JPS5953262B2 - 新規アミノ酸の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式目 ＨＯ」ミ□フらＪＭ２−Ｔ−ＣＯＯＨ（Ｉ）ＮＨ、で示
される血圧降下剤として有用な新規アミノ酸β−〔６−
（３−ハイドロオキシー２（ＩＨ）ピリドン）〕−α−
アミノプロピオン酸の製法に関する。

本発明の化合物は既に本発明者等により同じ出発原料で
ある３−ハイドロオキシ−６−ハイドロオキシメチル−
２（１Ｈ）ピリドンから、アシルアミノマロン酸エステ
ル法等により合成されているが（特許出願４９−４６０
１２）その際、３−ハイドロオキシ−６−ハイドロオキ
シメチルー２（１Ｈ）ピリドンのアルキル化反応で２，
３−ジアルキルオキシ−６−ハイドロオキシメチルピリ
ジンを得る過程でＮ−アルキル体の副生が避けられず、
収量の点で必ずしも満足すべき方法ではなかつた。本発
明者等は上記の欠点を考慮し種々検討した結果、より収
率の良い別途合成法を見出し本発明を完成した。

即ち、本発明によれば、３−ハイドロオキシメチル−２
（１Ｈ）ピリドンにアルコール又は含水アルコール溶液
中、苛性カリ、苛性ソーダ、炭酸ソーダ、炭酸カリ、重
炭酸カリ、トリヱチルアミン等の塩基の存在下にベンジ
ルクロライド、ベンジルプロマイドもしくわＰ−メチル
ベンジルブロマイド、Ｏ−クロロベンジルクロライド、
Ｐ−ニトロベンジルクロライド等の置換ベンジルハライ
ドを作用させると、Ｎ一置換体はほとんど生成せず、ほ
ぼ定量的に３位水酸基のみの置換された、３−ベンジル
オキシ−６−ハイドロオキシメチル−２（１Ｈ）ピリド
ン又は３一置換ベンジルオキシ−６−ハイドロオキシメ
チル−２（１Ｈ）ピリドン（ｌ）が結晶として得られる
。

（Ｒは水素、メチル基、ハロゲン原子、ニトロ基）かく
して得られた化合糎ｌ）から式（）、ｈ （Ｒは水素、メチル基、ハ白ゲン原子、ニトロ基）） で示される反応性誘導体３−ベンジルオキシ−６ーホル
ミル−２（１Ｈ）ピリドン又は３一置換ベンジルオキシ
一６−ホルミル−２（１Ｈ）ピリドン（自）を得るには
ハイドロオキシ基をアルデヒド基に酸化する公知の酸化
剤が適用されるが就中、活性二酸化マンガン及び二酸化
セレンによる酸化はピリジン核の１，２位が未保護であ
るにもかかわらず、母核への影響は認められず、好収率
で化合物）を与える。

本化合物は一般のピリジンアルデヒド類に比べ安定でし
かも結晶性が良く反応液からの単離は容易である。

本発明のアミノ酸（１）は化合物（自）のピリジン母核
をβ一位に置換したアラニン誘導体であるが化合糎）か
らこの種のアミノ酸合成には芳香族アミノ酸合成で一般
に用いられる、アズラクトン法、ヒダントイン法、ロー
ダニン法等で公知の方法がいずれも適用出来るが、就中
、所謂、アズラクトン法が操作も簡便でしかも収率も優
れていた。

Ｎ一アセチルグリシン、又は馬尿酸を使用したアズラク
トン法によつて生成するオキサゾリリデン誘導体は式、
（Ｒは前と同じ意味、Ｋはアセチル基又はベンゾイル基
）で示されるが、原料の化合糎）のアルデヒド基の活性
が高く、一般のアズラクトン縮合の場合よりも比較的低
温下（２０〜５０℃）で収率よくオキサゾリリデン誘導
体を与えることが判つた。

化合物（５）は結晶性が良く、反応液からの単離も容易
である。ついでこのオキサゾリリデン誘導体冗）を還元
加水分解することにより本発明の化合物（１）が得られ
るが、このためには接触還元、ついで酸分解、乃至は沃
化水素と赤燐を用いる方法等公知の手段を適用すること
により達成される。

かくして得られた化合物１は反応液から酸塩、又は遊解
塩基の結晶として単離される。

尚、本物質は不斉炭素を含有しているので本発明は当化
合物の光学活性体及びラセミ混合物を包括するものであ
る。

実施例 １ ３−ハイドロキシ−６−ハイドロキシメチル−２（１Ｈ
）ピリドン２８９をエタノール３５０ｍ１に懸濁し、こ
のものに苛性カリ２４９を溶解した水溶液１００ｍ１を
加えると均一の溶液を与える。

次に、この溶液を６５〜７０℃に加温しベンジルクロラ
イド６０ｍ１のエタノール溶液１００ｍ１を攪拌下、２
時間に亘り滴下する。反応をさらに３時間行つた後、反
応液を冷却しＮａＣｌをｆ別する。

Ｐ液をそのまま濃縮すると、 ３−ベンジルオキシ−６−ハイドロキシメチル−２（１
Ｈ）ピリドンの結晶３５９が得られる。

融 点：１５７〜１５８℃元素分析値：Ｃ６７．２
６，Ｈ５．８２，Ｎ５．９３％分子式 ：Ｃｌ３Ｈｌ
３ＮＯ３実施例 ２ ３−ベンジルオキシ−６−ハイドロキシメチル−２（１
Ｈ）ピリドン２９９をジオキサン４８０ｍ１に懸濁し、
活性二酸化マンガン９０ｇを加え５５℃にて１８時間撹
拌下に反応する。

反応終了後反応液をｆ過し、不溶部はジオキサン１００
ｍ１１メタノール１００ｍ１の混液にて洗浄する。沢液
及び洗液を合併し、そのまま濃縮すると結晶が析出する
。クロロホルムエタノールより再結し、 ３−ベンジルオキシ−６−ホルミル−２（１Ｈ）ピリド
ンの結晶２１９を得た。

融 点：１３６〜１３７。

Ｃ元素分析値：Ｃ６８．Ｏｌ，Ｈ４．９３，Ｎ６．Ｏ８
％分子式：Ｃｌ３Ｈｌ，ＮＯ３実施例 ３ ３−ベンジルオキシ一６−ホルミル−２（１Ｈ）ピリド
ン１２．８９、Ｎ−アセチルグリシン７ｆ！及び新たに
溶融した酢酸ナトリウム５ｇの混合物に無水酢酸１８０
Ｗ１１を加え４０℃にて２時間攪拌する。

反応の途中より多量の結晶が析出するが、さらに結晶析
出を完全ならしむるため、反応液を一夜５℃にて放置し
た。析出した結晶をｆ取し、少量のエタノールで洗浄し
、３−ベンジルオキシ一６−（２−アセチル−５−オキ
ソーオキサゾル４−イリデン）−２（１Ｈ）ピリドンの
淡黄橙色結晶１３９を得た。融 点：２４２〜２４
４℃（融解分解）元素分析値：Ｃ６５．９ｌ，Ｈ４．３
２，Ｎ８，９６％分子式：Ｃｌ，Ｈｌ４Ｎ２Ｏ４実施例
４ 苛性ソーダ２１を溶解したアルカリ水溶液１５０ｍ１に
、３−ベンジルオキシ一６−（２−アセチル−５−オキ
ソーオキサゾル一４−イリデン）−２（１Ｈ）ピリドン
９．２９及びラネーニツケル３ｍ１！を加え、４０℃、
５０気圧の条件下で水素添加する。

反応終了後、反応液を５Ｎ塩酸にて中和し、そのまま濃
縮乾固するとβ−〔６−（３−ハイドロキシ−２（１Ｈ
）ピリドン一α−アミノプロピオン酸のＮ−アセチル体
の粗粉末１０．１９を得る。この粉末６．８９を２０％
塩酸水２０ｄに溶解し、９５〜１００℃にて３時間還流
し、脱Ｎ−アセチル化を行う。反応液を濃縮乾固し、水
−メタノールから結晶化し、β−〔６−（３−ハイドロ
キシ−２（１Ｈ）ピリドン）〕−α−アミノプロピオン
酸の二塩酸塩の結晶を得た。このものを水１５ｍ１に溶
解し、苛性ソーダ水にてＰＨｌ〜２としてエタノールを
添加すると一塩酸塩の結晶が析出する（４．３９）。融
点：２０２〜２０４℃（分解） 元素分析値：Ｃ４Ｏ．８２，Ｈ５．３５，Ｎｌｌ．９ｌ
，Ｃｌｌ５．６ｌ％分子式：Ｃ８ＨｌｌＮ２Ｏ４Ｃｌ また、この塩酸塩を水に溶解し苛性ソーダ水にてＰＨ７
としそのまま濃縮すると遊離塩基の結晶が析出する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ３−ハイドロオキシ−６−ハイドロオキシメチル−
   ２（１Ｈ）ピリドンにベンジルハライドもしくは置換ベ
   ンジルハライドを反応させて３位水酸基を選択的に保護
   して得られる一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒは水素、メチル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す
   ）で表わされる化合物に活性二酸化マンガン、二酸化セ
   レン等の酸化剤を作用させて酸化し、得られる次の一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒは前記と同意義） で表わされる化合物にＮ−アセチルグリシン又は馬尿酸
   を縮合させて次の一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （Ｒは前記と同意義、Ｒ′はアセチル基又はベンゾイル
   基を示す）で表わされる化合物を得て、さらにこの化合
   物を還元加水分解することを特徴とする、次の式▲数式
   、化学式、表等があります▼で表わされるβ−〔６−（
   ３−ハイドロオキシ−２（１Ｈ）ピリドン）〕−α−ア
   ミノプロピオン酸の製造法。