JPS5948497A

JPS5948497A - ジサツカライド誘導体

Info

Publication number: JPS5948497A
Application number: JP15917482A
Authority: JP
Inventors: Tetsuo Shiba; 哲夫芝
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-09-13
Filing date: 1982-09-13
Publication date: 1984-03-19
Also published as: JPH0211597B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】で示される新規ジサッカライド誘導体に関する。

（上記式中，　ｎ，ｏｏは低級〜中級直鎖状脂肪酸残基
を，町半一トし臼１←一細１Ｒ，Ｃｏはヒドロキシ基を
有する低級〜中級直鎖状脂肪酸残基を意味し，Ｒ３，Ｒ
，は各々水素原子又はリン酸基を意味する。）各種ダラム陰性桿菌の細胞壁成分である内毒素が生体の
免疫機能促進活ガ：望，杼々な生物活性を有することが
知られているが，その化学構造と活性との関係は明確に
されていない。

本発明者等ほぞの活性単位であろうと考えられているリ
ボ多糖に注目し，（の基（：”、１汀１′．Ｊな骨格構
造に閃する検討を試みる過程で，直鎖状脂肪酸及び七ド
ロキシで置換された直（１ｊ１状脂肪酸残基を有するジ
サッカライドの１位に又は１位と４′位にリン酸基を導
入した新規ジサッカライド誘導体を合成し，このものが
すぐれたマイトジェン活性を示すことを見出し，本発明
を完成した。

本発明によって得られる化合物はマイトジェン２占４１
１゛、すなわち、リンパ球を刺歯して、これを幼若化さ
氾る作用を有するため、リンパ系１１１１胞の増加を促
し、免疫能を増強させうるちのである。従って１本発明
化合物は各種感染症の予防及び治療剤、抗腫瘍剤等とし
て免疫機能の低重に起因する多くの疾病に用いることが
有望なものである。

本発明化合物のマイトジェン活性は、たとえば重態（さ
れたマウスリンパ系培養細胞における（’ｎ）デミジン
の取り込み増加にＪ：って確認された。′ｔＩｒわちＢ
　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　Ｏｎｆｎｕマウスのｎ’／巳を１ジ
リリｉ”Ｍ（シ、　　リンパ球を集め］　Ｘ　Ｉ　Ｏ’
〜］　Ｘ　１．　＋１’　ｊ固／Ｗ　　として培養する
。培養終了２４時間前に（３１１）ラベルされたデミジ
ンを培イ！（液に加え＋　１１ｆ＄終丁後、細胞をグラ
スマイクロファ・ｒバーペーパーに集めて乾１・：Ａ　
Ｌ　、　２１１１　胞に：取り込まれた（　′Ｉ＋　）
デミジンの放射能を１ｌｉｌｌ定する。ｊｌ（料を添加
したテスト培養と対照培養におりるデミジンの取り込み
の比を求め刺激係数とする。（５１・１１ｒ）・γ係数
−テス・ト培養における（３ｎ）デミジンの取り込み／
対照培養における（’ｎ）チミジンの取り込み）。この
刺激係数の大きさがマイトジェン活性の尺度とみなされ
る。表１にその成績を示す。

表１　マイトジェン活性表１〜２に記した本発明化合物１．２は下記の３！！１
りである。

本発明化合物１　：　６−０−　（２−デ刈ギシ−２−
（（ｎ）−３−ヒドロギシ′ア゛トラデカノイルアミノ
）−６−０−テトラデカノイルーβ−】）−グルコビラ
７シル〕−２−デオキシ−２−（（Ｒ）　−ａ−ヒドロ
キシテトラデカメイルアミノ）　−：＋、４．−ジー０
−デトラデ力メイル−２−Ｉ）−グルコピラノ−スル１
−リン酸エステルナトリウム塩本発明化合物２　：　（３−（１−（２−デオキシ−２
−ｕｎ）−ａ−ヒドロキシテトラデカノイルアミノ）−
６−（１−テトラデカノイル−β−Ｌ−グル：Ｊピラノ
シル〕−２−デオキシ−２−（（ＴＩ）　−３−ヒドロ
キシテトラデカノイルアミノ）　−３，４，−ジー０−
テトラデカメイル−α−１１−グルコビラノース−１，
４′−シリン酸エステルナトリウノ、塩本発明化合物は下記反応工程に従って製することができ
る。

（■）（式中、　ＡｃはＱＨ３Ｃｏ−を＋　Ｂｚはｃ６１１．
　Ｇ！　Ｏ−を。

Ｂｚｌは０６１１，０Ｈ２−を、　Ａ１１ｙｌ−はａｎ
２−　ａｌｌ−ａｎ、−を、　ｎａｏは保護された水酸
基を有する低級〜中級直鎖状脂肪酸残基を意味し、　Ｒ
，ｃｏは前記に同じ。）即ち、化合物（１）を無水塩化メチレン、無水炭酸カリ
ウム存在下、トリエチルＡキソニウムテトラフルオロボ
レートと反応し９次いでテトラヒドロフランの存在下に
室温において１Ｎ塩酸で処理し、Ｎ−アセチルグループ
を遊離のアミ７基とする。反応時間は数時間好ましくは
１〜２時間が適当である。次いで塩基の存在下ジシクロ
へギシル力ルボジイミｌ°（以’ｌ：’　１１００と略
）を用いて保護された水Ｃ１ψ基を有する低級〜中級直
鎖状脂肪酸でアシル化し、Ｎ−アシル体を（ｒｆる。（
第１工程）イ１）られたＮ−アシル体をアルコール性ア
ンモニアで処理すると０−アシル基が脱離したＮ−アシ
ル−〇−遊部体が得られる。

このノス応における反応条件としては約５０℃で約１０
〜３６時間加熱するのが適当である。

（第２工程）υくいでＮ−アシル−〇−遊離体を。

Ｈ，ｌｉ＋−ジメチルホルムアミド、ｐ−トルエンスル
ポン百の存在下に２．２−ジメトキシプロパンと室ン晶
で約２時間反１＋ｉ５させると、　４’、　６’−（１
−インプロピリデン誘導体が得られる。（第３工程）こ
のものをピリジン溶液中で低級・−中級直６′！ｌ状１
１１１肋酸のハライドで処理すると遊離の水酸基がアシ
ル化された０、１・Ｉ−アシル−イソプロピリデン体が
？ｉＪられる。この反応は室温、数時間で進行するＱ　
（第４工程）前記化合物を９０％酢酸中約９０℃で数十分。

好ｔしくけ、約２０分加＊！ｂ　Ｌ／て脱イソプロピリ
デン体とし、吹いてテトラヒドロフラン−ピリジン混液
中但、級〜中級直鎖状脂肪酸のハライドで、約０　’Ｕ
数時間、好ましくは２〜３時間処理すると０，１１−ア
シル体が得られる。（第５工程）かくして得られたＯ、
Ｎ−アシル体をエタノール−ベンゼン−水の混液中でト
リストリフェニルホスフィンロジウムクロリド、ジアザ
ビシクロオクタンと共に９０℃で４〜１６時間処理ｊる
ことによってアリル基を異ｆ１ミ化し１次いでア七トン
ー水混液中で塩化第二水銀−酸化第二水銀でアリル基を
切断すると化合物ら鴇が得らｉする。

この反応は室１！ａ　１〜Ｌ５時間が適当である。

（第６エ程）　化合物（イ）を無水テトラヒドロフラン
溶液とし、−７０℃で１〜１．５モル当量のｎ、−ブチ
ルリチウムを含むヘギサン溶液を加え。

続いて１〜１，５モル当量のジベンジルホスホロクロリ
デートを加えて−７（１℃’７１’約５分。

−６０℃〜−５０℃で５−〜１（）分度１；ｇ　シ＋次
にメタノール、酢酸及びパラジウム黒を加えて中圧（５
〜１０気圧好ましくは７気ｒｒニー　）で接触１′）“
（元を行ない常法処理後トリエチルアミン塩とし。

シリカゲルクロマトにより精ｊｐ、＋Ｊ　Ｌ９次いでナ
トリウム塩とすることにより本発明の目的化合物の一つ
であるモノｔ２’ａ　ｎ：＞エステル体が得られる。

又化合物０υのｆｌｌ（水テトラヒドロフラン溶液に−
７（１’Ｃ！で２−２．５モル当ｈ；のｎ−ブチルリチ
ウムのヘキヅン溶液を加えて２分処ｆｉｌｉ　Ｌ、　、
これに２〜２゜り士ル当Ｙ１℃のジベンジルホスホクロ
リゾ−１・を加えて一５０℃、５〜１（）分度応した後
モ、／燐酸エステルを得た方法と同様に処理してジ；ｒ
ｔへ′２ニスゾル体がイ（Ｉられる。

以下実施例にＪ、り本発明を更に詳しく説明する。

実施例１アリル（Ｊ　−（＋　−（２−アセトアミド−４，６−
ジー（１−アセチル−３−０−ベンジル−２−デ刈ギシ
ーβ−１）−グルコピラノシル）−２−アセトアミド・
−１１・−〇−アセチルー３−０−ベンゾ・イル−２−
デオギシーβ−Ｄ−ゲルコピラノシド・１・、０りを無
水塩化メチレン６〇−に溶解し。

無水／Ｌ’（１’ｊφカリ１ンム４・。０９．トリエチ
ルオキソニウノ＼テトラフルオロボレー）　３．０９を
加えて室温にて１２時間橙拌する。この混合物を水で３
回わＩＬ浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾痔・した
後、溶り一（を減圧で留去し、残渣を７トラヒドＵフラ
ン６０＋ｎ／に溶解する。このｍ液４０　℃でＩＮ塩酸
１０．２．ｆｆｉ／を加え、２時間１７）、拌後溶り１
１−を減圧留去してイ（ｆられる残渣をテトラヒトｒ１
フランークロロホルム混液（混合比５　：　］　）　１
．２０＋＋＋／に溶解する。これに（Ｒ）−３−ペンジ
ルオギシデトラデカンｅ４．．＋ｑ、ジシクロへキシル
カルボジイミド３゜２り、無水炭酸カリウム４・、ｏ９
．トリエチルアミン１．、４　ｖ＋ｌを加え、室温で２
１−１間攬。

拌したのち、不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去して得ら
れる残分をメタノールがら再結晶するとアリル−６−０
−（４，６−ジー０−アセチル−３−ｏ−ベンジル−２
、（（ｎ）−３−ベンジルオキシテトラデカノイルアミ
ン）−２−デλギシーβ−η−グルコピラノシル）　−
４，−ｏ　−７セグルー３−０−ベンゾイル−２−（（
Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノイルアミノ）−
２−デオギシーβ−Ｄ−グルコピラノシト責化合物１［
［）３Ｊりが得られる。

１ｔｙＩＨ点１．００〜ｚ＋２′ｃｏ（α：］’Ｄ−４
−７６０（（ｊＯ，＋２．クロロホルム）元素外４ノ百１（Ｌ　　（ｊ　７７　ＨＨ６８０１７”
２・−ムｌＩ２０としてイロ′ｉ値（％）　　Ｃ６８，
８８，Ｈ８，１８，Ｎ　２．０９分４１白直（％）　　
　Ｏ（ｉ８．８１．　　　Ｈ８，０８，Ｎ　　２．１１
化合物■　５００ｎＩｇをエタノール５０　ｍｌに溶か
し、２８％７　ンモニ’／’　７１（５ｆｌ　ｍｌを加
えて５　（１１：で３６時間攪拌する。溶媒を減圧で留
去して１（Ｉられた残分をメタノール−水から再沈’１
．’Ａ、′してアリルＧ　−０−Ｌ　８−０−ベンジル
−２−（（ｎ）　−３−ベンジルオキシテトラデカノイ
ルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル
）、−２−（（ｎ）−ａ−ベンジルオキシテトラデカノ
イルアミノ）−２−デメキシーβ−Ｄ−グルコピラノシ
ド（化合物ｒＪ）　３８０　ｍ９をイ１する。

１；ｆ１１’点２１０〜２１１℃。

化合物Ｎ　　３　（３０１ｎＬｊを無水Ｎ、Ｎ−ジメヂ
メチルムアミド３０ｍ／に溶角％ｌ、、２．２−ジメト
キシブＩｆｆパン２．５ｒｙｌ、　　ｐ−）ルエンスル
ホン酸−水和物１５哩を加えて室温で２時間攪拌した後
。

氷冷して飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え析出
した固体を濾取し、メタノールから再結晶してアリル６
−Ｏ−（３−０−ベンジル−２−（（Ｒ）　−３−ベン
ジルオキシテトラデカノイルアミノ）−２−デオキシ−
４・、６−０−インプロピリデン−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−２−（（Ｒ）　−３−ベンジルオキシテトラ
デカメイルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド（化合物Ｖ）２５０ｍｇがイ（ｔられる。

（Ａ１；点１７２〜１７５℃。

元素分析値　Ｃ１’１７Ｈ１゜２０１３Ｎ！　どして計
算値（％）　　０７０．３７．Ｈ８，０９，Ｎ　２．４
！’ｉ分析値（％）　　０７０２３．　　Ｈ８，９３，
Ｎ　２．＋４化合物Ｖ］＝７８９をピリジン７０−ｔに
溶解し、　ｆ：ｉｅ水硫酸カルシウム　２゜０９．塩化
テトラデカノイル１．９２９を加えて室温で３時間攪拌
する。不溶物を濾去したのち溶媒を減圧十に留去して得
られる残渣をアセトン−メタノールから再結晶してアリ
ル６−０−　（８−０−ベンジル−２−（（Ｒ）−３−
ベンジルオキシテトラデカノイルアミノ）−２−デオキ
シ−４，６−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル〕−２−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラ
デカノイルアミノ）−２，−デオキシ−８，４−ジー０
−テトラデカノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合
４４）■）Ｊ、、４．２９を得る。

ｔ；Ｙｌ！点１５　！ｉ　〜１５６℃。〔α）５；　−
７，８ｉ、０（（！　　（１，５１、クロロボルム）元
Ｎ（分析値　Ｃ。ｆｆＩ（＋、、Ｉ　０ＩＷＮ２　とし
てＨＩ算値（％）　　ａ　７２．９４．　　ｎ　９．９
２．　　Ｎ　１．７９分析値（四　〇　７２Ｊｉ８．　
　ＩＴ　ｌ）、９０．　　Ｎ　１．８６化合物Ｍ　　１
．．４．２２を９０％酢ｆ’、Ｃ９２００−と共に９０
℃で２０分間加熱する。放冷後減圧下に溶ム−１，を留
失し、残渣をメタノールから再結晶して脱・ｒンブロビ
リデン体なイＩＪる。これをテトラヒドロフラン−ピリ
ジン混液（混合比１：１）１・（）−〆にｔ′ｆかし＋
　ＪＪｉａ化テトラデ力メイ／１３０ｍ９を加えて０℃
で２時間攪拌する。続いてこれにメタノールを加えて室
温で３０分間攪拌したのち、溶ＱＶ、を減圧留去し、残
渣をメタノールから再結晶してアリルａ−ｏ−（ａ−ｏ
−ベンジル−２−（（ＩＮ）−３−ベンジルオキシテト
ラデカノイルアミノ）−２−デオキシ−６−〇−テトラ
デカメイル−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−２−（（Ｒ
）−３−ペンジルオキシテトラデカノ・イルアミン）−
２−デオキシ−３，４−ジー０−テトラデカメイル−β
−Ｄ−グルコピラノシド（化合物■）］、、＋４ｇを得
る。

融点１６　’Ｌ〜１６５℃。〔α７”−２５，１゜Ｊ〕（ａ　　００８９．クロロホルム）元素分析値　Ｃ８゜６　Ｈ２Ｔｅ　０１６　Ｎ２として
計算値（％）　　０７３４０．　１１　］−（１，２３
，Ｎ　１．６１分析値（％）　　（１！　７８．２５．
　　Ｈ１０，１５，Ｎ　１．（ｉ（＋化合物■　７００
ｍ９をトリストリフェニルホスフィンロジウムクロリド
１５０ｍ９．ジアザビシクロオクタン２５０ｆｆ１ｇと
共に、エタノール−ベンゼン−水混液（混合比７：３：
１）Ｇｏ−１中９０℃で４時間攪拌する。減圧下に溶媒
を留失し、残液をメタノールから再沈ｒさせて精製した
のち、これをアセトン−水混液（混合比Ｊ　Ｏ：　１　
）　２　Ｏｆｌ　１１１７に溶解し、塩化第二水銀１．
５９　、　ｆｐｊ化第二水銀１６５９と共に１時間攪拌
する。不溶物を洞夫したのち溶媒を減圧１に留去［７，
夕Ｑ分をクロロホルムに溶解後、ヨウ化カリウム水溶液
９次いで水で洗い＋に酸マグネシラＪ・で乾１１■する
。溶媒を減圧で留去したのち。

シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒はクロロポ
ルム−アセトン９：１混液）で精製しメタノールから丙
？Ｊ−〆才して６−Ｏ−（３−０−ベンジル−２−（（
Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノイルアミノ〕−
２−デオキシ−６−０−テトラデカノイル−β−Ｄ−グ
ルコピラノシをＴ（トる。

融点１．　＝ｉ　５°Ｃ〜１６２℃０〔α耀−４，７６
０（０（１，４２、クロロホルム〕元ソそ分析値　’１ｏｓＩ■１７２０１６Ｎ２　”）　
Ｈ２Ｏとして計算ｆｌ酊％）　　ｃ　７２．０２．　　
Ｈ］、０．２４．．　　Ｎ　１．６４分析ｆ１へ（％）
　　Ｃ７２，６８，Ｈ１ｎ、１８．　　Ｎ　１．．７１
化合物〜ｖＡ　３７０ｍｇを無水テトラヒドロフラン２
０ｍ１に溶解し、−７０’Ｏでｎ−ブヂルリチウム１．
９Ｊｍｇを含むヘキサン溶液、続いてジベンジルホスホ
ロクロリゾ−）　１．　（１４ｍｔｉを加える３、−７
０℃で５分間、−５０℃で５分間１（（）拌後。

メタノール５−と酸酢０．５　ＩＱ／を加える。この混
合物にパラジウム黒を加え７気圧の水素気流中接触還元
する。触媒を濾去後トリエチルアミンを加えた後溶媒を
減圧情夫し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶蝉、はクロロホルム−メタノール−水　４（ＭＩ
Ｏ：ｌ　　混液）で精製し、ナトリウム塩に変換した後
メタノールから再沈澱して６−Ｏ−（２−デオキシ−２
−（（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイルアミノ）
−６−０−テトラデカメイル−β−１）−グルコピヲノ
シル〕−２−デオギシ−２−（（＋１）−８−ヒドロキ
シテトラデカノイルアミノ）−３，４−ジー０−テトラ
デカメイル−α−ＩＪ−グルコビラノースー１−リン酸
エステルナトリウム２２０　ｍ９を得る。

融点１７’７〜ＩＲＪ°ｃｏ〔（χ）２０−１’　］、
　３．５］〕（（！　　０．４１＋　、クロロホルム−メタノール３
：ｌ）元ｇ（分析値　ｃＱ２　’ｌｉｔ　ｏＩ。Ｎ２　
Ｐ　？Ｊａ　２　・５１ｉ２０として計ｆｌ値　（！　
６ｏ、１．２．　　Ｈ１０４１３，Ｎ　１．７］−。

１’　　Ｊ、！Ｈ１分析値　ＯｆＮ）、：う５．　　ｌ’（９，７９，Ｎ　
１．７９゜　１６３実施例２化合物■ｉ　　１７（＋１７１９をｆ！！（水テトラヒ
ドロフランｌ　ＦＩ　ＩＩ／に溶解し、−７０℃に冷却
してループヂルリヂウノ＼１５．４ｍ９を含むヘキサン
溶液を加えこのｎ、Ｘ度で２分間１１゛ト拌する。これ
にジベンジルホスホロクロリゾート７１　ｍ９を加えて
一５０’０で５分間１１壮１且、たのぢメタノール５　
ｖｔと酢酸０、５　ｍｌを加える。この混合物にパラジ
ウム黒を加え７≦＜（１圧の水素気流中接触還元する。

触媒を蘭宍後トリゴープルアミンを加えた後、溶媒を減
１１１／夫し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（’／’ｉｉ　ｆ１’＋’、はクロロポルム−メタ
ノール−水　４．　ｆｌ　：　Ｉ　Ｏ：　ｌ　　混液）
で精ｆｊｌ’ｌ、　す）　ＩＪウム塩に変換したのちメ
タノールがら再沈ＫＪして６−Ｏ−（２−デＡギシ−２
−Ｈｎ）−３−ヒドロキシテトラデカノイルアミノツー
ｆｉ　−Ｑ　−テトラデカノイル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル〕−２−デオキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキ
シテトラデカノイルアミノ）　−８，４−ジー０−テト
ラデカメイルーα−Ｄ−グルコビラノース−１，４′−
シリン酸エステルナトリウム（化合物２）を？（）る。

融点２１８〜２２２℃（分解）。（α〕１′四２．５１
）（ｃｏ、５］、クロロホルム−メタノール−水３＋１：
ＩＱ：１）元素分析値　ｃＲ２Ｈｌｌｌｏ　０２゜Ｎ２Ｐ２Ｎａ、
　’　４−　Ｎ７０として

Claims

【特許請求の範囲】一般式で示されるジーリッカライド誘導体（上記式中、ｉ（、（ｊ（ｌは低級〜中級直鎖状脂肪酸
残基を、　Ｒ，Ｃ！　Ｏはヒドロキシ甚を有する低級〜
中級直へ：１状脂肪酸残基を、Ｒ３，Ｒ，は各々水素原
子又はリン酸基を意味する。）