JPS5953486A - ３−デアザグアニンスルホン酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明けう一デアザグアニンスルホン醒塩に関する。

化合物たる６−アミノー１．５−ジヒドロー４Ｈ−イミ
ダゾＣ　４，５　−　０　）ビリジン−４−オン（５−
デアザグアニン）−Ｊ，米国／ＩＷ！ｔ’ｆ第４８９６
，１３５号明ｓ＋ｕ　６に記載されている。この米国特
許にはその化合物が抗ウィルスおよび抗菌活性を有する
として記載されている。より最近の龜告ではその化合物
が抗肺瘍活性を４有するとして記載されている（　「Ｊ
．Ａｔ＋＋．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　Ｊ第９　８Ｑ第１４
９２ロ（１９７６年）参照〕。この最後にあげた適応に
は非経口経Ｉｉｌへ％特に静脈内経路による票物投与が
好才【一い。

前記米ｒ泊／ｌ、￥許にｔ，１１た３−デアザグアニン
が水酸化ナトリウムのような塩基とおよび塩酸および硫
酸のような酸と地を形成することも開示されている。不
運なことに、これら塩は非経口蒙母形態の調製に適しな
いという研究が示されている。すなわちナトリウムｊｋ
溶液は３−デアザグアニンが不安定であるよう＆ｐＨ’
ｉ＝有する。

Ｕ．に酸塩丸・よび硫酸塩は溶解度が低く従ってこれら
塩の水ＩＬ非経口溶液の投与はりこ際的でない。

８Ｓ実、硫ｒα塩番ま相当する遊離塩基の約しウのみし
か溶解しないことが見出された。この（２察はかなり驚
くべきととでありそして塩基性化合物の酸付加塩の％徴
的な溶解度増大と逆である。

本発明は５−デアザグアニンのある釉の置換スルホン酸
１ｊｉを提供するものである。これらの塩は予想外に水
溶性が高くそして好都合な薬学的条」形態の製造に利用
されうる。特に、塩は非経口投与に適する薬廿形態の製
造に使用されうる。非経口’Ｊ：　’ｌｊ−形態は溶液
、懸濁液または投与に先立ち適当な液体で再｛１成され
うる乾燥固体でありうる。

本発明はそのば４的な化学的化分物面においてけオ，゛
Ｊ造式１ （式中ＲはフェニルまたけＲＩ　ＣＨ２であり、ξζで
Ｒｊは水素であるかまたは１個またはそれ以上のヒドロ
キシル基によって置換されていてもよい１〜６個の炭素
原子を有するアルキルである）を有する化合物に関する
。

本発明はその第１の亜属的な一般的化学的化合物面にお
いてはＲ１が水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を
有する未置換アルキルである構造式Ｉにより定しされた
化合物に関する。

本発明はその第２の亜煽的な化学的化合物面においては
１１１が１細首たはそれ以上のヒドロキシル基で置換さ
れた１〜６個の炭素原子を有するアルキルである構造式
Ｉにより定義された化合物に関する。

４ｊＶ造式Ｉにより足しされた化合物の独力１としての
本発明はＢ１が水素、メチルまたはヒドロキシメチルで
ある化θ物およびＲがフェニルである化合物である。

薬学的組成物面における本発明は、 １）４１γ造式１ （式中Ｂは前し１〕定ａされたとおりである〕を有する
化合物の溶液を調製し、そして ２）かくして調製されｆｃ済液から溶媒を除去する 段階によりＥ　ｆＡされる少くとも１５１ダ／−の３−
デアザグアニン遊離塩基の相当脅゛を含有する安定した
溶液を■製するに有用な薬学的に受容しうる溶媒を用い
て再第１４成するのに適した安定した固体状水溶性組成
物に関する。

遊離塩基である６−アミノ−１，５−ジヒドロ−４１１
−イミダゾ（４，５−ｃ　）ピリジン−４−オンスナわ
ち３−デアザグアニンを」米国特許第へ８９６，１３５
号明細省記載の方法により調製されうる。この特許の教
示はζこに参考として包含される。

本発明の最終化合物を調製するのに使用さむる行換スル
ホン１２８！は商業上入手しうるかまｆＣは当栗上既知
の標準的操作により調製されうる。

本発明の塩はわぬ的操作により調製されうる。

すなわち、３−デアザグアニン塩基および所望のｓＨ形
成＋ｂ　ｖ換スルホン酸のおよそ同−当量を完全な溶液
を得るために水のような溶媒の好都合な址の中で合する
。例えば凍結乾燥により浴醇を除去できそして所望なら
ば残留物を和製しうる。例えば塩を再結晶しうる。ある
いはまた、およそ同じ当量の６−デアザグアニンおよび
所望のｊす？を懸濁液を生成させるのに最小量の詐媒中
で合せしめる。この懸濁液を所ａならば程よく加熱して
完全な決別を促進させうる。

かくして調製された塩はＭｔ記のようにして単離および
精製されうる。水以外の溶媒が塩の調製に使用されうろ
。かかる溶媒の例はメタノール、エタノール、プロパツ
ールζＪ＞のようなアルコール、プロパノン、ブタノン
尋のようなケトーン、Ｎ、Ｎ−ジノチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドならびにそれらの混合Ｑ６ｂｒで
ある。

個々の誠白ｔ１＼廿形態を調製するには、本発明の化合
物を含有する溶液の適当訃をバイアルのような予め成苗
された容器中にｉｔ！菌許過しうる。

溶媒は蒸留−りたけ凍結乾燥により除去できそして容器
は密封またはギャップをすることにより密閉しうる。か
くして製造された薬量形態物は適当なＹｔ；媒−または
懸ｌ」妹体を・用い使用前に再構成されうる。かかる適
当な溶媒またＦｉ蒸留水、成苗水、グルコース溶液のよ
うな滅菌り！）張′ｔｔ’を体、エタノール、エチレン
グリコール、フロピレンゲリコール等ならびにそれらの
混合物のような薬学的に受容しうる溶媒またはそれらの
混合物により例示される。再構成された栗鼠形態は例え
ば静脈投与に有用であるような溶液の形態であるか址ｌ
ζは筋肉内投与に有用な懸濁液の形態でありうる。

回礼）な個々の妓菌’２ＬＬ　＊形態物はまた乾燥固体
状の本発明の化合物を適当な容量中に滅菌充填すること
によっても調しフされうる。乾燥波菌充プλ緑作を遂行
するための操作は当桑者には周知であろう。

本発明の化合物はまた他の薬量形態の調製にも使用され
うる。例えば錠剤、カプセル、粉剖および生栗がＣ；Ｙ
率的方法によ’）　ｊ＞′」ｓされつる。

記号１ｔ５により〉メされる本発明により企１ンＩされ
るアルキル基は１〜約６個の炭シ：シ原子を有する分枝
畑状および直頌状のいずれでもありうる。

かかる基の例はブチル、エチル、ノ゛ロビル、イソプロ
ピル、ブチル、第３ブチル、はブチル、５−ブチルはブ
チル、ヘキシルシン・である。好ましいアルキル基は１
〜約３個の炭素原子からなる。

アルキル基はさらに１個寸たけそれ以上のヒドロギフル
基で０換されていることもできる。

当業者は［Ｅ意の個々の炭紫原子上でただ１個のみのヒ
１゛ロギンルジ、（、が０換されうろことを認識しよう
。好丑しいヒドロキシル化されたアルキル基は約３個捷
での炭素Ｌｌ子を含有しそしてそれゆえそ才１ぞれがＣ
″ｉ上の異彦る炭素原子に位はする６佃より多くないヒ
１゛ロキフル基を含有する。好゛ましいヒｌ−”　ｏキ
シル化されｌ仁アルギル基等である。

本発明の好゛正しい化合物は′Ｒ１が水つ；六である化
合骸１すなわち３−デアザグアニンメタンスルポン酸塩
である。

本発明のある種のアルキル基は不斉炭紫原子を含有でき
それゆえ光学異性体が可能である。

線棒な異性体のみならずラセミ混合物を含むその混合物
は本発明に意図されるも、のである。

本発明の化合物は溶娯和されない形態のみならず、水和
を含めて溶醐和された形態でも存在しうる。一般に、水
、エタノール等のような砧学的に受容しうる溶娯で溶媒
和された形態は本発明の目的にとって溶媒和されてない
形態と等価である。

下肥の４４＋’；作により６−デアサグアニンの稍々の
后の溶解Ｌ〔をねｊｌｌ定した。３−デアサグアニンの
遊［１，Ａ塩基（２５０ｆｆ）を少１４の水に懸濁させ
そして所ａのｒりの１当廿金指拌下に添加した。穏拌を
継続しそして完全な溶液が得られる擾でさらに水を間欠
的に加えた。この伎・作を用いて下記の表に示される結
果がイ４トられた。

遊離塩基　　１００〜１２５　　２．０〜２．５　　　
−−−ＨＣｌ　　　　　　６５〜７５　　５．５〜５゜
８１．９Ｈ２ＳＯ，＋　　　　２５０−３００　　　［
１８〜１．０　　　　［１５Ｈ３ＰＯ４１２０〜１！１
０　　１．９−２．１　　　１．０５ＨＯＡｃ　　　　
　８５〜９５　　７．６−２．９　　　１．４５クエン
酸　　１７０〜１８０　　１．４〜１．５　　　０．７
５マレイン酸　　１５０〜１ｔ５０　　１．６〜１．７
　　　　０．８５α−酒石酸　　１５０〜１６０　　１
．６〜１．７　　　　ａＢ５ＭｅＳ０５Ｈ５５０２５ Ｔ１０（ＣＩＩ２）２８０５Ｈ５−１０２５”５［］　
　　　２５ＥｔＳ０３Ｈ１０２５１２，５ Ｃ６１４５８０５１１２５１０５，Ｃ１表中、相対的溶
解度の値は個々の塩の溶解度範囲の高い方の値を遊離塩
基の溶解度２−０　ル＋ｙ／＊ｔｒｅで釧つＣ得られた
ものである。

表に示される結果Ｆ１、遊離塩基と比較して佑Ｃ醒塩の
水が性が減少していることがらみて特に燈くべきことで
ある本発明の化合物のｌＪＭ度侵越性を示している。

例　　１ ブチルアルコール２５０　ｒｒｒ、！！中の５−アミノ
−１，５−ジヒドロー４１イーイミダゾ［４，５−ｃ　
］］ピリジンー４−オン６−デアサグアニン）２４．５
ｆのスラリーにメチルアルコールｂ　Ｏ＃Ｉｅ中のメタ
ンスルホン酸１７．　Ｏｆの溶液ン°加えた。この混合
物を９ｉ温で約１０分間１１．々拌し、沖逼しそしてυ
ミ過ケーキをノチルアルコールで洗って（ンＣｋｕに３
−デアザグアニンノタンスルホン［１，４３５，５７（
８８φ）をイひ／〔。融点２７３〜２７５℃。このｑ勿
質は水中において４１１’ｌ＋９／ＶＩＺの銀度の溶液
を生成しこのもの１１６日以上透明の１壕であった。

この塩の試ギ４　ｉ、　ｏ　ｔを８０俤水性メチルアル
コール２２１ｄから再結晶して融点２８１〜２８５℃の
物質を得た。

組成物例　１ 成　　　　　　分　　　　　　　　　　　　骨６−ゾア
ザグアニンノクンスルボン１０塩　　　　５００ｖ乳　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９７
４ｔコーンスターチ　　　　　　　　　　　６９７ヒド
ロキシゾロビルセルロース　　　　　　　　　３０ｒス
テアリン醇マグネシウム　　　　　　　　　　　　７ｔ
エタノール−水（５０：５０）　　　　　　　　　逍　
　量３−デアザグアニンメタンスルホン酸塩、乳鈷およ
びヒドロキシゾロビルセルロースを混合しそしてエタノ
ール−水（５０：５０）を用いて顆粒形成する。湿った
顆粒をｔ１０分けし、乾燥しそして再び？Ｆｊ＋にかけ
る。得られる乾燥した顆粒をステアリン敵マグネシウム
およびコーンスターチと混合しそしてこの混合物を１１
／３２−ｆンチのｔ真つ両凹パンチを用い°Ｃ４５０〜
の錠剤に圧縮する。

３−デアザグアニンメタンスルホン１１１２均１０　（
１０りずつを含有する錠剤約３０００錠が得られる。

組成ｑト）例　２ 成　　　　　　　分　　　　　　　　　　　　仏６−ゾ
アサグアニンノタンスルホンじ塩　　　１０００５’≦
′（、イノ１ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１９Ω　Ｏノコーンスター
チ　　　　　　　　　　　５０ＳＦヒト゛ロキシゾロビ
ルセルロース　　　　　　　　　４０ｆステアリン酸マ
グネ７ウム　　　　　　　　　　　　Ｉ（１エタノール
−水（５０：５０）　　　　　　　　　　適　　且６−
・デアザグアニンメタンスルホン［ｔｊｉＬ！ｒｌ。

糖およびヒト゛Ｕキ７ゾロビルセルロースヲ混合しそし
てエタノール−水（５０：５［１）を用い°Ｃ′１．’
ｉ１粒形成する。湿った顆粒をｔ５ｊｒ分けし、乾燥し
そして再び篩にかける。イ（Ｉられる乾燥した顆粒をス
テアリンばマグネシウムおよびコーンスターチと混合し
そしてこの渭６合物を標準両凹パンチを用いて７５０　
ｔｒｉの錠剤に圧縮する。、３−デアザグアニンメタン
スルホン１’ｉｊ　Ｊ現２５　［’−０ηずつを含有す
る錠剤約４０００錠が得られる。

組成物例　５ ６−ゾアザグーｒニンノタンスルポン酸塩　　　５００
ｔイ　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１４７
３ｆ’スデアリン師マグネシウム　　　　　　　２７７
この混合物を配君しそしてこの粉末混合物４００　ｖｔ
ｙずつを瞑質ゼラチンカプセル中に光源する。３−デア
ザグアニンメタンスルホンシ塩１０Ｄ、ＤＩ％／ずつを
含有するカプセル約５．０［１［１個がイυらねる。

組成物例　４ 成　　　　　　　分　　　　　　　　　　　刊６−ゾア
ザグアニンメタンスルホンｍｉ＝　　　　１０００　を
乳　　狛　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９
５０９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５０
りこの混合物を配合しそしてこの粉末混Ｏｍ７５０崎ず
つｆｖｉｔゼラチンカプセル中に充填する。３−デアザ
グアニンメタンスルホンυ塔２５０、　Ｏｖ＝ｙずつを
含有するカプセル約４０００個がイ：ｔられる。

組成物例　５ １、メタンスルホン酸９８％浴Ｍ　　　　　　　　　’
　１　Ｂ、２９２．３−デアザグアニン　　　　　　　
　　　　　２５．０り五注射用水　　　　　　　　　１
０００νｅとなす逍Ｌ１４、高純度量；ニジガス　　　
　　　　　　適　■適当な容器中で、メタンスルホン酸
９８ヴ清油を約７２５ｃｄの注射用水と混合した。これ
に６−デアザグアニンを加えそれが溶解する°まで混合
する。だ液を１［］００ｗｎｔとなすに充分な量の注射
用水を加えそして充分に混合する。

適当な予備濾過器でＦ遇し続いて陽圧のために高融１ｉ
Ｃ惚崇ガスを用いて、予め誠値された膜を通してＰ逼す
ることによりこの溶液を滅菌する。この溶液１０．Ｏｇ
ｔｔずつを予め滅菌したバイアル中に免Ｉ蘭的に充填す
る。凍結（：り燥封鎚を用いゆるく栓をし゛Ｃ凍結乾燥
する。凍結乾燥したバイアルにキャップをかぶせる。

滅菌した注射用水１０．０＋ｄ：ｉ用いて再構成すると
、得られる溶液は５−デアザグアニン２５”：ｌ／　ｒ
ｎｌ！をノタンスルホン欲塩として含有している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式１ （式中■（はフェニルまたけＲＩＣ！（２でありことで
   ｉｌｌは水素であるか′または１個寸たけそれ以上のヒ
   ドロキシル基によってｉｉ２　％％されていてよい１〜
   ６個の炭素原子を有するアルキルである）を有する化介
   物。 ２）　Ｒ１が氷水であるかまたは１〜６個の炭素原子を
   有する未ｔ１”２換アルキルである前記特許請求Ｃ’）
   Ｑｌ（％間第１項に定砂された化ｆ１物。 ３）　Ｔ＋＋が水メくである前記特許−°Ｉ求の範囲自
   １７１項に定ａされた化合物〔すなわち６−アミノ−１
   ，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ　）ピリ
   ジン−４−オンメタンスルホン酸后〕。 ４）　ｎｌがＣＲ２である前記特許請求の範囲第１項に
   定−店された化合物〔すなわち６−アミノ−１，５−ジ
   ヒドロ−４Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ　）ピリジン−４
   −オンエタンスルホンａ　３Ｍ　）。 ５〕Ｂ１が３個迄のヒドロキシル基で置換された１〜５
   イレ１の炭素原子を有するアルギルである前ｈｔシ特許
   請求の範囲第１項に定Ｑされた化合物。 ６）Ｒ１がＴ（ＯＣＨ２である前記特許請求の範囲第１
   項に定義された化合物。 ７）■（がフェニルである前記特許請求の範囲第１項に
   定すされた化合物。 ８）前記特許’Ｂ’ＡＩ求の範囲第１項に定ａされた化
   合物の浴液を調製し、そしてかくしてＶ４製されだ溶液
   から溶媒を除去する、 段階により調製される少くとも１５岬／−の３−デアザ
   グアニン遊離塩基の相Ｍｆを含有する安定したｄ液を調
   製するのに有用な再構成に適［７た安定１．た固体状水
   溶性訂１成物。 ９）３−デアザグアニンノタンスルホン酸塩からなる前
   記特許ｔ１７求の範囲わＸ８項に定義された組成物。 １０）奈学的にジ容しうる溶媒でＩ’ｆ　ｔｉ＆成され
   た前記特許請求の範囲第９項に＞＋シ；・１毛されたｆ
   １１成物。