JPS5936612B2 - ジペプチド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明によるジペプチド誘導体はヒスチジルプロリンか
ら導かれ、その際このジペプチドに於て１種または２種
のアミノ酸は光学的に活性であるかまたはラセミ体であ
ることができるが、特にＬ−立体配置にある。

本発明は一般式１のジペプチド及びその水和物及びこの
化合物と製薬上使用可能な酸との塩に関する。

上式に於てＲ，及びＲ２は同一または相異なつていて、
水素原子、１乃至３個の炭素原子を有するアルキル基を
表わすかまたは一緒になつてこれら基を有する両方の炭
素原子間の追加的な結合を表わすことができる。

Ｒ３は水素原子または１乃至３個の炭素原子を有するア
ルキル基を意味する。ｚは５乃至６員環を形成するのに
適した橋状連鎖、即ちＮＨ−基または式一Ｎ＝Ｃ−また
は−ＮＨ−ＣＯ−、一Ｃ−Ｓ−または−Ｃ−Ｏ一（式中
Ｒ４及びＲ５は同一または相異なつていて、水素原子ま
たは１乃至３個の炭素原子を有するアルキル基を意味す
る。

）なる基を意味する。好ましくはジペプチドと結合せる
式のカルボン酸はオロツト酸、イミダゾリジン一（２）
〜オン一（４）一カルボン酸及びチオモルホリン一（５
）−オン−（３）一カルボン酸である。

−般式の他の適当な酸は例えばモルホリンー（５）−オ
ン−（３）一カルボン酸、チオモルホリンー（５）−オ
ン（２・２）−ジメチル−（３）一カルボン酸、４−カ
ルボキシ−イミダゾール−２−オン、チオモルホリン一
（６）−メチル−（５）−オン−（３）一カルボン酸、
５−メチル−、５−エチル−または５−プロピルーオロ
チン酸及び他の対応する化合物である。

秒，及びＲ２が一緒になつてこれらの基を有する炭化水
素原子間の結合を表わさない場合及び／またはＲ４及び
Ｒ５が互に異なつている場合には、式の酸の基も式Ｉの
化合物に於けるラセミ体または光学的に活性な形態好ま
しくはＬ−形で存在することができる。

式Ｉの化合物の特に好ましい代表はオロチルーヒスチジ
ループロリンアミド及びその塩であり、この化合物に於
ては特に二つのアミノ酸がＬ−型で存在する。

ヒスチジンー残基の塩基度を基体として式Ｉの化合物に
は酸と塩を作る能力が与えられている。

それ故本発明の対象にはこれらの化合物と薬剤として（
塩の形で）使用し得る無機−または有機酸、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、安息香酸、サリチル酸、フエニル酢酸、ベンゾール
スルホン酸等の如きものとの塩並びにかような塩の製造
及び使用が属する。本発明により得られる化合物は驚く
べき生物学的特性を示し、これは一般に「チロトロピン
ー放出性一ホルモン」〔ＴｙｒＯｔｒＯｐｉｎ−Ｒｅｌ
ｅａｓｉｎｇ一ＨＯｒｍＯｎｅ〕またばＴＲＨ”と名付
けられるピログルタミルヒスチジルプロリンアミドの特
性と、その効果特性に関して著しく似かよつているが、
公知の生成物の特性よりは著しく持続性がある。本発明
化合物に於ける中枢刺戟作用の内分泌への影響に対する
関係が公知の生成物（ＴＲＨ）と比較して、薬理学的に
重要な性質の利点の方に側いていることは治療上意味の
あることである。この化合物は非経口的及び経口的投与
の際に効果があり、その際効果の発現は急速に、例えば
避腸的投与の際には約１０分後に表われる。主たる症状
は薬理学的試験に於ては中枢の刺戟に相当する。

試験動物に等量のＴＲＨまたはオロチル−Ｌ−ヒスチジ
ル一Ｌ−プロリンアミドを施すと、本発明により得られ
た生成物はＴＲＨの約５倍強力で且つ数倍長く中枢刺戟
作用を有することが判る。この化合物の毒性は極めて少
く、従つて化合物を例えば精神興奮剤または抗抑うつ剤
として使用することができる。

この生成物は人間の場合でも動物の場合でも使用するこ
とができる。医薬として使用可能な適当な仕上げ形態は
錠剤、糖衣錠、顆粒、カプセル、滴剤、果汁またはシロ
ツプ及び鼻口内投与または気管支へ薬剤を供給するため
のスプレー、並びに避腸的投与のための無菌溶液である
。

一般式１の化合物の製造は、所望の光学的立体配置を有
するヒスチジルプロリンアミドを、吸水剤特にカルボジ
イミド（特にシンクロヘキシルカルボジイミド）の存在
下、式の酸と反応させるか、或は、例えば酸一ハロケニ
ド、無水物または混合無水物、アヂ化物または活性化エ
ステルの如き式の酸の官能性誘導体と反応させることに
よつて効果的に行なわれる。

式の酸またはその官能性誘導体の代りに、式ａ（式中Ｒ
１乃至Ｒ３及びｚは前記と同一の意味を有し且つＹは水
素添加分解により開裂し得る基、特にカルボベンゾキシ
基または置換カルボベンゾキシ基を表わす。

）の化合物、または、例えば酸ハロケニド、無水物また
は混合無水物、アヂ化物または活性化エステルの如き式
の酸の官能性誘導体をも使用することができる。ヒスチ
ジルプロリンアミドと式またはａの酸またはその誘導体
との反応の際には、ヒスチジル基中のイミダゾール基の
１−（３）一位はアシル化剤の攻撃に対して保護されて
いることができる。

適当な保護基はペプチド化学より知られる。これに関し
特にカルボベンゾキシ基または置換カルボベンゾキシ基
、トリチル基、ｏ−ニトロフエノキシアセチル基、第三
級ブチルオキシカルボニル基及び更に加水分解または水
素添加分解により起つた反応の後分離し得る自体公知の
残基が考慮される。場合により保護されているイミダゾ
ール基を有するヒスチジルプロリンアミドの代りに、本
発明によれば、（各アルキル基中１乃至３個の炭素原子
を有する）トリアルキルシラノールまたはジアルキルシ
ランジオールから導出される、例えばヘキサメチルジシ
ラザン、トリメチルジクロロシラン、トリメチルシリル
アセトアミド、ジメチルジクロロシラン等の如きシリル
化剤と公知の方法で反応させることによりヒスチジルプ
ロリンアミドから得られたシリル化ヒスチジルプロリン
アミド誘導体をも使用することができる。プロトン活性
でない溶剤の存在下で行なわれる反応の終了後、次いで
シリル基が温和な条件下での加水分解またはアルコーリ
シスにより開裂される。式１の化合物を製造するために
は、式 有しそしてＸは水素原子または前に定義せる基Ｙを表わ
す。

）の・化合物−そのイミダゾール基の１−（３）一位は
前述の如くにして可逆的に保護されていることができる
−を吸水剤、特にカルボジイミド、殊にシンクロヘキシ
ルカルボジイミド、または、例えば酸ハロゲニド、混合
無水物または活性化されたエステルの如き式の化合物の
官能性誘導体の存在下にプロリンアミドと反応させ、且
つ場合により次いでイミダゾール基の保護基を分離する
ようにすることもできる。式 （式中Ｒ，乃至Ｒ３並びにＸ及びｚは前記と同一の意味
を有し且つｗはヒドロキシ一またはアシルオキシ基、ｐ
−ニトロフエノキシ一、トリ一またはペンタクロロフエ
ノキシ一、ペンタフルオロフエノキシ一、ビリジルオキ
シ一、フエニルメルカプト一、ｐ−ニトロフエニルメル
カプト一またはシアノメチルオキシ基またはＮ−オキシ
コハク酸イミドの残基を意味する。

）の化合物をアンモニア、または、例えば炭酸アンモニ
ウムの如く、反応条件下でアンモニアを生ずる物質と反
応させることにより式Ｉの化合物を得ることも可能であ
る。この方法に於ても、式の化合物中では反応に先立つ
てイミダゾール基の１−（３）一位は前述の如く可逆的
に保護されていることができる。オロチルーヒスチジル
ープロリンアミド（その１種または２種のアミノ酸は光
学的に活性であるかまたはラセミ体であり、且つ特にＬ
−形で存在することができる。

）は、先ず所望の光学的立体配置にあるヒスチジループ
ロリンアミドを、親水剤、特にカルボジイミド（殊にシ
ンクロヘキシルカルボジイミド）の存在下、式（式中Ｈ
ａｌは塩素一または臭素原子を意味する。

）なる酸、または例えば酸ハロゲニド、無水物または混
合無水物、アヂ化物または活性化エステルの如き式Ｖの
前記の如き酸の官能性誘導体と反応させ、次いで次の工
程に於て、得られた中間生成物からハロゲン原子を水素
添加分解により除去することによつても特に良好に得る
ことができる。ヒスチジループロリンアミドと式Ｖの酸
またはその誘導体との反応の際には、ヒスチジルー基中
のイミダゾール基の１−（３）一位はアシル化剤の攻撃
に対して保護されていることができる。適当な保護基は
既に前項で列挙した、ペプチド化学に於て慣用の基であ
る。この場合特に、（例えばカルボベンゾキシ基または
置換カルボベンゾキシ基またはｏ−ニトロフエノキシア
セチル基の如く）水素添加分解により除去し得る如き基
が考慮される。かような場合には保護基の開裂は第一段
階のアシル化生成物からハロゲン原子の水素添加と同時
に行なわれるのが有利である。しかし当然のことながら
、反応が行われた後、加水分解により分離し得る基（例
えばトリチル基、第三級ブチルオキシカルボキシル基等
）をヒスチジル一基中のイミダゾール基と結合させ、次
いでこの保護基をカツプリング反応終了後、但し・・ロ
ゲン原子の水素添加分解が行なわれた直後慣用の方法で
分裂することができる。・・ロゲン原子の水素添加分解
は触媒的に活性化された水素により行なわれ、その際触
媒として特に（例えば木炭、硫酸バリウム、酸化アルミ
ニウム、炭酸カルシウムまたは炭酸バリウム上のバラジ
ウム及び／または白金の如き）貴金属水素化触媒及びそ
の他の貴金属触媒が使用される。

水素添加分解は常圧下または加圧下に、特に室温に於て
行うことができる。溶剤としては特に水または水と低級
アルコール（メタノール、エタノール）またはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたは類似物とから成る混合物
が使用される。しかし例えば溶剤としての氷酢中にて処
理することもできる。水素添加分解の際に生成する・・
ロゲン化水素酸の結合のためには特にハロゲン化水素親
和性の物質の存在下に処理する。前記の効果的であると
して列挙されたもの、もしくはその他の非酸性に反応す
る溶剤を使用する場合には、例えば酸化マグネシウム、
酸化バリウム、水酸化アルカリ、アンモニアまたは水酸
化アンモニウム、トリエチルアミンまたはこれらの物質
と、例えば炭酸アルカリまたは酢酸アルカリの如き生成
する・・ロゲン化水素酸よりも明らかに弱い酸との塩を
も考慮される。例えば酢酸中酢酸アルカリ、酢酸アルカ
リ土類、酢酸アンモニウムまたは酢酸アミンも水素添加
分解を行うための適当な媒質である。式、ａ、またはｖ
の酸の混合無水物とし ては炭酸と１乃至４個の脂肪族の炭化水素を含有するア
ルコールとのモノエステル、またはトリメチル酸（ピバ
リン酸）から導かれるものが特に考慮される。

上記の酸の適当な活性化されたエステルは例えばｐ−ニ
トロフエノール、トリ一またはペンタクロロフエノール
、ペンタフルオロフエノール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミド、２−または４−ヒドロキシピリジン、チオフエ
ノール、ｐ−ニトロチオフエノール、グリコール酸二ト
リル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びその他ペ
プチド化学に於て、活性化されたエステルの生成ｑのた
めに慣用のヒドロキシ一またはメルカプト化合物から導
かれる。

本発明による化合物は比較的安定であり、且つそれ故に
例えば溶解再沈澱、再結晶によつて精製できるが、カラ
ムクロマトグラフイ一、向流分配等によつても精製する
ことができる。

本発明による生成物に対する例は下記の通りである：（
すべての温度記載は未修正である。

）本発明に係る化合物の合成例（ａ）（Ｔ．Ｓｈｉｂａ
ｅｔａｌ．Ｂｕｌｌ，Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．Ｊａｐａｎ、
４１２７４８−５３（１９６８）により製造された）Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−オキソーイミダ
ゾリジン一４−カルボン酸７９．２ｔ及びＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミド３８．１１をジメチルホルムアミド２
００ｄ中に溶解する。

Ｏ℃に冷却し、ジメチルホルムアミド１００ｍ１１：Ｐ
Ｎ−Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド６１．８ｙ
の溶液を添加し、この温度に於て１時間攪拌し、次いで
更に１２時間攪拌しつＸゆつくりと室温に上げる。次い
で沈殿せるシンクロヘキシル尿素を口別し、口液を減圧
下に浸縮して小容量となし、そして熱イソプロパノール
６００ｍ１を加える。室温に冷却した後、生成せる結晶
（粗生成物の融点：１７８−１８１℃）を吸引口過しそ
して更に精製することなしに次の処理段階に使用する。
（ｂ）Ｌ−ヒスチジン４０．５１及び炭酸水素ナトリウ
ム２１．９ｒを水１．ｅ中に溶解し、そして室温に於て
、ジオキサン１１中（ａ）に於て得られた粗生成物９４
．２Ｖの溶液にて精製する。

反応溶液を室温にて２４時間攪拌後減圧下にて濃縮する
。３００ｍｔの水に含有させた後、ＰＨ一値を７に調節
し、そして混合物を０℃に保つ。

この時Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−オキソ
イミダゾリジン一４−カルボニル−Ｌ−ヒスチジンが沈
殿する。吸引口過を行い、そして１．７１の沸とう水よ
り再結晶する。五酸化リン上で乾燥稜収量は６６．９？
＝理論値の６４％である。融点：１８０−１８２℃、〔
α〕曾＝−１８．９。（Ｃ−１、ジメチルホルムアミド
）。ｃ）前記へｂ）に於て得られた物質６０．２ｆ７並
びに１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール２１．６１及
びＬ−プロリンアミド−ハイドロクロライド２２．５ｆ
を２００ｍ１のジメチルホルムアミド中に懸濁させ、そ
して−１０℃に冷却後、攪拌下にＮ−メチルモルホリン
１６．５ｍ１を加える。

次いでジメチルホルムアミド５０ｍ１中シンクロヘキシ
ルカルボジイミド５０．９Ｖの溶液を添加しそして２４
時間攪拌し、その際温度をゆつくりｂと室温に上昇させ
る。得られた沈殿物を吸引口過し、そして口液を減圧下
に濃縮する。残渣を１００ｍ１の水の中に入れそして１
２時間０℃に於て保存する。口過し、次いで減圧下に於
て口液から溶剤を除去する。残渣をｎ−ブタノ一１ル／
水系中にて向流分配に付する。主生成物を含有する合せ
た分画を減圧下に蒸発濃縮する。それ以上の精製は珪素
ゲル６０（０．２〜０．５ｎｍ）上のクロマトグラフイ
一により行うことができる。そのためには例えば生成物
３．５Ｖ１づつを水に溶解しそして珪素ゲル１８０ｆ７
のカラムに入れる。それに続く水による溶離に於て、第
一に不純物の分離−この完全度は溶離物の２５４ｎｍ（
−２．５４ｃ７ｎ−５）に於ける紫外線吸収スペクトル
の測定により確かめられる−．が行なわれる。次いで主
生成物を水／ジオキサン（２：１）より成る混合物で溶
離する。純生成物を含有する集められた留分は、減圧下
に溶剤を蒸発させ且つ残渣を五酸化リン上で乾燥した後
１９．９ｙ（理論値の２７％）のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−２−オキソーイミψ゛ゾリジン一４−カ
ルボニル−Ｌ−ヒスチジルーＬ−プロリンアミド、融点
１６９−１７３℃：〔ａ〕ぜ＝−８７，７融（Ｃ＝０．
３６、メタノール）を生成する。（例１ｃ）による実施
方法の際に、Ｎ−メチルモルホリンの代りにトリエチル
アミン２０．９ｍ１を使用し、その他の点では前記の如
くに行うこともできる。

向流分配により得られた物質はカラムクロマトグラフイ
一によつても、溶剤及び溶離剤としてのメタノール／ク
ロロホルム（３：１）の使用下に塩基性酸化アルミニウ
ム上で精製することができる。

（ｄ）（例１ｃ）に於て得られた生成物１９．９１を等
量づつの水及びテトラヒドロフランより成る混合物２０
０ｍ１に溶解し、そしてパラジウムー２−クロライド４
ｙより製造されたパラジウム黒の存在下に、５時間水で
処理する。

水素添加分解が終了せる後触媒を分離し、口液を活性炭
で処理し、次いで減圧下に溶液からテトラヒドロフラン
を除去する。残留せる水性溶液を冷凍乾燥する。下記例
１に記載の融点１７２−１７３℃ｘ〔ａ’）Ｍ＝−５２
．４゜（Ｃ＝１、メタノール）を有するＬ−２−オキソ
ーイミダゾリジン一４−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル一
Ｌ−プロリンアミドジハイドレート１２．８Ｖ−理論値
の８９％が得られる。例１ Ｌ＝２−オキソーイミダゾリジン〜４−カルボニル−Ｌ
−ヒスチジル一Ｌ−プロリンアミドジハイドレート例２ イミダゾール−２−オン−４−カルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル一Ｌ−プロリンアミド−トリハイドレートこの物質
は１８９℃に於で焼結を始め且つ更に加熱すると２１２
℃に於て熔融する。

〔α〕廿＝−４５．３゜（ｃ＝０．６４、メタノール）
。例３オロチル−Ｌ−ヒスチジル一Ｌ−プロリンアミド
ハイドレート数点２５０℃；〔α〕＝４５．８プ（ｃ＝
１、メタノール）５−メチルオロチル−Ｌ−ヒスチジル
一Ｌ−プロリンアミドートリハイドレート融点２２２−
２２７℃（分解）、〔α〕晒一一４６．８−（ｅ＝１、
メタノール）例５ ５−エチルオロチル−Ｌ−ヒスチジル一Ｌ−プロリンア
ミド−ハイドレート融点１８６℃：〔α〕一一４６．０
ル（ｅ−０．５、メタノール）例 ５−ｎ−プロピル−オロチル−Ｌ−ヒスチジルーＬ−プ
ロリンアミド−ハイ ドレート ？融点１８７℃：〔α〕一一４８，６ス（ｃ−０．５、
メタノール）例７ Ｌ−５−オキソーチオモルホリン一３−カルボニル−Ｌ
−ヒスチジル一Ｌ−プロリンアミドハイドレート融点１
５５−１５７℃：〔α〕青＝−４８，５＝０．５２、メ
タノール）例８ チオモルホリン−５−オン−６（Ｄ−Ｌ）−メチル−３
−（Ｌ）一カルボニル一Ｌ−ヒスチジル一Ｌ−プロリン
アミド−トリハイドレート融点１４０−１４２℃；〔α
〕青＝３３，５＝１、メタノール）例９ Ｄ−チオモルホリン−５−オン−２・２−ジメチル−３
−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル一Ｌ−プロリンアミド−
ハイドレート融点１５３−１５５℃；〔α〕Ｍ＝−８３
Ｌ（ｃ一１、メタノール）例１０ 一般式１の別の化合物は就中下記の物質でもある。

（その際立体配置の記載がない限り、これらの化合物中
３種の出発成分全部、すなわち、プロリンアミド、ヒス
チジン並びに式の酸がその都度ラセミ体として、Ｌ−ま
たはＤ一形で存在することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同一または相異なりそして水
   素原子、１乃至３個の炭素原子を有するアルキル基また
   は一緒になつてこれら基を有する両方の炭素原子間の追
   加的結合を表わし、Ｒ＿３は水素原子または１乃至３個
   の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ＺはＮＨ−基
   または式▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｎ
   Ｈ−ＣＯ−、▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＿４及びＲ
   ＿５は同一または相異なりそして水素または１乃至３個
   の炭素原子を有するアルキル基を意味する〕で示される
   基を表わす） で示されるジペプチド−誘導体乃び水和物及び／又はこ
   れら化合物と製薬上使用可能な酸との塩。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （式中Ｒ＿３が特許請求の範囲第１項の式 I の場合と
   同一の意味を有しそしてＺ＿１がＮＨ−基または−ＮＨ
   −ＣＯ−若しくは−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−基を意味する）で
   示される特許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導体
   及び水和物及び／またはこれら化合物と製薬上使用可能
   な酸との塩。 ３ ジプペチド誘導体がオロチル−ヒスチジル−プロリ
   ンアミドである。 特許請求の範囲第１項記載のジペプチド−誘導体及びそ
   の水和物及び／またはこれら化合物と製薬上使用可能な
   酸との塩。４ ジペプチド誘導体が２−オキソ−イミダ
   ゾリジン−４−カルボニル−ヒスチジル−プロリンアミ
   ドである、特許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導
   体及びその水和物及び／またはこれら化合物と製薬上使
   用可能な酸との塩。 ５ ジペプチド誘導体が５−オキソ−チオモルホリン−
   ３−カルボニル−ヒスチジル−プロリンアミドである、
   特許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導体及びその
   水和物及び／またはこれら化合物と製薬上使用可能な酸
   との塩。 ６ ジペプチド誘導体がオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
   −プロリンアミドである、特許請求の範囲第１項記載の
   ジペプチド誘導体。 ７ ジペプチド誘導体がＬ−２−オキソ−イミダゾリジ
   ン−４−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンア
   ミドである。 特許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導体。８ ジ
   ペプチド誘導体がＬ−５−オキソ−チオモルホリン−３
   −カルボニル−Ｌ−ヒスチシル−Ｌ−プロリンアミドで
   ある、特許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導体。 ９ ジペプチド誘導体がチオモルホリン−５−オン−６
   −メチル−３−カルボニル−ヒスチジル−プロリンアミ
   ドである、特許請求の範囲第１項記載のジペプチド誘導
   体及びその水和物及び／またはこれら化合物と製薬上使
   用可能な酸との塩。 １０ ジペプチド誘導体がチオモルホリン−５−オン−
   ６−（Ｄ・Ｌ）−メチル−３（Ｌ）−カルボニル−ヒス
   チジル−プロリンアミドである、特許請求の範囲第１項
   記載のジペプチド誘導体及びその水和物及び／またはこ
   れら化合物と製薬上使用可能な酸との塩。