JPS5934697B2 - ω−アミノアルコキシビフエニル類およびその酸付加塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なω−アミノアルコキシビフエニル類およ
びその酸付加塩に関する。

また本発明はω−アミノアルコキシビフエニル類および
その酸付加塩を含有する抗うつ剤に関する。

本発明化合物であるω−アミノアルコキシビフエニル類
およびその酸付加塩は強い抗レセルピン作用を有するた
め抗うつ剤として有用である。

本発明を詳細に説明すると本発明化合物であるω−アミ
ノアルコキシビフエニル類は下記一般式（１）で表わさ
れる。上記一般式（Ｉ沖でｎは４または５である整数を
：表わし、Ｒは一般式 −Ｎ（ （式中でＲ１および
Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキル基またはＣ
１〜Ｃ，の低級ヒドロキシアルキル基を表わす。

）二１−ビロリジニル基またはモルホリノ基を表わす。
）を表わす。またビフエニル類の置換基の位置は通常２
一位または４一位である。

さらに好ましいＲとしてはアミノ基；メチルア ５ミノ
基、エチルアミノ基、イソプロビルアミノ基等のＣ１〜
Ｃ３のモノ置換アミノ基：ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ基
等のＣ２〜Ｃ６のジ置換アミノ基、ビロリジン、モルホ
リン等を挙げることが ごできる。

次に本発明化合物の代表例を挙げる。

２−（４−アミノブトキシ）ビフエニル ４−（４−アミノブトキシ）ビフエニル ２−（４−メチルアミノブトキシ）ビフエニル ４２−
（４−エチルアミノブトキシ）ビフエニル２−（４−イ
ソプロピルアミノブトキシ）ビフエニノレ２−（４−ジ
メチルアミノブトキシ）ビフエニル２−〔４−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）ブトキシ〕ビフエ
ニル２−〔４−（１−ビロリジニル）ブトキシ〕ビフエ
ニノレ２−（４−モルホリノブトキシ）ビフエニル２−
（５−アミノペンチルオキシ）ビフエニル２−（５−ジ
メチルペンチルオキシ）ビフエニルまた、上記化合物の
薬剤的に許容され得る酸付加塩も本発明の範囲に包含さ
れる。

上記の酸付加塩としては塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピ
オン酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸の付加塩が
挙げられる。

上記化合物中、次に挙げられる化合物が抗レセルピン作
用が強く毒性も低いことから抗うつ剤としてより好適で
ある。

２−（４−アミノブトキシ）ビフエニル ２−（４−メチルアミ，ノブトキシ）ビフエニル２＼−
（４−エチノげミノブトキシ）ビフエニル２−（４−ジ
メチルアミノブトキシ）ビフエニノレ２−〔４−（１−
ビロリジニル）ブトキシ〕ビフエニノレ２−（４−モル
ホリノブトキシ）ビフエニル２−（５−アミノペンチル
オキシ）ビフエニル次に本発明化合物の製造法について
説明する。

本発明化合物であるω−アミノアルコキシビフエニル類
（）は下記一般式１１）（上記一般式皿）中でｎは上記
一般式（１）で定義したとおりであり、Ｘはハロゲン原
子を表わす。

）で表わされるω−ハロゲノアルコキシビフエニルと下
記一般式（５）Ｈ−ＲＯＶ） （上記一般式（５）中でＲは上記一般式（１）で定義し
たとおりである。

）で表わされるアミン類とを反応させて製造されうる。
上記製造法を詳細に説明すると、原料の１つであるω−
ハロゲノアルコキシビフエニル（自）はビフエニルオー
ルと炭化水素のジハロゲン誘導体をアルカリの存在下反
応させて得られる。

上記反応で消費されるアミン類（５）は、ω−ハロゲノ
アルコキシビフエニル１モルに対し１モルである。

過剰のアミン類を使用すればさらに反応速度を高めるこ
とができる。通常、アミン類はωーハロゲノアルコキシ
ビフエニル１モルに対し１〜１００モル使用される。反
応は無溶媒中でも十分進行するが、反応を均一系で行う
ために不活性溶媒を用いてもよい。

溶媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルフラン、ジメチルスルホキシド、低級アルコール
またはこれら２種以上の溶媒の混合物が用いられる。反
応温度は特に限定されないが、通常室温から１５０℃で
ある。

反応時間は、反応温度および原料の反応性により異なる
が通常４０時間以下である。

また、反応により生ずるハロゲン化水素を補集して反応
を促進させるために塩基類を添加してもよい。

塩基類としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、ビリジ
ン、トリエチルアミン等の第三級アミン類が使用される
。塩基類の使用量はω−ハロゲノアルコキシビフエニル
１モルに対し通常１〜５モルである。上記した塩基類を
添加しない場合には、ω−アミノアルコキシビフエニル
類は、反応で生成するハロゲン化水素とさらに反応して
その酸付加塩に変化する。

望ましい酸付加塩を得るためには過剰のアミン類および
溶媒を留去し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
強塩基水溶液を加えてωーアミノアルコキシビフエニル
類の酸付加塩を遊離のω−アミノアルコキシビフエニル
類とし、エーテル、クロロホルム、ベンゼン等の溶媒で
これを抽出する。さらに望ましい酸を加えて中和すると
、目的とするω−アミノアノレコキシビフエニノレ類の
酸付加塩を得ることができる。上記反応によつて得られ
るω−アミノアルコキシビフエニル類およびその酸付加
塩はアルコール−エーテル等の適当な溶媒を用いて再結
晶することにより精製される。

次に本発明化合物であるω−アミノアルコキシビフエニ
ル類およびその酸付加塩の薬理効果について説明する。

ω−アミノアルコキシビフエニル類およびその酸付加塩
は中枢神経系において抗うつ剤に特有な抗レセルピン作
用、抗けいれん作用等の興昧ある活性を有する。

下記の各種作用に関しＤｄＹ系雄性マウスを使用して薬
理試験を行つた。

抗レセルピン作用はレセルピン（５ｍｇ／Ｋｇｉ．ｐ．
）による体温下降に対する拮抗から判定した。

（Ｐ−Ｓ−ＪＩＳｐｅｎｃｅｒｉｎＯＡｎｔｉｄｅｐｒ
ｅｓｓａｎｔＤｒｕｇｓ″Ｓ●Ｇａｒａｔｔｉｎｉａｎ
ｄＭ−Ｎ−Ｇ−ＤｕｈｅｓνＥｄ・，Ｅｘｃｅｒｐｔａ
ＭｅｄｉｃａＦＯｕｎｄａｔｉＯｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａ
ｍ，Ｐ．ｌ９４〜２０４（１９６７））ＬＤ５ＯはＬｉ
ｔｃｈｆｉｅｌｄ−ＷｉｌｃＯｘＯｎ法で求めた。中枢
抑制作用は筋弛緩作用と自発運動量の検討により判断し
た。（Ｓ−ＣＯｕｒｖＯｉｓｉｅｒ，Ｒ−ＤｕｃｒＯｔ
，Ｌ−ＪｕｌＯｕ；ゞＰｓｙｃｈＯｔｒＯｐｉｃＤｒｕ
ｇｓ″Ｅｄ−ＢｙＳ．Ｇａｒａｔｔｉｎｉ，．Ｇｈｅｔ
ｔｉ，Ｐ．３７３，（１９５７））自発運動量はＡＮＩ
ＭＦ）Ｘ装置で測定した。抗けいれん作用は電気シヨツ
クをマウスに与ええることにより生ずる強直性けいれん
に対する拮抗の有無から判定した。（Ｌ．Ｓ．ＧＯＯｄ
ｍｌａｎ，Ｍ．ＳｉｎｇｈＧｒｅｗａｌ，Ｗ．Ｃ．Ｂｒ
ＯｗｎａｎｄＥ●Ａ−Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｊ◆Ｐｈａｒ
ｍａｃＯｌ，Ｅｘｐｔａｌ．Ｔｈｅｒａｐ，，ｌＯ８，
ｌ６８（１９５３））抗トレモリン作用はトレモリン投
与により生ずる振せんの抑制の強さから判定した。

（Ｇ．Ｍ．Ｅｖｅｒｅｔｔ，Ｌ．Ｅ．ＢｌＯｕｃｕｓａ
ｎｄＪ●Ｍ●Ｓｈｅｐ一Ｐａｒｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅｌ２
４，７９（１９５６））結果を表−１および表−２に示
す。比較のために、アミトリプチリンの薬理効果も併せ
て記載する。ＥＤ５Ｏは各々の反応を５０（１）抑制す
る用量を示す。

上記表−１より抗レセルピン作用に関しては、２−（４
−メチルアミノブトキシ）ビフエニル・塩酸塩はアミト
リプチリンと同等の効果を示すが、その毒性はアミトリ
プチリンより低いことがわかる。

上記表−２より２−（４−アミノブトキシ）ビフエニル
・塩酸塩および２−（４−メチルアミノブトキシ）ビフ
エニル・塩酸塩の抗けいれん作用は、アミトリプチリン
のそれと同等あるいは優り、その筋弛緩作用あるいは中
枢性抗コリン作用を示す抗トレモリン作用はアミトリプ
チリンのそれに比べかなり弱く、安全性、副作用の面で
上記ω−アミノアルコキシビフエニル類はアミトリプチ
リンに優るものと考えられる。

温血動物におけるうつ状態を軽減させる効果を有する本
発明化合物はいかなる方法でも投与できる。

すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射
等の非経口投与もまた経口投与も可能である。

投与量は患者の年令、健康状態、体重、うつ状態の程度
、同時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効
果の性質等により決定される。

一般的に有効成分の１日投与量は０．５〜５０η／Ｋｇ
体重、通常１〜３０即／Ｋｇ体重であり、１回あるいは
それ以上投与される。本発明化合物を経口投与する場合
は錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形
体で、また非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺
菌した液状の形体で用いられる。

上述の様な形体で用いられる場合、固体あるいは液体の
毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。固体担体の
例としては通常のゼラチンタイプのカプセルが用いられ
る。

また有効成分を補助薬とともにあるいはそれなしに錠剤
化、粉末包装される。これらのカプセル、錠剤、粉末は
一般的に５〜９５０１）、好ましくは２５〜９０（：ｆ
）重量の有効成分を含む。

すなわちこれらの投与形式では５〜５００η、好ましく
は２５〜２５０〜の有効成分を含有するのがよい。

液状担体としては水あるいは石油、ビーナツ油大豆油、
ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原の、または合成の油
等が用いられる。

また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは類似
のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状
担体として好ましく、とくに生理食塩水を用いた注射液
の場合には通常０．５〜２０＃）、好ましくは１〜１０
（ｆ）重量の有効成分を含むようにする。

経口投与の液剤の場合、０．５〜１００１）重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。

この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤学的ミセ
ル体等の水様賦形剤を用いる。次に実施例にて本発明化
合物の製造法を具体的に説明する。

実施例 １ ２−（４−プロモブトキシ）ビフエニル５．０ｆ１（−
０．０１６ｍ０１）をエタノール１００ｍ１および４０
０ｆ）ジメチルアミン水溶液２０ｍ１に溶解する。

室温にて８時間放置後、溶媒および過剰のジメチルアミ
ンを減圧留去する。得られた油状物質に２Ｎ一水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、エーテルで抽出する。エーテル
を留去して得られる粘稠油状物質に２Ｎ一塩酸を加え、
減圧留去すると２一（４−ジメチルアミノブトキシ）ビ
フエニル・塩酸塩が得られる。これをエタノール−エー
テルより再結晶して精製する。

実施例 ２ ２−（４−プロモブトキシ）ビフエニル５．０９をイソ
プロビルアミン１０９に溶解し、室温で５時間反応させ
る。

イソプロピルアミンを留去して得られる油状物質に２Ｎ
一水酸化ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出する
。エーテルを留去して得られる粘稠油状物質に２Ｎ一塩
酸を加え、減圧留去すると、２−（４−イソプロピルア
ミノブトキシ）ビフエニル・塩酸塩が得られる。

これをエタノール−エーテルより再結晶して精製する。
実施例 ３ ２−（４−プロモブトキシ）ビフエニル５．０９をエタ
ノール１００ｄおよびＮ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチ
ルアミン３．０９に溶解し、還流下、４時間反応させる
。

溶媒を減圧留去後、２Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液を加
え、エーテルで抽出する。エーテル層に塩化水素を吹き
込み析出する沈澱物を▲取し、エタノール−エーテルで
再結晶すると、２−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキ
シエチルアミノ〕ブトキシ）ビフエニル・塩酸塩が得ら
れる。その他各種ω−アミノアルコキシビフエニル類お
よびその酸付加塩を上記実施例に従つて合成した。

結果を実施例１〜３の結果と併せて表−３に示す。なお
本発明に包含される化合物は、本発明の要旨を超えない
限りこれら実施例で合成された化合物に限定されるもの
ではない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
   式（ I ）中でｎは４または５である整数を表わし、Ｒ
   は一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式中でＲ
   ＿１およびＲ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿５の低級ア
   ルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿５の低級ヒドロキシアルキ
   ル基を表わす。 ）、１−ピロリジニル基またはモルホリノ基を表わす。
   ）で表わされるω−アミノアルコキシビフェニル類およ
   びその酸付加塩。２ 下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（上記一般式
   （II）中でｎは４または５である整数数を表わし、Ｒは
   一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式中でＲ＿
   １およびＲ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル
   基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のヒドロキシアルキル基を表わす。 ）、１−ピロリジニル基またはモルホリノ基を表わす。
   ）で表わされる特許請求の範囲第１項記載のω−アミノ
   アルコキシビフェニル類およびその酸付加塩。３ ２−
   （４−アミノブトキシ）ビフェニルである特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ４ ２−（４−メチルアミノブトキシ）ビフェニルであ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５ ２−（４−エチルアミノブトキシ）ビフェニルであ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６ ２−（４−ジメチルアミノブトキシ）ビフェニルで
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７ ２−〔４−（１−ピロリジニル）ブトキシ〕ビフェ
   ニルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８ ２−（４−モルホリノブトキシ）ビフェニルである
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ９ ２−（５−アミノペンチルオキシ）ビフェニルであ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物。