JPS594413B2 - ２−アミノ−ベンジルアミンの新規製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第３３３６３０８号、同第 ３５３６７１３号および同第３６６１９０３号明細書中
には、一般式（式中、Ｈａｌは臭素或は塩素原子を表わ
し、’Ａ７一Ｒ，は水素或は臭素原子を表わし、 Ｒ２はシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル或は
モルホリノカルボニルメチル基を表わし、Ｒ３は水素原
子或はメチル基を表わす）で示される２−アミノ−ベン
ジルアミンおよび無機の或は有機の酸によるその医薬と
して許容されうる塩、並びにそれらの製造方法が記載さ
れている。

この一般式（１）の化合物は有用な薬理性、特に分泌物
分解活性（ＳｅｃｒｅｔＯｌｙｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ
）および（または）鎮咳活性（Ａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅ
ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する。驚くべきことに、上記１
式の化合物を優れた収率で製造することができる新しい
方法が本発明によりここに見出された。

本発明による方法は一般式（式中、ＨａｌおよびＲ，は
前記に定義した意味を表わし、Ｒ４はメチル或はフエニ
ル基を表わす）で示される化合物を一般式（式中、Ｒ２
およびＲ３は前記に定義した意味を表わす）で示される
アミンと反応させることよりなる。

この方法は１４０℃〜２２０℃の温度においてキシレン
或はテトラリンのごとき溶媒の存在下に、また任意に塩
化アンモニウム或はｐ−トルエンスルホン酸のごとき酸
性触媒の存在下に実施するのが適切であるが、使用され
るアミンの過剰量の存在下に常圧或は高圧において実施
することが好ましい。

この反応はまた溶媒の非存在下に行うこともできる。式
の原料化合物は、たとえば対応するアシル化ベンジルハ
ライドとフエノールの或はメタノールのアルカリ塩とを
反応させ、次いでそのアシル基を除去することにより得
ることができる。

この原料化合物として使用するエステルはまた新規化合
物である。所望ならば、次に、かくして得られたＩ式の
化合物を無機の或は有機の酸によりその医薬として許容
されうる塩に変換することができる。

酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、乳酸
、クエン酸或はマレイン酸が適当であることがわかつて
いる。次の例は本発明を例示するものであつて、制限す
るものではない。

例Ａは原料化合物として使用するフエニルエーテルの製
造方法を例示するものである。例Ａ （２−アミノ−３・５−ジブロモ−ベンジル）−フエニ
ル エーテル。

フエノール１９．７７と水酸化カリウム１２．５ｆとを
無水エタノール０．２１中に溶解し、この溶液を２−ジ
アセチルアミノ−３・５−ジブロモ−ベンジル プロミ
ド８５．６ｆと無水エタノール０．５／？との沸騰して
いる混合物中に２０分間以内に滴下して加える。この混
合物を２時間還流する。かくしてこのベンジル プロミ
ドは溶解し、そして臭化カリウムが沈澱する。この反応
混合物を冷却した後、この無機沈澱物を吸引濾過により
分離除去し、その濾液を１０ｎ一水酸化ナトリウム溶液
１００ＷＬＩ！と混合し、次にさらに１５時間還流する
。次いで、この反応混合物を濾過し、その濾液を蒸発す
る。この残留物を水０．５１と混合し、次にクロロホル
ムで２回抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発する。この残留物をシリカゲル上でクロロホル
ムを用いるクロマトグラフイにより精製し、（２アミノ
−３・５−ジブロモ−ベンジル）−フエニル エーテル
を純粋な状態で油状物質として得た。Ｕｖ−スペクトル
、 ＩＲ−スペクトルおよびＮＭＲ−スペクトルにより
その構造を確認した。Ｕｖマキシマム：２４７ｎｍおよ
び３１０ｎｍＲ：３４５０ｃｍ−１および３３６５Ｃ！
ＩＬ−１・・・・・・Ｍｂｌ２２Ｏｃ！ｎ−１・・・・
・・エーテル帯ＮＭＲ：７．２および７．５ｐｐｍに２
芳香族プロトン６．８および７．４ｐｐｍに５芳香族プ
ロトン４．９ｐｐｍにＣＨ２４・４ｐｐｍにＮＨ２ 例１ ２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３・５−ジブロモ−
Ｎ−メチル−ベンジルアミン（２−アミノ−３・５−ジ
ブロモ−ベンジル）ーフエニル エーテル１．０７（０
．００２８モル）とＮ−メチル−シクロヘキシルアミン
３．２ｙ（０．０２８モル）とを閉鎖容器中で１５時間
２００℃までに加熱する。

約５気圧の圧力が生じる。次いで、この反応溶液をクロ
ロホルム中に取り入れ、水で２回抽出し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、次に蒸発する。この残留物を少量の無水
エタノール中に溶解し、エタノール性塩酸で酸性にする
。この溶液に２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３・５
−ジブロモ−Ｎ−メチル−ベンジルアミン−塩酸塩の結
晶化がはじまる迄、エーテルを加える。収量：０．９７
７（理論量の８４．０％）。

融点：２３３〜２３４．５℃（分解）。例２ ２−アミノ−３・５−ジブロモ−Ｎ−（トランス−４−
ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンジルアミン例１と
同様にして、（２−アミノ−３・５−ジブロモ−ベンジ
ル）−フエニル エーテルとトランス−４−アミノ−シ
クロヘキサノールとから標題の化合物を製造した。

その塩酸塩の融点：２３３〜２３４．５℃（分解）。

例３２−アミノ−６−クロル−Ｎ−メチル−Ｎ一（モル
ホリノ−カルボニル−メチル）−ベンジノレアミン例１
と同様にして、（２−アミノ−６−クロルベンジル）−
メチルエーテルとサルコシン モルホリドとから標題の
化合物を製造した。

融点：１１６〜１１８℃ 本発明は特許請求の範囲に記載の方法であるが、次の実
施の態様を包含するものである。

（１）その反応を１４『Ｃ〜２２０℃の温度において溶
媒の存在下に行なう特許請求の範囲に記載の方法。

（２）その反応を溶媒としてキシレンあるいはテトラリ
ンを用いて行なうが或は使用アミンの過剰量を用いて行
なう上記（１）項に記載の方法。

（３）その反応を酸性触媒の存在下に行なう特許請求の
範囲および上記（１）〜（２）項の１つに記載の方法。
（４）触媒として塩化アンモニウム或はｐ−トルエンス
ルホン酸を使用する上記（３）項に記載の方法。

追加の関係原特許発明、特許第１０３３４９５号（特公
昭５５−２３８２０号）はその特許請求の範囲の記載か
ら明らかなように、式 （但し、式中のＨａｌは塩素または臭素原子を表わし、
Ｒ１は塩素または臭素原子を表わし、 Ｒ２は水素原子または１〜３個の炭素原子を有する低級
アルキル基を表わし、Ｒ３はシクロヘキシル基またはヒ
ドロキシシクロヘキシル基を表わす）で示されるベンジ
ルアミンまたはそれらの生理学的に許容される無機また
は有機酸塩の製造において、式、 〔但し、式中のＲ１およびＨａｌは前記の意味を表わし
、Ｘはハロゲン原子または式０−ＳＯ２−Ｒ５（ここに
Ｒ５はメチルまたは４一メチルフエニル基を表わす）の
基を表わすか、あるいは前記Ｒ３がヒドロキシシクロヘ
キシル基を表わすときは更に有機アシルオキシ基を表わ
す〕で示される化合物と、式 （但し、式中のＲ２およびＲ３は前記の意味を有する）
で示さるアミンとを反応させ、所望により得られた生成
物を無機酸または有機酸との生理学的に許容されうるそ
の塩に変えることを特徴とする方法。

」を要旨とするものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｈａｌ
   は臭素或は塩素原子を表わし、Ｒ＿１は水素或は臭素原
   子を表わし、Ｒ＿４はメチル或はフェニル基を表わす）
   で示される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｒ＿
   ２はシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル或はモ
   ルホリノカルボニルメチル基を表わし、Ｒ＿３は水素原
   子或はメチル基を表わす）で示されるアミンとを反応せ
   しめ、所望ならば次に得られた I 式の化合物を無機の
   或は有機の酸によりその医薬として許容されうる塩に変
   換することを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ I ）（式中、Ｈａｌ、Ｒ＿１、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は前記に定義した意味を表わす）で示される
   ２−アミノ−ベンジルアミンおよび医薬上許容されうる
   無機の或は有機の酸によるその塩の新規製造方法。