいた。溶液Ａ
（アセチルサリチル酸ナトリウム／茶溶液）３４．６ｙ
の炭酸ナトリウム水和物を８９５ｍ１の水に溶かし、室
温で１００７のアスピリン（４０メツシユ）を攪拌下溶
かした。

このアスピリン溶液を直ちに２℃の水浴中に入れ、１時
間窒素ガスを通気した。前述の如く製造した脱カフエイ
ン茶をこの溶液に溶かし消泡剤ダウコーニング８（ＤＯ
ｗＣＯｒｎｉｎｇ９）ＦＧ−１０消泡剤（２５滴）を加
え、この間窒素の通気を続けた。全容量は９００ｍ１だ
つた。共沈過程 ２℃の水７５０ｍ１に２５０ｍ１の冷溶液Ａを加えた。

４０ｍ１の氷酢酸を加え、この間撹拌下１時間窒素を通
気した。

この間に最初の共沈物が形成した。残りの溶液Ａを５０
ｍ１ずつ１０分毎に加え、各添加５分後に氷酢酸をまず
１０ｄ、以後２．５ｄずつ増加させながら（すなわち２
度目は１２．５ｄ１３度目は１５．０ｍ１）加えた。各
々１３回添加した。使用した溶液Ａの全容量は９００ｄ
であり、使用した氷酢酸の全容量は３６５ｄだつた。共
沈物をフィルタ一上に集め、ＰＨ２．６のグリシン緩衝
溶液で２度洗つた。共沈物の収量は６７．８ｆＩだつた
。分析により共沈物が９４．０重量％のアスピリン、５
．１重量％の茶成分、０．２重量％のサリチル酸および
０，７重量％の水を含むことが示された。実施例 ８（
アセチルサリチル酸ナトリウム溶液） ５０ｙの４０メツシユアスピリン、１７．３７の炭酸ナ
トリウムおよび４４０ｄの水を使つてアセチルサリチル
酸ナトリウムの冷（１０℃）溶液を作つた。

完全に溶けるまで攪拌した。茶浸出液 ８００ｄの沸騰水に５０７の茶葉〔ピーコウ（ＰｅｋＯ
ｅ）およびオレンジピーコウブレンド〕を加え、１５分
浸し、布でこした。

残留葉を約２００ａの熱蒸留水で洗い、洗液を茶溶液と
あわせた。共沈物の製造 上記浸出液を全て５℃以下に冷却し、攪拌下約５℃に保
ちながら溶液Ａの全てを加えた。

この茶とアセチルサリチル酸ナトリウム溶液に２５ａの
氷酢酸を加えた。１時間攪拌後に６ｄずつの氷酢酸を１
５分毎に１３回加えた。

加えた全氷酢酸量は１０３ｄだつた。共沈物を沈殿させ
、デカンテーシヨンし、沢過し、固形物をグリシン緩衝
溶液（ＰＨ２．６）で洗八風乾した共沈物生成物は３１
ｙあつた。分析により共沈物は９４．６％のアスピリン
、４．９％の茶成分、０．０％のサリチル酸および０．
５％の水を含むことが示された。実施例 ９吸着一説着
による茶タンニンの即席茶からの分別３００Ｖの即席茶
を８６℃で３１の水に溶かした。

１２０Ｖのポリクラ一９（ＰＯｌｙｃｌａｒ）ＡＴ粉末
〔ポリビニルピロリドンの高分子量交差結合体であり、
アメリカ特許第３１１７００４号により製造され、ＧＡ
Ｇコーポレーシヨン（ＣＯｒｐＯｒａｔｉＯｎ）により
販売されている。

〕を加え、室温に冷却するまで攪拌した。沢過し、固形
物を約７００ｄの５０容量％ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）／５０容量％水溶液にサスペント化た。得た混合
物を沢過し、５００ｄ以上の５０／５０ＤＭＦ溶液で洗
つた。水とジメチルホルムアミドを回転蒸発器で除き、
その後、残渣を７００ｄの蒸留水に溶かし噴霧乾燥した
。生成物の収量は３１．１ｙだつた。薄層クロマトグラ
フイ一によりカフエインは検出できなかつた。溶液Ａ（
アセチルサリチル酸ナトリウム／茶溶液）７１２．５ｍ
１の蒸留水を使い、攪拌下６．４７ｙの炭酸ナトリウム
水和物、１８．７５ｆ７のアスピリン、３．７５７の上
記製造茶を連続的に加えて水溶液（溶液Ａ）を作つた。

各成分を完全に溶かした後に次の成分を加えた。得た溶
液は２℃まで冷却した。共沈過程（脱カフエイン生成物
）冷（２℃）攪拌溶液Ａに１５．５ｄの氷酢酸を加え、
ついで１５分毎に、まず４．５ａで始め、以後０．５ａ
ずつ増しながら合計９回氷酢酸を加えた。

加えた全氷酢酸量は７４ｄだつた。デカンテーシヨン後
、共沈物を洗い、乾燥したら１１．５ｙあつた。分析し
たら生成物は９３．６％のアスピリン、５．２％の茶成
分、０．３％のサリチル酸および０．９％の水分を含ん
でいた。薄層クロマトグラフイ一によつてはカフエイン
は検出できなかつた。実施例 １０溶液１（アセチルサ
リチル酸ナトリウム溶液）１１の蒸留水に３４．６ｆ７
の炭酸ナトリウム水和物を加え、冷却（２℃）・攪拌下
１００ｙの４０メツシユアスピリンを加えた。

溶液２（即席茶溶液） １．８５１の蒸留水に４４ηの即席茶を加えた。

共沈過程溶液１と２を冷却し（２℃）、混合し（溶液Ａ
）１００〜のダウコーニングＤ消泡ＦＧ−１０乳剤を含
む１０ｄの水溶液を加えた。

８０ａの氷酢酸を加え、１時間攪拌後肉眼観察では沈殿
物は明らかでなかつた。

８ｍ１の氷酢酸を加え１５分攪拌した。

初めに８ｄを加え、以後２ａずつ増しながら１０回以上
氷酢酸を加えた。添加完了後反応混合物のＰＨは３．７
５だつた。氷酢酸全添加量は２７８ｍｔだつた。放置し
て共沈物を沈殿させ、デカンテーシヨンし、グリシン緩
衝溶液（ＰＨ２．６）で洗い、風乾した。生成物は６３
．４７あつた。分析したら共沈物は９２．９％のアスピ
リン、０．０５％のサリチル酸、５．８５％の茶成分お
よび１．２％の水を含むことが示された。実施例 １１ 同一量、同一原料、同一添加順序を使い実施例１０の共
沈方法を１０回くりかえした。

実施例１０のように洗うかわりに共沈物を３度蒸留水で
洗い、ついで２度グリシン緩衝溶液（ＰＨ２．６）で洗
つた。乾燥後１０バツチからの全収量は６５０７だつた
。分析により共沈物が９２．３％のアスピリン、５．７
％の茶成分、０．３％のサリチル酸および１．７％の水
分を含むことが示された。実施例 １２溶液Ａ（アセチ
ルサリチル酸ナトリウム／茶溶液）実施例４の方法によ
り、１８１の蒸留水、６９２ｙの炭酸ナトリウム水和物
、２０００ｙのアスピリンおよび１２００ｔの即席茶を
使い２℃のアセチルサリチル酸ナトリウムと茶の水溶液
（溶液Ａ）を作つた。

消泡剤は使用しなかつた。共沈過程１５１の冷（２℃）
蒸留水に２℃で５１の溶液Ａと１１の氷酢酸を加えた。

１時間攪拌した。

溶液Ａの残りを１ｆ！ずつ１０分毎に１５回加え、この
間溶液Ａ添加後５分毎に氷酢酸に加えた（最初は２００
ｄ１以後４０ｄずつ増していつた。）。氷酢酸全添加量
は８．２１？だつた。最終添加後１５分攪拌し、混合物
を放置し共沈物を沈殿させ、デカンテーシヨンにより上
澄み液を除き、共沈物を蒸留水で数回洗つて微粒子を除
いた。共沈物をフイルタ一上に集め、グリシン緩衝溶液
（ＰＨ２．６）で洗い、フードで風乾した。生成物は１
１１５ｙあつた。分析により共沈物が９４．９％のアス
ピリン、４．１９％の茶成分、０．２０％のサリチル酸
および０．７１％の水を含むことが示された。実施例
１３溶液１（アセチルサリチル酸ナトリウム溶液）８．
６５ｙの炭酸ナトリウム水和物を水に溶かし、１０℃ま
で冷却した。

２５ｙの４０メツシユサイズのアスピリンを加え、溶け
るまで攪拌した。

溶液２（可溶性茶クリーム溶液）茶葉の熱浸出液を▲過
し冷却してカフエインとテオフラピン類とテアルビジン
類の不溶性錯化合物を得ることにより得た５．５ｙの茶
クリームをアメリカ特許第３１５１９８５号の方法によ
り過酸化水素塩基性溶液で酸化し可溶化し、攪拌下２０
０ｄの水に加えた。

不溶性物質を４００ｒｐｍで３０分遠心分離して除いた
。得た茶クリーム溶液をデカンテーシヨンし、固形物を
捨てた。溶液Ａ（アセチルサリチル酸ナトリウム／茶溶
液）溶液１と２をあわせてアセチルサリチル酸ナトリウ
ム／茶クリーム溶液（溶液Ａ）を形成した。共沈過程溶
液Ａに７２５ｄの蒸留水を加え、得た溶液を２℃まで冷
却した。

攪拌下８０ＴＩｔの氷酢酸を加え、攪拌を１時間続けた
。１５分毎に１０回２０ｄの酢酸を追加した。

追加終了後攪拌を１５分続けた。混合物を放置し共沈物
を沈殿させ、デカンテーシヨンして上澄み液を除いた。
固形物を蒸留水で洗い、フイルタ一上に集め、グリシン
緩衝溶液で洗つた。フードで風乾後、生成物は１２．４
７あつた。分析により共沈物が９３．３％のアスピリン
、５．９％の茶成分、０．３％のサリチル酸および０．
５％の水を含むことが示された。処方と投与 この発明の抗炎症新規共沈物は加圧またはコーチング錠
に簡易に処方でき、カプセル充填でき、液体サスペンシ
ョンおよび粉末のような他の薬学的投与形に処方できる
。

様々な薬学的に許容できる薬学的担体のいずれをも使用
でき、例えば、セルロース、コーンスターチ、乳糖およ
びリン酸二カルシウムなどの充填剤、マィズおよびスタ
ーチのような崩壊剤、およびタルク、ステアリン酸のよ
うな潤滑剤がある。この発明の組成物を処方するのに最
も適した方法と技術は当業者に容易に明らかである。こ
の発明の組成物の典型的投与量はかなり広範囲に変わる
。

例えば３４０ワのアスピリン／茶共沈物を含む錠剤の場
合は、大人に対する典型的経口投与量は必要に応じ４時
間毎に２錠までである。約６８０ηのアスピリン／茶共
沈物を含む錠剤の場合は、大人に対する典型的経口投与
量は必要に応じ４時間毎に１錠までである。６〜１２才
の子供の場合、あるいは衰弱した患者の場合４ζ もち
ろん更に少ない投与量が一層適切であろう。

一方、痛みによる激烈な不快感をこうむつている患者の
場合は更に頻発な投与を処方できる。それ故、ここに述
べた典型的投与量は単なる例示であり、この発明の実施
に何ら制限を加えるものでないことは当然十分に理解で
きる。分析方法 アセチルサリチル酸およびサリチル酸のクロマトグラフ
イ一による分析（ピーク高さ比法）装置と技術水素フレ
ーム検出器とカラム（４″×４詣。

１００／１２０メツシユガス―クローム（Ｇａｓ−Ｃｈ
ｌ−０ｎ］）Ｑ上に２％０Ｖ−１と１％０Ｖ−１７）を
持つガスクロマトグラフミクロＴｅｋ−２２０を使つた
。

温度：オーブン一１４０ＴＣ（入口２２５℃；検出器２
２５℃）。ガス流速：空気〜１．２ｅｆｈ．、Ｈ２〜４
０ｍ１／分、Ｈｅ〜６０ｍ１／分。次の保持時間が観察
された。試薬と標準物質 １．内標準溶液 ブチルパラベンが１０η／ｄであるクロロホルム溶液を
調製する。

２．シリル化剤 ２０ｄのＢＳＡと１０ｄのＴＭＣＳを１００ｄメスフラ
スコにピペツトで量り入れ、クロロホルムで希釈する。

３．試薬プランク １０ゴメスフラスコ中で２ゴの内標準溶液と２ゴのシリ
ル化剤と２ゴのクロロホルムをあわせる。

４．アスピリン標準物質 １６２ゴのアスピリンを２５ゴメスフラスコに量り入れ
、クロロホルムで一定容量に希釈する。

１０ゴメスフラスコ中で２ゴのこの溶液と２ｍ１の内部
標準溶液と２ゴのシリル化剤をあわせる。５．サリチル
酸標準物質 ０．０９〜／ゴのサリチル酸を含むクロロホルム溶液を
調製する。

１０ゴのメスフラスコ中で２ｍｊの内標準溶液と２ゴの
シリル化剤をあわせる。方法 試薬ブランク クロマトグラフに適量注入し、クロマトグラムを記録す
る。

サリチル酸存在下で直接溶離するＢＲＡからの未知物質
のピーク高さＨを求めサンプル：１６２７ｎｙのアスピ
リンを含むサンプルを量り２５ゴメスフラスコに約１５
ゴのクロロホルムと共に移す。３０分振とうし、一定容
量に希釈する。２ゴの内標準溶液を含む１０ゴメスフラ
スコに２ゴのサンプル溶液をピペツトで量り入れる。２
“のシリル化剤を加え、１５分間再びすえす。適量の標
準物質とサンプルをクロマトグラフに入れ、クロマトグ
ラムを記録する。サリチル酸、アスピリンおよびブチル
パラベンに対するピーク高さＨを得、それぞれの標準物
質に対するめる。同様にサンプルに対するＲｕ値を求め
る。

アスピリン％は次の様に計算する。（式中Ｗｕ−サンプ
ル重量、Ｗｓ＝標準物質重量）サリチル酸％は次の様に
計算する。

論考 アスピリンは極端に少ない量でサリチル酸定量を妨害す
るのに充分なサリチル酸を含むのでアスピリンとサリチ
ル酸に対しては別々の標準物質を調製しなければならな
い。

述べたサリチル酸標準物質は０．１％サリチル酸を表わ
す。サンプルがこれよりはるかに多いサリチル酸を含む
ならば、望ましい濃度の標準物質を同様な方法で調製で
きる。研究により、様々な濃度のサリチル酸標準物質に
対する較正曲線は一次直線であることがわかつている。

サリチル酸存在下での未知物質のビークは時間の経過と
共に上昇するのでサリチル酸標準物質はサンプルと同日
に調製されなければならない。

分析を通じ同一のシリル化剤を使うことが必須である。
水分析 カール・フイツシヤー法により共沈物中の水分を定量し
た。

茶成分 茶成分は差、すなわち１００−％ＡＳＡ−％ＳａｌＡ−
％Ｈ２Ｏにより定量した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 攪拌下−２℃〜２５℃の温度で実施する、アスピリ
   ンと茶成分とからなる共沈物の製造方法において、（１
   ）アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化
   カルシウム、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、
   クエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムが溶かされて
   いる水溶液にアスピリンを溶かし；（２）固形即席茶ま
   たは即席茶溶液を（１）で製造した溶液に加え；（３）
   上記（２）で得た溶液の１部分を水に加え、ついで使用
   する氷酢酸全量の１部分を加え、得た溶液を一定時間攪
   拌し；（４）上記（２）で得た溶液の残りと、氷酢酸を
   代る代る一定間隔で加え；（５）沈殿した共沈物をグリ
   シン緩衝溶液（ｐＨ２．６）または水で洗い；そして（
   ６）洗つた共沈物を集めて乾燥する； 工程からなる方法。