JPS596861B2 - ５−〔（２−ハロゲノ−１−ヒドロキシ）アルキル〔カルボスチリル誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−〔（２−ハロゲノー１−ヒドロキ５ シ）
アルキル〕カルボスチリル誘導体の製造法に関する。

本発明により得られる５−〔（２−ハロゲノー１−ヒド
ロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体は一般式〔式
中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なつて水素原子、Ｃ
１〜Ｃ３の低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を
示す。

３・４位の点線は飽和結合又は二重結合を示す。

〕で表わされる化合物である。本発明の上記化合物は新
規化合物であり、該化合物に例えばアルキルアミンを反
応させて気管支拡張薬、末梢血管拡張薬及び脳血管拡張
薬として有用な５−〔（２−アルキルアミノ−１−ヒド
ロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体を合成するた
めの中間体として重要である。本発明に係る５−〔（２
−ハロゲノ一１−ヒドロキシ）アルキル〕カルボスチリ
ル誘導体は一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び３．４位
の点線は上記に同じ〕で表わされる５−（１・２−エポ
キシアルキル）カルボスチリル誘導体と一般式〔式中Ｘ
は上記に同じ〕で表わされるハロゲン化水素酸とを反応
させることにより製造される。

本発明の出発物質即ち式（１）で表わされる化合物は新
規化合物であり、例えば次のようにして得られる。即ち
第１工程は一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２及び３・４位の点線
は上記に同じ〕で表わされる公知のカルボスチリル誘導
体と、般式〔式中Ｒ３は上記に同じ、Ｘ牡ハロゲン原子
を示す〕で表わされる酸ハライドとを公知のフリーデル
ークラフツ触媒の存在下で反応させる。

次いで第２工程は、ハロゲン分子又はハロゲン化剤を用
いて第１工程で得られた一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
及び３・４位の点線は上記に同じ〕で表わされる５−ア
ルカノイルカルボスチリル誘導体をハロゲン化する。

最後に第３工程では公知の還元剤を用いて第２工程で得
られた一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、３．４位め点線
及びＸは上記に同じ〕で表わされる５−ｄ−ハロゲノア
ルカノイルカルボスチリル誘導体を還元する。

以下第１工程、第２工程及び第３工程について詳しく説
明する。第１工程の出発物質である式（）で表わされる
化合物は公知のカルボスチリル誘導体である。

第１工程の他の１方の出発物質である式（）で表わされ
る化合物も公知の酸ハライドであつて、具体例としては
例えばハロゲン化アセチル、・・口ゲン化プロピオニル
、ハロゲン化−ｎ−ブチリル等が挙げられ、ハロゲン原
子としては塩素、臭素等が挙げられる。式（）で表わさ
れる化合物及び式（）で表わされる化合物の使用割合は
、通常前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好ましく
は等モル〜３倍モル用いるのが望ましい。第１工程に用
いられるフリーデルークラフッ触媒としては公知のもの
が使用され例えば無水塩化アルミニウム、チタンクロラ
イド等が挙げられる。式（）で表わされる化合物及びフ
リーデルークラフツ触媒の使用割合は、通常前者に対し
て後者を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜４倍モ
ル用いるのが望ましい。第１工程に於ける反応はジクロ
ロエタン、ジクロロメタン等のハロゲン化アルキル、二
硫化炭素、ニトロベンゼン等の溶媒の存在下あるいは過
剰の酸ハライドを溶媒として行なわれる。

第１工程に於て反応温度は通常室温〜１２０℃、好まし
くは５０〜８０℃であり、反応時間は通常１〜１５時間
、好ましくは３〜１０時間でよい。次に第２工程に於て
上記式（）で表わされる５−アルカノイルカルボスチリ
ル誘導体のハロゲン化反応はハロゲン分子またはＮ−ハ
ロゲノコハク酸イミド等の・・ロゲン化剤を用（・て行
なうことができる。

式（）で表わされる化合物とハロゲン分子若しくはハロ
ゲン化剤との使用割合は、通常前者に対して後者を等モ
ル〜１０倍モル、好ましくは等モル〜５倍モル用いるの
が望ましい。ハロゲンとしては塩素、臭素等が挙げられ
る。第２工程に於ける反応に用いられる溶媒はジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化アルキル溶媒が適当である。第２工程に於
て反応温度は通常氷冷下〜反応溶媒の沸点、好ましくは
室温〜４０℃であり、この温度で反応は容易に進む。反
応時間は通常１〜１０時間である。第２工程の反応に於
て過酸化ベンゾイル、過酸化水素等の過酸化物のような
ラジカル反応開始剤を用いても差支えはない。次に第３
工程に於て用いられる還元剤としては公知のものが広く
使用され例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミ
ニウムリチウム等が挙げられる。

式（）で表わされる化合物及び還元剤の使用割合は還元
剤の種類、温度等に応じて広く適宜に選択できるが、通
常は前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好ましくは
等モル〜３倍モル用いるのが望ましい。第３工程の反応
に於ける溶媒としては、還元剤として水素化ホウ素ナト
リウムを用いる場合にはカセイソーダ等の塩基性水溶液
、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級
アルコール及び塩基性水溶液との混合溶媒が適当であり
、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いる場
合にはテトラヒドロフラン、ジグライム等の溶媒を用い
るのがよい。第３工程に於て反応温度は通常０〜５０℃
好ましくはＯ〜３０℃で行なうのがよい。反応時間は通
常１〜１０時間、好ましくは３〜８時間がよい。式（１
）で表わされる出発物質は上記の如くして得ることがで
きる。

本発明の他の１方の出発物質であるハロゲン化水素酸は
公知の化合物であつて、塩酸、臭化水素酸等を挙げるこ
とができる。

本発明の反応に用いられるハロゲン化水素酸はガス状で
も用いられるが、一般には塩酸等の水溶液として用いる
のが好ましい。上記式（１）で表わされる化合物とハロ
ゲン化水素酸との使用割合は通常前者に対して後者を過
剰量とする。本発明に於ける反応温度は通常−１５〜１
５０℃、好ましくは室温ないし１００℃が望ましい。

反応時間は通常１〜１５時間、好ましくは５〜１０時間
である。本発明で得られる５−〔（２−ハロゲノ一１ヒ
ドロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体は、下記の
反応行程式に示す方法に従つて、気管支拡張薬、末梢血
管拡張薬及び脳血管拡張薬として有用な式（）で表わさ
れる５−〔（２−アルキルアミノ−１−ヒドロキシ）ア
ルキル〕カルボスチリル誘導体を合成することができる
。

〔反応行程式〕

〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、３・４位の点線及びＸは上記
に同じ。

Ｒ４及びＲ５は同一又は異なつて水素原子、Ｃ１〜Ｃ４
の低級アルキル基を示す。〕本発明の式（）で表わされ
る化合物と式（）で表わされる化合物との使用割合は通
常前者に対して後者を等モルないし大過剰である。該反
応に於いては原料としてのアミン（）が過剰量用いられ
る場合は溶媒として使用される為無溶媒でもよく、又適
当な溶媒を用いて反応を行なつてもよい。この際溶媒と
しては水、メタノール、エタノール、イソプロパノール
、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、テトラヒド
ロフラン等が用いられる。反応温度は通常室温ないし加
熱還流下、好ましくは室温ないし７０℃であり、この温
度で反応は容易に進行し好収率で目的化合物である５−
〔（２−アルキルアミノ−１−ヒドロキシ）アルキル〕
カルボスチリル誘導体（）が得られる。反応時間は通常
１〜１０時間、好ましくは２〜６時間がよい。次に上記
式（）で表わされる公知のカルボスチリル誘導体と式（
）で表わされる酸・・ラードとを反応させて式（）で表
わされる５−アルカノイルカルボスチリル誘導体を製造
する第１工程の一実施態様、式（）で表わされる５−ア
ルカノイルカルボスチリル誘導体をハロゲン化して式（
Ｖ）で表わされる５−α−ハロゲノアルカノイルカルボ
スチリル誘導体を製造する第２工程の一実施態様及び式
（Ｖ）で表わされる５−α−ハロゲノアルカノイルカル
ボスチリル誘導体を還元して式（１）で表わされる５−
（１・２−エポキシアルキル）カルボスチリル誘導体を
製造する一実施態様をそれぞれ参考例１、参考例２、参
考例３に示し、さらに本発明の実施例を示す。

さらに式（）で表わされる５−〔（２−アルキルアミノ
１−ヒ下ロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体の製
造例を参考例４〜７として示す。参考例 １ ８−ヒドロキシカルボスチリル１０ｙ（０．０６２モル
）に二硫化炭素２０ｍ１及び塩化ｎ−ブチリル１８７（
０．１７モル）を加えて氷冷攪拌下、塩化アルミニウム
２５７（０．１９モル）を少量ずつ加え十分混合する。

次に浴温８０℃で１０時間加熱した後傾斜して二硫化炭
素層を除き、砕水を加えて残留物を結晶化させる。析出
した結晶を沢取し、水洗、乾燥後メタノールより再結晶
して融点２２５℃（分解点）の５−ｎ−ブチリル一８−
ヒドロキシカルボスチリル１２．７７を得る。参考例
２５−ｎ−ブチリル一８−ヒドロキシカルボスチリル２
３，１７（０．１モル）にクロロホルム５００ｍ１を加
え、室温攪拌下臭素１６７（０．１モル）を徐々に滴下
し、臭素の色が消えるまで攪拌を続ける。

濃縮乾固した後残留物をメタノールより再結晶して、融
点２１８〜２１９℃（分解点）の５（ｄ−ブロモ−ｎ−
ブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチリル２４，６７
を得る。参考例 ３ ５−（α−プロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボス
チリル６．２７（０，０２モル）をメタノール２００ｍ
１に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２．２７（０．０
５８モル）を溶解させた１０％カセイソーダ水溶液２０
ｍ１を氷冷攪拌下徐々に滴加する。

室温で４時間攪拌後減圧下で濃縮乾固し、残渣に水５０
ｍ１を加えさらに塩酸を加えてＰＨ７〜８とし、析出す
る結晶を沢取、水洗、乾燥の後少量のエタノールに溶解
させ氷冷下エーテルを加えて結晶化させることによつて
、融点２１１〜２１２℃の無色プリズム結晶５−（１・
２−エポキシブチル）−８−ヒドロキシカルボスチリル
２．７ｙを得る。実施例 １ ５−（１・２−エポキシブチル）−８−ヒドロキシカル
ボスチリル２．６７に４７％臭化水素酸水溶液５０ｍ１
を加え、８０℃で４時間攪拌する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固しエタノール５０ｍ１を加
える。さらに活性炭を加えて脱色し、沢液を濃縮乾固す
る。次いで少量のエタノールを加え氷冷下エーテルを加
えて結晶化し、さらにエタノールから再結晶して融点１
８９〜１９０℃の淡黄色針状結晶５−〔（２−ブロモ−
１−ヒドロキシ）ブチル〕−８−ヒドロキシカルボスチ
リル２．０７を得る。実施例 ２ ５−（１・２−エポキシエチル）−８−メトキシ−１−
メチルカルボスチリル４．０７に３０％塩酸水溶液１０
ｍ１を加え、８０℃で８時間撹拌する。

反応終了後５０ｍ１の水を加え、氷冷して析出する結晶
を沢取し、冷水で洗浄後乾燥する。次いでアセトンから
再結晶して融点１６６〜１６７℃の無色粉末状結晶５−
〔（２−クロロ−１−ヒドロキシ）エチル〕−８−メト
キシ−１−メチルカルボスチリル２．３ｙを得る。実施
例 ３ ５−（１・２−エポキシエチル）−８−ヒドロキシカル
ボスチリル３．２′Ｉｔを使用し、実施例２と同様にし
て、エタノール一水より再結晶して、５一〔（２−クロ
ロ−１−ヒドロキシ）エチル〕８−ヒドロキシカルボス
チリル１．９７を得る。

Ｍｐ２Ｏ８〜２０９．５℃実施例 ４ ５−（１・２−エポキシエチル）−８−ヒドロキシ−３
・４−ジヒドロカルボスチリル３．２７を使用し、実施
例２と同様にして、５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキ
シ）エチル〕−８−ヒドロキシ−３・４−ジヒドロカル
ボスチリル１．８７を得る。

Ｍｐｌｌ２〜１１５ロＣ 参考例 ４ ５−〔（２−フロモー１−ヒドロキシ）ブチル〕８−ヒ
ドロキシカルボスチリル２．０７をメタノール５０ｍ１
に溶解しイソプロピルアミン３０ｍ１を加え、６０℃で
２時間反応させる。

反応終了後減圧下で濃縮乾固しエタノール２０ｍ１を加
えさらに濃縮乾固を繰り返した後、塩酸飽和エタノール
を加え冷却下結晶化させる。さらにエタノールより再結
晶して融点２１０〜２１２℃の白色粉末状結晶の５−〔
（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシ）ブチル〕
−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩０．９７を得る
。参考例 ５ ５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキシ）エチル〕８−メ
トキシ−１−メチルカルボスチリル２．３７をイソプロ
パノール５０ｍ１に溶解し、イソプロピルアミン１０Ｗ
ＬＩを加え６０℃で５時間攪拌する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固し残渣にエタノール３０ｍ
１を加えて濃縮乾固を繰り返した後、アセトン３０ｍ１
を加えさらにアセトン溶液に濃塩酸を加えてＰＨを２〜
３とし冷却下結晶化させる。析出する結晶をｆ取しエタ
ノールより再結晶して融点１７８〜１８０℃の５−〔（
２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシ）エチル〕−
８−メトキシ１−メチルカルボスチリル塩酸塩０．８７
を得る。参考例 ６５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキ
シ）エチル〕−８−ヒドロキシカルボスチリル３．０Ｖ
を７０％エチルアミン水溶液５０ｍ１に加え６０℃で５
時間攪拌する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固し残渣にエタノール３０ｍ
１を加え、更に濃縮乾固を繰り返す。その後塩化水素飽
和エタノール３０ｍｅを加え冷却下エーテルを加えて結
晶化させる。さらにメタノール−エーテルより再結晶し
て融点１９０〜１９２℃の白色粉末状結晶の５−〔（２
−エチルアミノ−１−ヒドロキシ）エチル〕−８−ヒド
ロキシカルボスチリル塩酸塩１．３７を得る。参考例
７５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキシ）エチル〕８−
ヒドロキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリルを用い、
参考例６と同様にして５−〔（２イソプロピルアミノ−
１−ヒドロキシ）エチル〕８−ヒドロキシ−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩を得る。

白色粉末状結晶（エタノールアセトンより再結晶）、Ｍ
ｐｌ９９〜２０１℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なつて水
   素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３の低級アルキル基を示す。 ３・４位の点線は飽和結合又は二重結合を示す。 〕で表わされる５−（１・２−エポキシアルキル）カル
   ボスチリル誘導体と一般式ＨＸ 〔式中Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされるハロゲン
   化水素酸とを反応させることを特徴とする、一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、３．４位の二重結合及
   びＸは上記に同じ〕で表わされる５−〔（２−ハロゲノ
   −１−ヒドロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体の
   製造法。