JPS595123A - 骨格造影に使用する凍結乾燥製品の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は１組織造影（ｉｍａｇｌｎｇ）　ｒｃ使用する
放射線診断剤に関する。更に詳細には１本発明は改良骨
格造影製品の製造法に関する。

他の組織を視覚化するシンチグラフ（ｓｃｉｎｔｉｇ−
ｒａｐｈｉｃ　）骨格造影および類似の放射線写真技術
は。

生物学および医学研究および診断法における激増する応
用を見い出している。一般に、シンチグラフ法は、生物
学的被検者への導入時に、研究対象である特定の器官１
組織、または骨格に局在化するような放射性剤の調製を
包含する。このように局在化された場合、放射線写真材
料の分布の痕跡。

ゾａット、またはシンチグラフ（ｓｃｉｎｔｌｐｈｏｔ
ｏｓ）　ｆ各種の放射線検出器１例えば横断走査装置お
よびシンチレーションカメラによって行うことができる
。検出された放射性物質の分布および対応の相対強度は
放射性核種が局在化されている組織によって占められて
いる位置な示すだけではなく、達人の存在、病変状熊笹
等も示す。

一般に、使用される放射性核種の種類および問題の器官
に応じて、病院で使用されるシンチグラフ造影剤は放射
性核種、Ｗ定の器官にターゲットしようとするギヤリヤ
ー剤、放射性核種をキャリヤーにつける各種の補助剤、
水または患者に注射するか患者によって吸引されるのに
好適な他の供給ビヒクル、生理的緩衝剤および塩等から
なる。

キャリヤーは放射性核種と結合または錯化し、そして材
料をキャリヤーが生物的被検者において自然に濃縮する
位置で局在化させる。

テクネチウム−９９ｍ（ＴＣ）は１組織遺影剤に使用す
ることが広く知られている放射性核種である。この放射
性核種は。酸化されたペルテクネテート形ｆｉｌ（９９
ｍＴＣＯ４７６以下ｒ　Ｋ／’　７　クネ７”−）−Ｔ
０９９ｍＪと称す）で好都合に商業上入手できる。

しかし、ペルテクネテート内のテクネチウムは＋７の原
子価状態を有し、それ故放射性核種組織造影用に最も普
通に使用されるキャリヤーとは錯化しないであろう。こ
の問題は、テクネチウムを＋３．＋４および（または）
」−５の酸化状態であろうと考えられるものに還元する
ことによって容易に克服される。このように、テクネチ
ウム標識造影剤は、ベルテクネテー）　−Ｔｃ９９ｔｎ
等張生理的食塩水溶液をテクネチウム還元剤１例えば硫
酸または塩酸の第一スズ塩、第一鉄塩または第一クロム
塩、および問題の器官をターゲットする所望のキャリヤ
ー剤と混合することによって一般に調製される。例えば
、オルガノホスホネートはテクネチウム放射性核種を骨
組織にターゲットする好適なキャリヤー剤として既知で
ある。米国特許第３．９８３，２２７号明細書は、還元
性塩を放射性ベルテクネテー）　−Ｔｃ９９ｍ溶液およ
びオルガノホスホネート骨探索ギヤリヤーと併用して骨
造影剤を調製することを開示している。

テクネチウム含有シンチグラフ造影剤は、主として還元
剤および（または）テクネチウムの酸化が還元テクネチ
ウム／ターゲットキャリヤー錯体馨破壊するので、酸素
の存在下においては不安定であることが既知である。従
って、この種の造影剤は１組成物を酸素を含まない窒素
ガスで飽和することにより、または造影剤を酸素が含ま
れない雰囲気中で調製することにより一般に酸素な含ま
ないよ５Ｖｒ−されている。造影剤の安定化も化学的手
段によって遡成できる。西独公開特許第２．６１８，３
３７号明細書は、アスコルベート安定剤をテクネチウム
造影剤と併用することを開示している。米国特許第４，
２３２．０００号明細書は、ゲンチシルアルコールをテ
クネチウム造影剤用の安定剤として使用することを開示
している。同様に、米国特許第４，２３３．２８．４号
明細書は、ゲンチシン酸を安定剤として使用することな
開示している。

骨格造影に使用する商業的製品は、ホスフェートまたは
ホスホネート骨探索ギヤリヤーが含有されるバイアル（
ｖｌａｌｓ）Ｙ有する液体または乾燥粉末混合物［キラ
）　（ｋｉｔｓ月で一般に与えられる。

骨格造影剤は、生理的食塩水中のベルテクネテー）　−
Ｔｃ９９ｍをこの種のキットに添加することによって調
製される。メタンヒドロキシジホスホン噴のニナトリウ
ム塩（ＨＭＤＰ）、塩化第−スズ、およびゲンチシン酸
安定剤からなるオステオスキャン（Ｑｓｔｅｏｓｃａｎ
　）　−ＨＤＰ”Ｌ”１．、凍結乾燥骨格造影キットの
一例である。一般に、この種のキットは。

＋１）　　固体成分を無菌水に添加し、（２）得られる
ノマルク（ｂｕｌｋ　）　＠液Ｙ（ｌｉｓｔ々の・々イ
アル内に計量し。

＋３）　　”イアル内の浴液？凍結乾燥し、そし℃（４
）包装する ことを包含するプロセスによって製造される。オステオ
スキャン−ＨＤＰＲの場合、溶液のｐＨは製造プロセス
における凍結乾燥的には３．９である。ノマルク溶液の
ｐＨを成るｐｍ（範囲内に調整すると、ベルテクネテー
）　−Ｔｃ９９ｍ溶液での再構成時に改善された性卵馨
有する骨格造影剤を調製する凍結乾燥骨格造影キットが
製造されることが今や発見された。このように、本発明
の目的は造影キットの改良製造法を提供することにある
。

発明の概要 本発明は。

（１）　　ジホスホネート、還元剤、およびアルコルベ
ートまたはレダクテート安定剤の水溶液を調製し、 （２）工程ｌで１嘴製された溶液を約５．５〜約６．５
の範囲内のｐＨに調整し、そし′Ｃ （３１ｐＨ鯛整溶液を凍結乾燥する ことからなる乾燥粉末骨格造影キットの製造法馨包含す
る。

本発明は、凍結乾燥ジホスホネート含有骨格造影キット
の製造時における特定の範囲内へのｐＨ調整が優れた造
影性ケ有するテクネチウム骨格造影剤を与えるギツｌ’
生ずるという発見に基づいている。この高められた性能
はより迅速な血液クリアランス（ｃｌｅａｒａｎｃｅ　
）およびテクネチウム造影剤のより高い骨格摂暇によっ
て立証され、即ちテクネチウムと錯化された骨ターゲッ
トキャリヤーは体内の周辺軟組織に比較して骨組織内に
より迅速かつより高度に濃縮される。

本発明の方法において製造される骨格造影キットは、 （１）　ジホスホネートキャリヤー。

（２）第一スズ還元剤、および （３）アスコルベートまたはレダクテ―ト安定剤からな
る。これらの成分、並びに諸成分を組み合わせて骨格造
影キットとする本発明の方法？以下に記載する。

本明細書で使用する「造影」なる用語は水沫によって調
製された組成物を使用できるすべての放射線写真組織遺
影法（限定しないが骨格造影？包含）を意味する。「造
影剤」という用語は骨格造影（限定されないが）を包含
する組織造影用に有用な組成物を意味する（この種の組
成物はベルテクネテー）　−Ｔｃ９９ｍまたは他の有用
な放射性同位元素を組織探索ギヤリヤー、還元剤および
安定剤からなる造影キットに混和した製品からなる）。

従って、「造影キット」または［キットＪなる用語はベ
ルテクネテー）　−Ｔｃ９９ｍまたは類似の放射性核種
の溶液の添加前の造影剤を意味する。

商業上使用するキットは、好ましくは造影剤のマルテイ
ゾルーｆ−ズ（ｍｕｌ　ｔｌｐｌｅ　ｄｏｓｅｓ　）を
調製するのに十分な材料を含有する。明らかに、この種
のキット内に配合すべき材料の量は、所望の造影剤のＰ
−ズ数に依存するであろう。更に、キャリヤー、還元剤
および安定剤の特定量は、使用される特定の化合物に応
じて変化できる。このように、本発明の実施者は特定の
キャリヤー、還元剤および安定剤を記載している文献を
参照することによって適量を決定できる。

成分 骨格造影ギヤリャ一二 式 ％式％ 〔式中、Ｒは水素、炭素数１〜約２０ヲ有するアルギル
、アミノアルギル、置換アミノアルキル、炭素数２〜約
２１−有するアルケニル、了リール（例ｔば、フェニル
、ナフチル）、フェニルエチニル。

ベンジル、ハロゲン【例えば、塩累、臭素およびフッ素
）、ヒＰロキシル、アミノ、置換アミノ（例えば、ジメ
チルアミノ、ジエチル了ミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エ
チルアミノ、了セチルアミノ）　、　−ＣＨＣｏｏｌ、
　−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＩ（２ＣＯＯＨであり、Ｒ′は
水累、低級アルギル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ルおよびブチル）、アミン、ベンジル。

ハロゲン（例えば、塩素、臭素、およびフッ素）。

ヒｒロキシルまたは−ＣＨ２ＣＯＯＨである〕のジホス
ホネート造影キャリヤーおよびそれらの製薬上許容可能
な塩は本発明において特に有用である。この式の化合物
は、米国特許第３．９８３，２２７号明細書に開示され
ている。米国％ｆｆ′Ｆ第４，２４７，５３４号明細噌
は、心筋性梗塞を造影する造影剤中で使用する骨格造影
キャリヤーとしてのヒｒ口キシジホスホダタン（ＨＭＤ
Ｐ）　もｔｊ？４示している。

本発明で使用するのに好ましいキャリヤーは。

メタンジホスホン酸（ＭＤＰ）、メタンヒＰロキシジホ
スホン酸（ＨＭＤＰ）、およびエタン−１−ヒドロキシ
−１，１−ジホスホン酸ＬＥＨＤＰ）の製茶上許容可能
な塩である。オキジドロネートジナトリウム（Ｑｘｉｄ
ｒｏｎａｔｅｄｉｓＣｘｆｉｕｍ　）、即ちＨＭＤＰの
ニナトリウム塩が特に好ましい。前記式のアミノジホス
ホネート骨探索キャリヤーも本発明で使用するのに好ま
しい。詳細には、これらのアミノジホスホネートキャリ
ヤーは式 ％式％ （式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒは水素、ヒドロキ
シ、ハロゲン、または了ミノであり、Ｒ′は水素または
炭素数１−約５を有するアルキルであり、Ｒ＃は水素、
ハロゲン、炭素数１〜約８を有するアルキル、またはア
リールであり、Ｘは水素。

炭素数１〜約８を有するアルキル、了リール、アルキル
アリール、アセチル、またはハロアリールである） ン有する化合物および化合物の渭合物、およびそれらの
製薬上許容可能な塩である。

これらの式のアミノジホスホネート化合物は、以下の文
献、即ち米国特許第３，９８３，２２７号明細書。

米国特許第４，０５４，５９８号明細書および同時出願
の米国特許出願「放射線写真造影剤」に開示されている
。

特に好ましい丁ミノジホスホネートキャリヤーは、例エ
バメタンアミノジホスホン酸（ＡＭＤＰ）。

メタンアミノヒＰロキシジホスホン酸、メタン−Ｎ−メ
チルアミノジホスホン酸、Ｎ、Ｎτジメチルアミノジホ
スホン酸、ゾａノぐノー１−ヒｒロキシー３−アミノ−
１，１−ジホスホン酸およびエタン−１−ヒｒロキシー
２−アミノー１．１−ジホスホン酸であろう 還元剤： とチ１．らのターゲット剤がテクネチウムの場合に有用
であるようにするために、商業上入手可能なテクネチウ
ム（ペルテクネテート）は、ターゲットギヤリヤー・と
結合または錯化させるために利用できる三価、四価およ
び（または）三価テクネチウムを生成するように還元さ
れなければならない。

還元金町陽イオン、例えば第一スズイオン（Ｓｎ２＋）
は造影組成物内のテクネチウムな還元する既知の還元剤
である。本発明は溶液中の場合に第一スズイオンを与え
る１種以上の水溶性の製薬上許容可能な化合物１例えば
塩化第一スズ、フッ化第−スズ、硫酸第一スズ、および
クエン酸第−スズ（［還元剤、Ｊまたは「第一スズ還元
剤」と称す）を配合する。塩化第一スズ（Ｓｎ　ＣＩ　
２　）が特に好ましく１口 造影キットに添加されたテクネチウム−９９ｍの完全な
還元を保証するために、十分量の第一六ズ還元剤を配合
しなければならない。この量、即ち本明細書で使用する
「有効量」は造影キットに添加すべきペルテクネテート
内のすべてのテクネチウムを還元する化学量論量よりも
多いかあるいは等しい（少なくはなく）、即ち還元剤な
溶解する場合にはテクネチウム（＋７）Ｙより低い原子
価状態に還元するのに十分な第一スズイオンが溶液中に
存在し、ジホスホネートキャリヤーとの錯化を容易にし
なければならない。好ましくは、第一スズの有効量はキ
ットに添加すべきテクネチウムのモル量の少なくとも２
倍である。本発明によって包含される造影キット内に配
合される第一スズ還元剤の將定量は、塩の分子量、キッ
トに添加すべきペルテクネテートの量、キットから調８
ｉ！された造影剤の所望の貯蔵時間、造影剤中の酸化剤
の存任および後述の酸化防止安定剤の存在のような因子
に応じて変化できる。改善された性能を有する好ましい
骨格造影剤は、ジホスホネート対還元剤内の第一スズの
モル比が約６５＝１またはそれよりも高いジホスホネー
ト含有キットから調製される。

本明細書において［第一スズＳｎＪは還元剤化合物中に
含まれる元素状スズｔｓｎ　　）を意味する。ペネデイ
クスおよびノ々ン・デュぜ−の同時出願の米国特許出願
「放射線写真造影剤」およびパン・デュゼーの同時出願
の米国特許出願「放射線写真造影剤」参照。

安定剤： 本発明の方法で製造される造影キットは、貯蔵時の還元
剤の噛化（例えば、Ｓｎ＋４への８ｎ　　の酸化）を防
止または抑制し、かつ（または）還元されたテクネチウ
ム−９９ｍの再酸化を抑制または減少し、かつ（または
）組成物の使用時に生成することのあるテクネチウム標
識不純物の生成を減少するのに十分な量（本明細書で使
用する「安定化量」）の安定剤物質χ含有する。本明細
書で使用する安定剤は、使用条件下におけるそれらの毒
物学的許容性１合理的な貯蔵期間および（または）使用
条件下で製品を安定化するそれらの能力により、そして
骨鉱物へのテクネチウム放射性核種の供給に対する実質
的非妨害性により特徴づけられる。

本発明の方法によって製造されるキットは、アスコルベ
ートまたはレダクテート安定剤を包含する。［アスコル
−’！　＝ト安定剤」はアスコルビン識。

エリトルピア酸、［換５−デオキシ了スコルピン酸、Ｒ
換６−ゾオキシアスコルピン酸、ニコチン酸およびその
ニコチンアミＰ錯体、およびそれらの製薬上許容可能な
塩およびエステルからなる群から選択される化合物およ
び化合物の混合物である。アスコルビン酸およびエリト
ルピン酸は西独公開特許第２，６１８，３３７号明細書
に記載されている。

「レダクテート安定剤」は式 ％式％ ） 〔式中、ＸはＣＲＲ’、ＯまたはＮＲ’であり、Ｒ′は
水素、または炭素数１〜８を有するアルキルであり、Ｙ
は酸素、硫黄、窒累またはｃＨ２であり１．Ｒは水素、
低級アルキル（炭素数１〜８）、１以上のヒ）４０キシ
、ハロゲン、アミノ、またはチオール基で置換された低
級アルキル（炭素数３〜８）、第一および第二炭素原子
上でハロゲン置換された低級アルキル（炭素数１−８）
、低級アルケニルびソツニコチンアミｒ錯体、およびそ
れらの製薬上許容可能な塩、エステルおよびアミｒであ
る。

この式のレダクテート安定剤は、同時出願の米国特許出
願「安定な放射線写真造影剤」に記載されている。

本発明で使用するのに好ましい安定剤は、例えばアスコ
ルビン酸、了スコルピン酸ナトリウム。

６−ゾロモー６−デオギシアスコルビン酸、６−クロロ
−６−７’オギシアスコルビンｌｉ、６−プロモー６−
ジオキシアスコルビン酸ナトリウム。

６−クロロ−６−ゾオキシアスコル♂ン酸ナトリウム、
レダクチン酸、レダクチン酸ナトリウム。

５−メチルレダクチン酸、５−メチルレダクチン酸ナト
リウム、およｆン酸および平部ニコチンアミｒ錯体であ
る。

文献で既知のように、安定剤物質はテクネチウムとキレ
ート化／鉛化し、そして非石灰化（ｕｎｃａ−１ｃｉｆ
ｉｅｄ）軟組織上に沈着することがある。本発明の方法
で製造されるキットの使用者は軟組織内のテクネチウム
のすべての不要な沈着を回避することを希望するであろ
うから、本状に使用される安定剤物質の量はジホスホネ
ートキャリヤーの骨指向効果を阻害することによって骨
格造影を妨害するほど大きくてはならないことが認識さ
れるであろう。ジホスホネートと併用する安定剤物質の
適当な非妨害量は、使用されるジホスホネートおよび（
または）安定剤に応じて変化できる。一般に、キット組
成物の５％よりも高い濃度は避けるべきである。大部分
の目的のためＶＣは、約０．１％〜約５％の範囲の濃度
が好適である。

方法 水洗により製造されたキットを使用して調製される造影
剤は、人間または下等動物への静脈内注射用に意図され
ている。従って、適当な製造条件および操作条件を使用
して適当に無菌の発熱物質を含まない組成物を調製する
。本発明の実施には必要ではないが、必要な少量の塩の
計１を単純化するために製薬上許容可能な増量剤または
充填剤？使用して還元剤およびジホスホネート塩を希釈
することが好ましい。塩化ナトリウムおよびグルコース
が好ましい。塩化ナトリウムの添加はベルテクネテー）
−Ｔｃ９９ｍ溶液が低張であるとしても（その活性？減
少させるために無菌水で希釈しなければならない場合の
ように）得られる造影剤が少なくとも等張であることを
保証するので、塩化ナトリウムが特に好ましい。

本発明の方法における製造工程は、ジホスホネート造影
キャリヤー、還元金属塩および安定剤および場合によっ
て配合される他の成分を水溶液に共溶解することからな
る。好ましい方法は、キャリヤーおよび安定剤を先ず溶
解し、次いで還元金属塩を溶解することからなる。好ま
しくは、無菌の脱酸累水な加工時に使用し、そして製品
を窒累下に貯蔵する。好まし−・ホットに配合されたこ
れらの成分の１ｋ−ｉ、テクネチウム−９９ｍ１ｂ１〜
４００ミリキユーリー（ｍＣＤな含有するベルテクネテ
＝　）　−Ｔｃ９９ｍ溶液で再構成した場合ｖｃ＠影剤
のマルチデル・ドーズな調製するのに十分である（この
種のキットから最後に得られるｒ−ズ数は、被検者の体
重および被造影組織の種類のような因子に依存する。一
般に、好ましいキットは（ａ）　　テクネチウム−９９
ｍ約１〜４００　ｍＣ３を含有するペルテクネテート溶
液内のテクネチウムをターゲットするのに十分な量のジ
ホスホネートキャリヤー。

［ｂ）　　テクネチウム−９９ｍ約１〜４００ｍＣ１を
含有するペルテクネテート溶液内のテクネチウムを還元
するのに十分な量の第一スズ還元剤、および（Ｃ）　　
還元剤および還元されたテクネチウム−９９ｍの酸化を
防止するのに十分な章のアスコルベート安定剤 かうなる。

本発明の方法で製造された好ましいキアトは。

ＨＭＤＰのニナトリ・ラム塩約３．０■、塩化第一スズ
１ｆ’３０．２４１ｎ９．およびアスコルビン酸約帆８
４りを含有する。

調製工程後のバルク溶液のｐＨは典型的には本発明によ
って包含されるｐＨ以下である。それ故、ノマルク溶液
のｐＨ７好ましくは製薬上許容可能な塩基の添加によっ
て調整する。水酸化ナトリウムはこの目的に好ましい塩
基である。必要プよらば、製薬上許容可能な酸１例えば
塩酸を使用してｐＨを下方に調整できる。ｐＨヲ約５．
５〜約６．５の範囲内、好ましくは約６．０に調整する
。このｐＨ調整工程は。

本発明の溶液調製工程と同時でも良いしまたは後でも良
い。即ち、所定量の塩基を調製工程において添加して、
適当なｐＨｉ有するバルク溶液を与えることができる。

凍結乾燥を各種の周知の方法によって実施できる。ｐｌ
（調整ジホスホネート含有溶液をノマルク溶液中または
より少量で凍結乾燥できる。ノマルク溶液を好ましくは
使用者によるペルテクネテート＝Ｔ０９９ｍ溶液との混
合を容易にするためにげム製隔壁な設けた無菌）々イア
ルに入れる。・月アルに好ましくは貯蔵時のテクネチウ
ム還元剤の酸化に対する付加保膿として窒素を充填する
。本発明の好ましい方法は、バルク溶液をこの種の混合
パイアルに計量した後に凍結乾燥工程を実施する。

本発明の方法によって調製された組成物を商業的テクネ
チウム源からのベルテクネテー）−ＴＣ９９ｍ等張溶液
で溶解して静脈内注射用に好適な造影剤を調製する。こ
の種の造影剤の安定性は通常の病院条件下では十分であ
る。投与を好ましくはベルテクネテー）−Ｔｃ９９ｍ溶
液の添加後約８時間以内に行う６好ましくは、試薬およ
びテクネチウム放射性核種の濃度は、浴液約１ｍＪ７体
重約５０〜１００Ｑの成人に使用すれば十分であるよう
な濃度である。溶液１１１２’ｉｆ：好ましくは約℃秒
間にわたって静脈内注射する。鮮明な骨格遺影用の放射
性核種の全線量は約５ｍｅｉ〜約３０ｍＣ１，好ましく
は約１０ｍＣ５〜約２０　ｍ　ＣＩ　　の範囲である。

米国特許第４，２３４，５６２号明細書および米国特許
第４，２４７，５３４号明細書参照。

本発明の方法を以下の非限定例において説明する。

例１ 以下の成分からなるキットｔｔ本発明の方法？使用して
製造した。

ＨＭＤＰのニナトリウム塩　　　３００　　＃Ｉｐ　　
　　３．０　　■塩化第一スズ　　　　　　　３．２ダ
　　０．０３２ダアスコルピン酸　　　　　−８１，０
Ｉｎ９０．８１叩塩化ナトリウム　　　　　３０００　
　ｍ９　３０．０　１罰ｇＨＭＤＰ、アスコルビン酸お
よび塩化ナトリウムを無菌の窒素・ぞ−ジした（脱酸素
）水に溶解することによってバルク溶液ヲ調製した。こ
れらの成分の溶解後、塩化第一スズケ添加し、そして溶
解した。得られたバルク溶液はｐＨ３，５’ｌ’有して
いた。

水酸化ナトリウム溶液を添加してバルク溶液ＬｐＨ６，
０に調整した。無菌の窒素・セージした水？添加して容
量を１００ｍ１とした。

、ｖルク溶液の部分標本１　ｍｌを酸素を排除するため
に窒素ブランケット下（保たれた無菌バイアルに移した
。）々イアルをｒライアイス下で冷却かつ凍結し、そし
て商業的な凍結乾燥装置において真空下で３時間乾燥さ
せた。次いで、バイアルな５℃に徐々に加熱し、そして
更に１６時間凍結乾燥した。凍結乾燥製品を含有する・
マイ了ルケ真空下でふさぎかつ封止した。

このキットを使用し、商業的テクネチウム源からの活性
約７５ｍＣ１１有するペルテクネテート−Ｔｃ９９ｍ生
理的食塩水約５ｍｌを添加することによって造影剤を調
製する。キット成分が溶解されるまで、キットな攪拌す
る。造影剤約１−を体重約７５ＫＦの成人被検者に約閣
秒かけてゆっくりと注射スル。シンチレーションカメラ
を使用して優秀な骨格造影が得られる。

前記方法において、　ＨＭＤＰ、　ＭＤＰ％ＥＨＤＰ、
二ナトリウムＭＤＰ、およびニナトリウムＥＨＤＰを二
ナトリウムＨＭＤＰＯ代わりにそれぞれ使用したところ
、実質上同様の結果が得られる。家だ、前コルビン酸ナ
トリウム、６−クロロ−６−デオキシ了スコルビン酸、
６−クロロ−６−デオキシ丁スコルビン酸ナトリウム、
レダクチン酸、レダクチン酸ナトリウム、５−メチルレ
ダクチン酸、および５−メチルレダクチン酸ナトリウム
Ｙ丁スコルピン酸の代わりにそれぞれ使用したところ、
実質上同様の結果が得られる。

例■ 以下の成分からなるキット乞本発明の方法を使用して製
造する。

ＨＭＤＰのニナトリウム塩　　８４．０　　Ｉ！３．０
　　η塩化第一スズ　　　　　　０．８９６．！ｉＪ　
　Ｏ，０３２ダＨＭＤＰ、６−ブロモ−６−デオキシア
スコルビン酸、および塩化ナトリウムを無菌の脱酸素水
に混入することによってバルク溶液を調製する。これら
の成分が溶解されたら、塩化第一スズを添加し、そして
溶解する。得られた浴液のＰＨ％’測定し、適量のｌＮ
ＮａＯＨ溶液な添加してｐＨ５，５のノ９ルク溶液を与
える。必要ならば、　　ＩＮｔ（ＣＩ浴溶液添加してｐ
Ｈを５．５に下げる。次いで、無菌の脱酸素水を添加し
て溶液を全容１１２８ｔに希釈する。

バルク溶液の部分標本１罰を個々の無菌の脱酸素バイア
ルに入れる。次いで、）々イアルを凍結しそして真空下
で商業的凍結乾燥装置に入れるう加熱し、そして製品な
約加時間乾燥させる。次（・で、凍結乾燥製品ｙ！ｌ−
ｗするバイアルをふさぎ、そして封止する。

このギツ）Ｙ例ＩＫおけるようにして使用して造影剤？
調製し、そして造影剤？注射した場合に優秀な骨格造影
が得られる。また、前記例に記載の本発明の方法を使用
してバルク溶液を製薬上許容可能な塩基および（または
）酸の使用により約５．５〜約６．５の軛囲内のｐＨに
調整することによってギツｌ’製造したところ、実質上
同様またはより良好な結果が得られる。また、前記例に
おいて。

フッ化第−スズ、硫酸第一スズ、および酒石酸第一スズ
を塩化第一スズの代わりにそれぞれ使用したところ、実
質上同様の結果が得られる。

前Ｕキットにおいて、メタンアミノジホスホン酸、メタ
ン−Ｎ−メチルアミノジホスホン酸、メタ７−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノジホスホン酸、エタン−１−ヒ）ＩＯギ
シ−２−了ミノー１．１−ジホスホン酸、およびそれら
の一ナトリウム塩を二ナトリウムＨＭＤＰＯ代わりに使
用すると、実質上同様の結果が得られる。

例■ 以下の成分からなるキラトラ本発明の方法乞使用して製
造する。

ＭＤＰのニナトリウム塩　　　１０．００ｍ９　　１０
．０　７Ｑ塩化第一スズ　　　　　　１３．０■　　０
．１３ｒｎｇアスコルビン酸　　　　２００　〜　２．
０〜グルコース、　３０００　　ｒｎ９　　３０−０　
’９凍結乾燥製品な含有するバイアルを前記例■におけ
るようにして製造する。このキットを例■におけるよう
に使用して造影剤を調製し、そして造影剤を注射する場
合に優秀な骨格遺影が得られる。

凍結乾燥キツｔｆ例Ｉに記載の本発明の方法に従って製
造したが、但しバルク溶液のｐＨｋ、ｐＨ４，０゜５．
０．６．０および７．０に調整した。次いで、各キラト
ノマイアルを活性約２６ｍＣ１ｆ有するベルテクネテー
）　−Ｔｃ９９ｍ生塀的食生水的液５−の添加によって
再構成した。このようにして調製された各造影剤のｒ−
ズ関ミクロリットルを約１９０１の断食ラットに注射し
た。

前記で使用されたｐＨ調整の各々で製造、されたキット
から調製された造影剤を注射したラットについてシンチ
レーション走査を行った。次いで、ラットヲ犠牲にし、
そして血液、筋肉および骨組織を除去し、モして標線シ
ンチレーション計数ノマイアルに入れた。試料を秤量し
、そして最初の造影剤のコントロール試料と一緒にγ−
シンチレーションスペクトロメーター乞使用して放射線
検定した。

Ｊ′Ｊ、下の表は、使用された造影キットの製造法にお
いて使用されたｐＨの関数としてのラット体内のテクネ
チウム−９９ｍ４影剤の分布を示す。この分布は各種の
体組織によるテクネチウム−９９ｍ保持の関数であり、
そして以下に骨対筋肉の相対保持比および骨対血液の相
対保持比として記録される。

ｐＨ骨／筋肉　　　骨／血液 ４．０　　　５７０　　　　　２０ ５．０　　　５１８　　　　　１２１ ６．０　　　５９３　　　　　１６０ ７．０　　　５７１　　　　　１３８ このデータは、造影キットの製造法において使用された
ｐＨの関数としてのテクネチウム−９９ｍ造影剤の分布
への効果な明らかに示す。このデータは５．５＼６．５
のキット製造ｐＨにおける最大の骨／筋肉および骨／血
液保持？示す。このように、本発明の方法（諸成分のバ
ルク溶液のＩ）Ｈを５．５〜６．５．好マｔ、＜は６．
ＯＶｒ、調整する）に従って製造された骨格造影キット
は、改善された造影性、即ち増大した骨／軟組織保持お
よび増大した血液クリアランスを有する造影剤を生ずる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　（ａ）　　ジホスホネートキャリヤー、第一スズ
   還元剤、および安定剤からなる水溶液を調製し〔前記ジ
   ホスホネートは式 ％式％ （式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜約２０ヲ有するアルキ
   ル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、炭素数２〜
   約加をａするアルケニル。 アリール、フェニルエチニル、ベンジル、ハロゲンヒド
   ロキシル、アミノ、置換アミノ。 −ＣＨ２ＣＯＯＨ，−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＯＨ
   であり、Ｒ２は水素、低級アルキル了ミノ、ベンジル。 ハロゲン、ヒドロキシル、　−ＣＨ２ＣＯＯＨである）
   を含有する化合物、その化合物の混合物およびそれらの
   製薬上許容可能な塩からなる群から選択され、そして前
   記安定剤はアスコルビン酸、工ＩＪ）ルピン酸、置換５
   −デオキシアスコルビン［、［換６−デオキシ了スコル
   ビン酸、それらの製薬上許容可能な塩あるいはエステル
   、および式 （式中、ＸはＣＲＲ’、０、またはＮＲ’であり、Ｒ′
   は水素または低級アルギルであり、Ｙは酸素、硫黄、窒
   素またはＣＨ２であり、Ｒは水素。 低級アルキル、１つ以上のヒｒロヤシ、ハロゲン、アミ
   ノまたはチオール基で置換された炭素数３−８の低級ア
   ルキル、第一および（または）第二炭素原子上でハロゲ
   ン置換された炭素数１〜８の低級アルキル、炭素数２〜
   約８を有するアルケニルである〕 を有する化合物ｙＸコチン酸およびニコチンアミド錯体
   、および製薬上許容可能な塩、エステルあるいはアミド
   およびそれらの混合物からなる群から選択される〕 （ｂ）　　前記溶液を約５．５〜約６．５の範囲内のｐ
   Ｈに調整し、そして （Ｃ）　　前記溶液を凍結乾燥することを特徴とする。 乾燥粉末造影キットの製造方法。 ２、前記ジホスホネートキャリャーカ、エタン−１−ヒ
   ドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンヒドロキシジ
   ホスホン酸、メタンジホスホン酸、それらの製薬上許容
   可能な塩および混合物からなる群から選択されるＷ訂請
   求の範囲第１項に記載の乾燥粉末造影キットの製造方法
   。 ３、前記ジホスホネートギヤリヤーが式％式％ （２ （式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒは水素。 ヒドロキシ、ハロゲン、またはアミノであり、Ｒ′は水
   素または炭素数１〜約５を有するアルキルであり、Ｒ’
   は水素、〕・ロロン／。素数１〜約８を有するアルキル
   、または丁リールであり、Ｘは水素、炭素数１〜約８を
   有するアルキル。 アリール、アルキルアリール、アセチルまたはハロ了リ
   ールである） を有する化合物、これらの化合物の混合物、およびそれ
   らの製薬上許容可能な塩からなる群から選択される特許
   請求の範囲第１項に記載の乾燥粉末造影キットの製造方
   法。 ４、前記安定剤がアスコルビン酸、エリトル♂ン酸、レ
   ダクチン酸、６−ゾロモー６−デオギシチン酸および→
   ニコチンアミド錯体、およびそれらの製薬上許容可能な
   塩および混合物からなる群から選択される特許請求の範
   囲第１項に記載の乾燥粉末造影キットの製造方法。 ５、前記第一スズ還元剤が製薬上許容可能な第一スズ塩
   である特ｆｆＴ’Ｍ求の範囲第１項に記載の乾燥粉末造
   影キットのＩ１１！遣方法。 ６、前記第一スズ塩が塩化第一スズである特！ＰＦ請求
   の範囲第５項に記載の乾燥粉末造影キットの製造方法。 ７、前記溶液が約６．０のＰＨＩＣ調整される特許請求
   の範囲第１項に記載の乾燥粉末造影キットの製造方法。 ８、前記溶液が （ａ）　　メタンヒドロキシジホスホン酸の製薬上許容
   可能な塩（手狭または混合物）約３．０ヤ。 （ｂ）　　有効量の塩化第一スズ（０，１５ｒｎ９以下
   ）、および （Ｃ）　　！動量のアスコルビン酸または６−プロモー
   ６−ｆオギシアスコルビン酸の製薬上許容可能な塩（単
   独または混合物） からなるＷＦＦＭｌｆ求の範囲第４項に記載の乾燥粉末
   造影キットの製造方法。 ９、特許請求の範囲第１項に記載の方法の製品からなる
   乾燥粉末造影キット。 １０、特許請求の範囲第８項に記載の方法の製品からな
   る乾燥粉末造影キット。