JPS5955875A - ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアーＪジオテシシシ変換酵素阻害作用？有し降
圧剤として有用な新規化合物へ＋すしドロー６−オ中ソ
ーじリミタシー４−カルボン酸誘導体及びその塩に関す
るものである。 本発明化合物は次の一般式で示される。 一般式 〔式中Ｒ１は低級アル牛ル、低級アル＋ルチオ低級アル
＋ル、フェニル低級アル＋ルチオ低級アル＋ル、または
置換基としてしドロ士シ基を有することのあるフェニル
低級アル牛ル基を示し、Ｒ２は水素、低級アル＋ル、ま
たはフェニル低級アル牛ル基全示しＲ３は水素、または
低級アル＋ル基を示す。〕 前記一般式（１）で示される化合物のうちＲ１、Ｒ２及
びＲ３における低級アル牛ル基としては、例えばメチル
、エチル、プ０じル、イソプ０じル、ブチル、ｌ−ブチ
ル、ペンチル、へ牛シル等を、低級アル牛ルヂオ低級ア
ル＋ル基としては、メチルチオメチル、！−（メチルチ
オ）エチル、２−（メチルチオ）エチル、３−（メチル
チオ）プＯじル、４−（メチルチオ）づチル、５−（メ
チルチオ）ペンチル、６−（メチルチオ）へ＋シル、エ
チルチオメチル、１−（エチルチオ）エチル、２−（エ
チルチオ）エチル、３−（エチルチオ）プＯじル、６−
（エチルチオ）へ＋シル、２−（づ０じルチオ〕エチル
、３−（プ０じルチル）プＯじル、２−（づチルチオ）
エチル、４−（ブチルチオ）づチル、２−（ペンチルチ
オ）エチルし、ｌ−へ牛シルチ′オメチル、２−（ｌ−
へ＋シルチオ）エチＩｌｌ、６−（ｌ−へ＋シルチオ）
へ＋シル、フェニル低級アル＋ルチオ低級アル牛ル基と
じては、ベシジルチオメチル、１−（ベシジルチオ）エ
チル、２−（ベシジルチオ）エチル、３−（ベシジルチ
オ）プ０じＩｂ、・４−（ベシジル）ブチル、５−（ベ
シジルチオ）ペンチル、６−（ベシジルチオ）へ＋シル
、２−フェニルエチルチオメチル、１−（２−フェニル
エチルチオ）エチル、２−（２−フェニルエチルチオ）
エチル、３−（２−フェニルエチルチオ）づ０じル、４
−（２−）１二ＩＬＬエチルチオ）ブチル、６−（２−
フェニルエチルチオ）へ＋シル、２−（３−フェニルジ
０じルチオ）エチル、６−（３−フェニルジ０じルチオ
）へ＋シル、４−フェニルブチルチオメチル、２−（４
−フェニルブチルチオ）エチル、３−（４−フェニルブ
チルチオ）プｏｅル、４−（４−フェニルブチルチオ）
づ・チル、２−（５−）工二ルペシチルチ才）エチル、
５−（５−フェニルペンチルチオ）ペンチル、６−フェ
ニルへ牛シルチオメチル、４−（６−フェニルへ＋シル
チオ）ブチル、６−（６−フェニルへ牛シルチオ］へ十
シルを例示することが出来る。 置換基としてヒト０＋シ基全有することのあるフェニル
低級ア１１．＋ルとしては、たとえばベシジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルジＤ
じル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６
−フェニルへ＋シ１１／、θ−しドロ士ジベンジル、−
−シトロ＋シベシジル、戸−しドロ士ジベンジル、３．
４−ジしドロ士ジベンジル、３，４．５−　）すしドロ
士ジベンジル、２−（戸−しドロ士ジフェニル）、エチ
ル、２−（３゜４−ジしドロ士ジフェニル）エチル７．
４−（／＞−しドロ士ジフェニル）エチル、６−（／＞
−ヒトＤ牛ジフェニル）へ士シル等を挙げることが出来
る。 本発明の化合物（１）は医薬的に許容される酸性化合物
を作用させることにより容易に塩を形成することが出来
る。この際の酸性化合物としてはたとえば塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸等の無機酸全、またシュウ酸、マレ
イシ酸、フマール酸、リーＪｊ酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸等の有機酸全学げることが出来る。 また本発明化合物（１）に於いて酸性基を有するものは
医薬的に許容される塩基を作用させることにより容易に
Ｎｋ影形成ることが出来る。ここで使用される塩基とし
てはたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
無機塩基、℃ルホリシ、じペラジシ、じペリジシ、エチ
ルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジシク
０へ十ジルアミン等の有ａ塩基會挙げることが出来る。 本発明の前記一般式（１）で示されるへ牛すしドロー６
−オ牛ソーとり！ジンー４−カルポジ酸誘導体は例えば
以下に示す方法により製造することができる。 く反応式−！〉 （２）　　　　　　　　（３） 〔式中Ｒ１は前記に同じ、ｕ；は低級アル士ル・または
フェニル低級アル＋ル、Ｒ１は低級アル十ル基衾示す〕 反応式−１に示される方法は、一般式（２）で表わされ
るカルボン酸と式（３）で表わされるアミンと全通常の
アミド結合生成反応にて反応させる方法であろう この反応はたとえば次の様な各種の反応で行９ことが出
来る。 イ）　縮合剤の存在下カルポジ酸（２）とアミン（３）
との脱水縮合反応による方法。 この方法で使用される縮合剤としては、具体的には、Ｎ
、Ｎ／−ジシク０へ十ジルカルボシイニド（ＤＣＣ）、
ｎｃｃ−ｙ−しドロ士シスクシシイ三ド、ＤＣＣ−Ｎ−
しド０十シベシソトリ？ソール、ＤＣＣ−Ｎ−しド［１
＋シー　５−）Ｈｚポルネジ−２，３−ジヵルボ士シミ
ド、ジフエニＩＩ＋フォスフォリルアミド、ジエチルフ
オスフォリルジアニダート等全例示することが出来る・
該反応は、一般に適当な溶剤中にて行なわれ、溶媒とし
てれ反応にｉｓ影響金及ぼさない限り公知のものをいず
れも使用できる。具体的には塩化メチレジ、りｏｏホル
ム、ジグ０ルエタシなどのハ０ゲシ化炭化水素類、ベシ
ぜシ、トルニジ、士シＬ／：Ｊなどの芳香族法化水素類
、ジエチルエチル、テトラしドロフラジ、ジオ＋サシな
どのエーテル類、酢酸メチル、百Ｆ酸エチルなどのエス
テル類、ジメチＬホルムアミド、ジメチルスルホ牛シト
、へ＋サメチルリシ酸トリアミドなどの非′ｊＯトシ性
極性溶媒などが挙げられる。化合物（３１の使用ｊ迂は
化合物で２）に対して少なくとも等七ル程度、好ましく
はＩ−１，２倍℃ルとするのがよい。縮合剤は化合＃Ｊ
（２１に対して１〜２倍モル程度、好ましくは１〜１．
２倍七ル使用するのがよい。該反応は、通常−２０〜３
０°Ｃ程度、好ましくは−ＩＯ℃〜室温において行なわ
れ、反応時間は３時間〜２４時間程度である。 ０）　混合酸無水物法、すなわちカルポジ酸（２）にハ
ロカルボン酸アル牛ルエステルを反応させて混合酸熱水
物とし、次いでこれにアミン（３）全反応させる方法 Ｏ）　活性エステル法、すなわちカルポジ酸（２）を例
えばｐ−ニド０フエニルエステル、Ｎ−しＦＤ牛シコへ
り酸イミドエステル、１−しド０＋シベシソトリアソー
ルエステルなどの活性エステ１、とし、これにアミン（
３）全反応させる方法・　カルポジ酸ハライド法、すな
わちカルポジ酸（２）のハライド化合物にアミン（３）
ｔ−反応させる方法 ０１ζ）　その他の方法としてカルポジ酸（２）　ｖｃ
−例えば無水酢酸などの脱水剤によりカルポジ酸無水物
とし、これにアミン（３）全反応させる方法、カルボ：
Ｊ酸（２）と例えば低級７１ノコールとのエステルにア
ミン（３ン金高圧高温下に反応させる方法など？挙げる
ことができる 本発明化合物（２）は、これらのうちで脱水縮合反応に
より製造するのが好ましい。 また本発明化合物は次の様な方法でも製造することが出
来る。 反応式−２ （１ｂ） ↓ 〔式中、Ｒ□、Ｒ３は前記と同様、＜はα−）工二ル低
殺アル＋ル基金示す〕 上記反応式−２は、たとえばパラジウム、パラジウム黒
などの通常の触媒を用論で水素添加する還元的方法によ
り行うことが出来る。 上記融謀奮用いる水素添加は、例えば水、メタノ−Ｉノ
、エタノール等の低級アルコール、ジエチ＋１７エーテ
１１１、テトラしイＤフラジ、ジオ十す−Ｊ等の工〜テ
ｎｔ　”ｒ”２、ジメチＩｌｌホルムアミド、ジメ手ル
アセトア三ド等の非プθトン性イ！訴性溶媒及びこ几ら
の混合溶媒中にて、例えば水素圧１気圧、０〜４０℃（
Ｃで行ない１→、一般に３０分〜１２時間程度で反応は
終了する。 反応式−３ 〔式中１？０．７？’、　、　／＜１　は前記と同様〕
本発明化合物（１）のうちＲ２，Ｒ３が水素原子である
一般式（１ｄ）　　の化合物は、適当な溶媒中塩基性化
合物の存在下に一般式（Ｉａ）　　の化合物全加水分解
することにより製造される。用ｒられる塩基性化合物と
しては具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ｐシ酸すトリウム、が２酸カリウム、伏峻水素ナトリウ
ム、伏酸水素カリウム等の７１１゜カリ金属水酸化物、
アルカリ金ＦＡ炭酸塩、アルカリ金属水素炭酸塩などの
無機塩基性化合物、Ｐ−Ｊ七ニア、しドラジｙ、２−メ
ルカプトエタノー１１／ア三−Ｊなどの４１（幾塩基性
化合物など全例示できる。 葦た溶媒としては例えば水、メタノール、エタノールな
どの低級アルコール類、ジエチルエーテ１１ハチｌ″う
しドロフラｙ、ジオ士サシなどのエーテル類、アセトニ
トリルなどやこれらの混合溶媒？１１−拳げることがで
きる。、該反応はアｎｔ　”ｉ−Ｊ、窒累などの不活性
気体雰囲気下に行なうのが好ましい。該反応ばＭｊ常０
〜８０’Ｃ程度、好筐しくけ室温下にて好適に進行し、
一般１ｃ３０分〜１２時間程度で反応は終了する。斯く
して一般式（１ｄ）　　の化合物が製造される。 斯くして生成する本発明の化合物は通常の分離手段４（
より容易にｒａｉ離精肋することができる。該分ｎ手段
としては、溶媒抽ｌＪＪ法、稀釈法、再結晶法、カラへ
クロマトシラフィー、ジレパラテイづ一１７ハククロマ
トタラフイー、イオｙ交僕クロマトグラフィー１．’Ｊ
’ｌｌｉりＯマドシラフィー等全例示できる。 本発明の化合物には、不斉伏素が存在するため光学異性
体が存在するが、本発明は存在するすべての光学異性体
全包含するものである。 上記方法［、Ｌ：り得られた本発明化合物（１）及びそ
の塩は、アシジオテシシン変換酵素阻害作用全４１し、
低苛住であるため抗圧が１としで極めて有用である。 本発明のへ＋すしドロー６−オ＋ソーにリジン−４−カ
ルボ：、Ｉ酸誘導体及びその塩は、これｔ抗圧／ｉｌｌ
として用いるに当り、その１１で又はこれらを有効成分
として慣用の製剤担体と共に、人及び動物に投与するこ
とができる。そのρ投与経路及び投与単位形態は、特に
制限されず、例えば錠剤、顆粒剤、経口用溶剤等の経口
剤、クリーム、１欧膏削などの非経口局所投与剤や注射
剤等の非経口剤等として、経口的にもしくは非経口的に
投与できる。有効成分の投与量は、投与経路、投与単位
形態、所望の桑畑効果等に応じて適宜決定、される。 通常１日当υ体重１ｔ５ｑ当りの有効成分投与愈は、約
０．１〜５０りとすればよく、こｆＬ、ば１８１回乃至
３回に分けて投与できる。筐た単位形態中に配合される
有効成分ｉ律は約１〜５００ηとするのが適当である。 上記の投与単位形態は、常法に従い容易に製造され、そ
の際用い得る担体も通常のものでよい。例えば錠剤は、
有効成分を、ゼラチン、澱扮、乳糖、ステアリシ酸マグ
ネシウム、滑石、アラ・じアｊ　／ｊＷの賦形１１１ｊ
と混合して賦形ばれる。 カブｔ　Ｉｂ剤は有効成分を賦活性のＷ’Ｊ剤充填剤も
しくは希釈剤と１昆合し、硬質ピうチｙ　７Ｊ−）ヒル
、１１（ｋ質カプセル等に充填さルる。また注射等の非
経口投与用薬剤は有効成分ケ滅菌した液状担体に溶解又
は懸湧して剋“音される。好筺しい担体は水又はＪスル
水である。 以下に本発明化合物の実施例をあげ本発明金より具体的
に説明する。 実施例１ （４５）−３−（＋２Ａ’Ｓ）−（（（ｌＳ１−１−メ
ト＋ジカルボニルー２−フェニルエチル〕ア三ノ）’−
１−オ十ソープ０ヒＪし〕−へ十すしドロ−６−オ十ソ
ーしり三ジンー４−カルポジ酸メチルエステＪ１ノの製
造 （Ｒ５）−Ｎ　−（（ＩＳ）　−１−メト＋ジカルボニ
ルー２−フェニルエチル〕−アラｆニジ３．２　ｙ　、
　＜４ｓ）−へ＋すしドロ−６−オ士ソーじり三ジー／
−４−力ルポジ酸メチルエステル２１づメチルホルムア
ミドア０πｌ　ｖＣ溶７１し、水冷ｉｌ拌押下エエチホ
スホリルシ゛Ｐニヂート２．３９　ｋ加え、さらにトリ
エチルアミｙ１．９ｒｔｌのジメチルホルムアミドｌＯ
ゴ溶液孕徐々に滴下した。水冷下−３０分疏拌した後さ
らｖＣ”ｉＪ−／晶下５時間ｂＺ拌した。溶媒ｒ減圧留
去し歿ｒＦ：全１′％１′酸エチ１ｂに溶かし順次飽和
炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧留去（２残査をシリカゲルカ
ラムクＤマｌ−ジラフイ（溶謀；りＯロホ１しム：メタ
ノ−ＩＩ／＝ＩＯ：ｌ）で稍製しさらにイソプロパノー
ルーイソプ［］にルエーテルエリ再結晶し、ｍ７＞９８
〜＋００・５゛′Ｃの目的４方３．２ｇ金得た。 （α、：ｌ　、　　　−−４０，６°　ｔ　　Ｃ＝　１
．０　、　メ９）　−ＩＩ／）実施例２ （４Ｓ）−３−ＣＣ２Ｒ５）−２−（（（ＩＳ）−１−
ベンジル７（」シカ１１・・１ｚ二ＩＩ／−２−フェニ
ルエチルコア三ノ〕−１−Ａ＋ソープ０じル〕−へ十す
しドロ−６−オ＋ソーじリミジｙ−４−カルポジ酸メチ
ルエステ１ｂの製造 （Ｒ５）−Ｎ　−（（ｌＳ１−１−ベコ９１１１１士シ
カルボニ１１ノー２−フェニルエチ１１〕〕−アラニン
３．５ｆ、（４Ｓ）−へ＋すしドｏ　−６ｌニオ牛ソー
じり三ジシー１４−力ルポジ酸メチルエステル１．８　
ｆ　、　ＩＪＥＩ）Ｃ２、Ｏｆ、ｌ・’Ｊ　エチＩｂ　
’Ｐ　Ｅ　ｙ　１　、７　ｙｅ　’Ｅ　用イＷ　施（３
”Ｊ　Ｉの場合と同様にして、、ｊ、１ε：！！シ、イ
ソシロパノール−イソつ口じ１１ノエーテルより再結晶
し、７＃、Ｉ’１２４〜＋２７°Ｃの目的化合物１．４
ｙを１↓）た。 〔α〕５・５−−３６．１°（Ｃ−＋、＋、メタノール
）実施例３ （４Ｓ）−３−（（２／Ｉ’Ｓ）−２−（（（１ＳＩ−
１−力Ｉｔ／ボ＋シー２−フェニルエチ＋１７　）ア三
ノ〕−１−オ十ソー−）ｏじル〕−へ士すしドロー６−
オ十ソーじり三ジ、７−４−カルボニ／酔メチＩｌノエ
ステルの製造 実施例２で得られｆｃ　Ｃ４５）−３−（（２Ｒ５）−
２−（（（ＩＳ）−１−’ベンジルオ士ジカルボニル−
２−フにｌｂエチル〕？三ノ〕−１−オ士ソープＯじ１
１．〕−へ〕十寸ヒトＯ−６−オ＋ソじリミタシー４−
カルボ′：Ｊ酸メチ１１／エステｎｔ　１．１　ｆ全メ
タノ−１１ノ２０ｔｓｌ、水２０πｌの混合溶媒に溶解
し、常温常圧下、触媒としてパラジウム黒を用い、接触
還元をおこなった。２時間後触媒金Ｐ去し、ｐ液？減圧
留去した。残渣ゲ水−メタノ〜Ｉｂエリ再結晶し、ｍ２
１４７〜１４９℃の目的化合物６００　ＷＱ　ｆ得た。 （ａ　〕”、、９＝　−３８，０°ｅ　ｔ：　＝　ｏ、
ｓ、水）実施例４′ （４５）−３−（（２Ｒ５１−２−（（（ＩＳ）−１−
力ルボ十シー２−フエニＩＩ＋エチル〕’Ｐ三ノ）−１
−オ＋ソ一つＯじ１１ノ〕−へ十寸しドロー６−オ干ソ
ーじり三ジー／−４−力１１．ボン６！の製造７に施例
菖でイ１）られたＣ４５）−３−（（２〕凸）−２−（
（ｕＳ）−＋−メト牛シカＪ１ノボニル−２−フェニル
エチルＪ’Ｐ三ノ）−１−オ牛ソープＯじ１１．〕−ヘ
十すじドロー６−オ牛ソーじり三ジシー４−カルポジ酸
メチルエステル５００ｑのメタノ−１７４ｍ／溶液＆Ｃ
Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０Ｉｉ　　２，７　、（ｙ、加え室温下
１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残ｉな茫少量の水に
溶かしアシバーうイトＣＧ−１２０タイプＩ（＃”ｌに
供した。十分水洗した後生成＊７３％じリジンで溶出し
、生成物画分子　ａｉ結乾釉した。さらにセフアデック
スＬ　Ｉｆ　＋　２　Ｑのカラム（３Ｘ１２５Ｑｇ）に
付し、水で溶出した。生成物百分を集め凍結乾ｊＸ？５
　Ｌ、目的物３４０ＭＩｖｉ−得ｆｃ。 〔α）、−一２８．８６ｔに＝１．２、水）Ｈ’−Ｎ　
　Ａｔ　　Ｒ（１）２ｏ　）　　：　　δ　イ直１．４
６（３／／、ｄ）、２．６〜３．０（２＃、ｍ）、３．
２９（２ｔｔ　、ｔｉ）、　７．４０（５）ｔ、Ｓ）計
算値（％ｌ　　５６．１９　５．８３　１１．５７実測
値（％）　　５５，９０　５．９４　１１．８１実施例
５ Ｃ４３）　−３−（（２／？Ｓ）　”−２−（（（ＩＳ
）−１−エト士ジカルボニル−２−（／＞−ｅドロ士ジ
フェニル）エチルコア三ノ〕−１−オ中ソープＤじル〕
−へ十すしド０−６−オ＋シーじリミタシー４−−カル
ボン酸メチルエステルの製造 （Ｒ５）　−Ｎ　−（（ＩＳ）−１−エト牛ジカルボニ
ル−２−（７−じト′０十ジフェニル）エチルクーアラ
ニジ３．Ｏｆ、Ｃ４５）−ヘ十すシドｏ　−６−Ａ−＋
ソーじり三ジンー４−カルポジ酸メチルエステＩｌ／１
．７Ｑ、ＤＥＰ’Ｃ２，□ｙ、］・リエチルアミシ１．
６ゴを用い実施例１の場合と同様にして調製し、イ、ツ
ブＯパノールーイソプＤじ１／エーテルより再拮晶し、
ｍ７．Ｉ３＋−１３５℃の目的化合物１．５ｇ２得た。 Ｃａ　）　”：、６＝　−３８，５°　（ｃ　＝　ｏ、
ｓ、）夕）　−ｎ、）実施例６ Ｃ４５）　−３−ＣＣ２Ｒ５）　−２−（（（ＩＳ）　
−１−ベシジ・ルオ＋シバ１しボニル−２−（７−［；
ドロ士ジフェニル）エチル〕γ三ノ〕−１−オ士ソーフ
ＤじＬ　）−へ＋サヒド０−６−オ士ソーじリミタ、７
−４−カルポジ階メチルエステｌｌｚの製造（Ｒ５）　
−Ｎ　−（（ＩＳ）−１−ベシジルＡ＋シカ＋１ノボニ
ル−２−（／＞−ヒト０十ジフエニル）エチルツーアラ
ニン３．９ｆ、（４Ｓ）−へ十すしドロー６−オ十ソー
じリミジシー今一カルボシ酸メチルエステル−，９１％
ＤＥＰＣ２，Ｏｇ、ト！ＪエチＬ？Ｅｙ１、’７＋＋ｒ
ｔ（５用い実施例１の場合と同４ｒＱにして調製し、目
的化合物１．３ｇを得た。 （−ａ　　〕２”５＝−４１，１０（ｃ＝１．０．　　
メタ）−１ｔｔ）ｌノ ／／’　−１ｖ　Ａｔ　Ｒ（ＣＤｃｌｙ、　）　；δ値
２．６−３．１（４／／、Ｆｆｆ）、３．６ｑ＜３１１
．ｓ＞、５．１１（２＃。 ５）、６．６−７．２Ｃ４１１，ＡＩＪｑ）、７．３２
Ｃ５１１，Ｓ）計算値（％）　　６２−１０　６．０５
　８．６９実測値（％１　６１．８＋　　６．２４　８
．８０実施例７ （４５）　−３−ＣＣ２ＢＳ）　−２−（（（ＩＳ）−
カルボ牛シ−２−（戸−しドＤ十ジフェニル〕エチル〕
ア三ノ〕−１−才子ソ″ｊｏとルーへ＋すしドロー−６
−オ牛ソーじり三ジ：Ｊ−４−カルボｙ酸メチルエステ
ルの製費 実施例６で得られた（４Ｓ）−３−（（２Ｍ５）−２−
（（（ＩＳ）−１−ベシジルオ士ジカルボニル−２−（
／）　−シ、ド０＋シフエニＪ１／）エチル〕アミノ〕
−１７オ＋ソープ０じ１１．〕−へ十すじドロ−６−オ
十ソ

【二すミジシ−４−ｊＪルボシ酸メチルエステル６
００り、パラジウム黒全用＾、実施例３の場合と同様に
してｉｌｌ’Ｊ製し、メタノールより再結晶し・ｍｌ、
１７３−１７５℃の目的化合物３６０　”ｆ　ｆ　得′
７ｃ。 〔α〕ｎ　　　３２．８°（Ｃ＝０．９、水）実施例 〜プ０じル〕−へ十すしドロ−６−オ十ソーじす、ニシ
ン−４−カルポジ「１！２の製造実施例５でイ）られた
（４Ｓ）　−３−（（２Ｒ５）−’２−（（（ＩＳ）−
１−エト牛ジカルボニル−２−（戸−しドロ＋ジフェニ
ル）エチＩＩノ）ア三ノ〕−１−オ＋ソープ［］ごル〕
−へ十すしド［１−’６−オ＋ソーじりニジシー４−力
月ノポジ酸メチ１１ノエステル６００り、ｌ　Ｎ　−Ｎ
ａ０ＩＩ　　４．（、ｄ音用いて実施例４の場合と同様
にして１ｊｌＪ製し、目的化合物３５０　Ｗ９を得た。 〔α〕ｖ　　２３．２°＜ｃ＝ｏ、５、水）１１’−Ｎ
ＭＲ（Ｄ２ｏ）　：δ値 １．４５（３１１，ｄ）、２．７−３．０（２／／、ｍ
ｌ、３．２７（２Ｈ，ｄ）、６．７〜７．＋４／／、’
Ａ／？ｑ）元！分析（ａ　（Ｃ７，ｌＩ２□Ｎ３０７．
Ｉｉ、Ｑ　ト（、テ。 Ｃ］ＩＮ 計算値（％）　　５１．３８　５．８３　１０．５８実
測値（％）　　５１．６５　５．７６　　ＩＱ、７７実
施例９ （＋５）　　−３−（（２ＮＳ）　　−２−（（（Ｃ５
ン　−１−エ　ト十シカ１１ノボニルー３−メチルチオ
プＤじル〕ア三ノ〕−Ｉ−オ士ソープＱじル〕へ＋すじ
ドロー６−オ牛ソーしり三ジシー４−カルボン酸メチル
エステルの製造 （Ｒ５）　−Ｎ　−（（ＩＳ）　−１−エト＋ジカルボ
ニルー３−メヂ１１ノチオプ０じル〕−アラニコノ３ｙ
、＜＋ｓ＞−へ十すしドロー６−オ牛ソーじリミジ：７
−４−力１１ｚポジ１′虐メチルエステル１．９　ｆ　
、　ＤＥＰＣ２，２ｆ、トリエチ助ア三シ１．８ｍｔ金
用い実施例１の場合と同様にして調Ｕし目的化合物１．
８ｇを得た。 （α　　Ｊ　　、　　−−５２，９°　　　（１−’＝
０．９　　、　１１／−ｎ〕　）ノ／’　−Ｎ　　Ｍ　
　Ｒ（ＣＩＸ：ｌ、　　）　　：　　δ　値。 １．２７（３／／、り、１．３２（３／／、ｄ）、２．
０８＜３Ｎ、、Ｓ２３．７７（３／／、Ｓ）、　４．１
７（２）ｌ、ｑ）元素分析（Ｃ□６Ｈ２７Ｎ３０６Ｓと
して）ｃ　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　／Ｖ計算値
（％＋　　５０．３７　６．９９　１０．７９実測値（
％１　５０．４４　７．１９　１１．０７実施例１０ （４Ｓ）　−３−（（２Ｒ５）　−２−（（（ＬＳＩ　
＋−力んボ十シー３−メチ１１７チオプロじル〕アミノ
〕−１−オ＋ソープＯじ１１ノ〕へ十すしドロ−６−１
士ソーじり三ジンー４−カルｉｌ＜シー１′Ｉの製造実
施例９で得られた（４．５）　−３−（（２ノイｓ＞　
−２−〔〔（ｌδ）−１−エト牛シカルボニーシー３−
メヂ１しチ　−オワ０ヒル〕ア三ノ）−１−才子ソー′
）０じル〕−へ＋すしドロ−６−オ士ソーじり三ジシー
４−カルポジ酸メチルエステル７００り・ｌ　Ｎ　−Ｎ
ａ０ＩＩ４．０ｙｒｅ金用い実施例４の場合と同様にし
てｄ、１刺し′目的化合物５００　ｍｙ金得た。 〔α〕２Ｑ＝　−５４，０°（Ｃ＝　０．６、水Ｊ）ｆ
−ＮＭＲ（Ｄ　　　　）　　：　　δｆ直０ １．５５＜３Ｈ，ｔｔ）２．１３＜３ｔｔ、ｓ＞　２．
６８（２／／、ｔ）２．８−３．１　（２／／　、ｍ＞ 元素分析（Ｃ１３Ｈ２□Ｎ３０６Ｓとして）ｔ’　　　
　　　　ＩＩ　　　　　　　　＃計算値ｆ％ｌ　　４４
．９４　６．０９　　＋２．１０実ｌ１ｌｌＪｆｌｌＩ
ｔ（％ｌ　　　４４．６７　　　６．２９　　　１２．
２１実施例１１ １４、”；）　−３−（（２Ｒ５）　−２−（（（ＩＲ
＋−１−ベンジｌｂオ＋シカ１１ノボニ１１ノー２−ベ
シジＩＩｊチオエチル」ア三］〕−１−オ十ソー、″）
Ｏじル〕−へ十すしト０−６−オ十ソーじり三ジシー４
−カルポジｔリメヂルエステルの”Ａ造 （Ｒ，５）　−Ｎ　−（ＨＲ＋　−１−ベニ７、；ＩＩ
）１士シカＩＩ／　１１＜二１１ノー２−べｙジルチオ
エチル〕−アラニｙ　３　ｆ。 （４Ｓ）−へ＋１１シトＯ−６−オ＋ソーじリミジシー
４−カルボ２ノ１′層メチ１１ノエステル１．５１、Ｄ
　Ｅ　Ｉ）　Ｃ１，４ｙ、］゛リリエチルアＥ：１１．
２ｍ１ｋ実施例１の場合と同４：１’ｒにして調製し目
的化合物１．０１−得た。 〔α）、−−−５０，ピ　（ｃ　＝　０．９、メタノー
ル〕／／’−Ｎ　Ａｆ　Ｒ（Ｃ１）ＣＩ　　ｌ　；δ値
＋、＋ｇ　、＋、２６＜３ｉｒ、ｔｉ）、　３．６８．
３．ｒ１ｃ２１１．ｓ。 ３Ｈ，Ｓ）、５．１２＜２Ｈ，ｓ）、７．２４（５）！
、Ｓ）、７．３２（５）ｔ、Ｓ　　） 元素分析（Ｃ２６Ｈ３□Ｎ３０６Ｓとして）ｃ　　　　
　　　ｎ　　　　　　　Ｎ 計算値（％）　　５０．６８　６．２７　８．１７’ｌ
！　ン１（１値　（％ｌ　　　５０．５３　　　６．３
０　　　８．４１実施例 （４Ｓ）　−３−〔Ｃ２Ｒ５）　−２−（（（ｌＲ）　
−１−カルボ士シー２−べ２ノジルチ才エチル〕アミノ
〕−１−才子ソープ口ヒルへ十すしドｏ−６−オ＋ソー
じリニジシー４−カルボン酸の製造実施例１１で得らノ
Ｌグと（４Ｓ）　−３−（（２Ｒ，５）−２−（（（Ｉ
Ｒ）−１−べｙジルオ士ジカルボニル−２−へ：Ｊジ１
１ノチオエチル〕アミノ、］−］１−オ＋ソづＯじ１し
〕−へ十すしドｏ−６−オ士ソーじり三ジンー４−力Ｉ
Ｉ／ポジ酸メチルエステル７　ｆｌ　ＯＱ、ＩＮ　−Ｎ
ａ０１ｌ　　３．Ｉ　ｙｌ　ｋ用りて実施例４の場合と
同様にして６１．１製（、目的化合ｖ５３００り全得た
。 Ｃｃと　）　　Ｆ　−−２４，１’　　　（Ｃ＝０．７
　　、　水　）／／’　−Ｎ　　Ａｆ　　Ｒ（１）２ｏ
　）　　；　　δ　１′直１．４８．１．５６（３７／
、　ｄ　）、　２．８−３．１（２７／、ｍ）、３．０
６’＋　２１１　、ｄ　）、３．８３＜２ｎ、ｓ＞、７
．４０Ｃ５１ｆ。 Ｓ） 元素分析（Ｃ工、Ｒ２，ｔｖ、Ｃ６，”：；として）Ｃ
ＨＮ 計算値（％）　　５２．８０　５．６６　１０．２６実
測値（％）　　５２．９６　５．５７　１０．４９実施
例１３ （４Ｓ）　−３−（（２Ｒ５）　−２−（（（ＩＳ）　
−１−べ−、Ｉジ１１ノズ士シカＩｂボニルエチル〕ア
三ノ）−１−、ｔ＋ソー９０じル〕−へ＋サヒドロー６
−オ十ソーじり三ジー／−４−カルボ、７酸メチ２１ノ
エステルの製侍 ＜ｔ＜ｓ＞　−／Ｖ　−（（ＩＳ）　−１−べ、７ジル
オ＋シカルボニルエチ）シ〕−アラニー１３９−Ｃ４Ｓ
）−へ十すじドロー６−オ牛ソーじり三ジー、−４−カ
ルボン酸メチルエステル２．１　ｙ、　ＤＥノ】Ｃ゛２
１ｇ、ト１」エチＩｂアミシ１．８π１−１用い実施例
１の場合゛と同様にして調製し、目的化合物２．３１に
得た。 〔α）　ニー−５５，０°　ｔ　Ｃ＝ｔｙ＋、メタノー
ル〕１１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）　：δ値 １．２４（３／／、ｄｌ、１．３２（３７／、ｄ）、２
．７６Ｃ２１１，ｄ）３．７４（３Ｊｆ、Ｓ　）、　５
．　目（２／／、、Ｓ）、　７．３４（５）ｔ、Ｓ）計
算値（％＋　　５８．３０　６．４４　１０．７４実測
値（％）５８．３６　６．５１　１０．９８実施例１４ （４５）　−３−（（２Ｒ５）−２−（（（ＩＳ）−１
−カルボ士ジエチル〕ア三ノ〕−ｌ−オ＋ソープＯじル
〕−へ十すしド０−６−オ＋ソーじり三ジンー４−カル
ボ、７酸メチＩｌｌエステルの製造実施例１３で得られ
た（４５）　−３−（（２Ｒ５）　−２−（（（ＩＳ）
−１−ヘシジルオ士ジカルボニルエチル〕？三ノＪ−１
−オ士ソープロじル〕−へ十すしドロー６−オ＋ソーご
リミジシー４−カルポジ酸メチルエステル１．２９、パ
ラジウム＼黒を用い実施例３の場合と同様にして調製し
水−メタノールーイソプＤじルエーテルより再結晶しｍ
戸、１３８〜】４１°Ｃの目的化合物７２０ダｆｔ得た
。 〔α〕２６・５＝−６８，１°（Ｃ＝　０．８、水）実
施例１５ （４Ｓ）　−３−（（２Ｒ８ｌ　−２−（（１，Ｓ）−
１−エト＋シカルボニルエチ１し〕ア三ノ〕−１−オ牛
ソーづ０ごル〕−へ＋＋ｊ　シトロ−６−オ牛ソーじリ
ミジー／−４−カルポジ酸メチルエステ１しの製造（Ｒ
５）　−＃　−（ｕＳ）　−１−エト＋ジカルボニルエ
チル〕−アラニーＪ３ｆ、（４Ｓ）−へ＋すじドロー６
−オ十ソーじり三シシー４−カルボン酸メチルエステｌ
ｂ２．５．１、ＤＥＰＣ２，９ｆ、ｌ−ＩＪ　工”Ｉ−
ＩＬ、　’ｊ’　Ｅン２．５河１　ｙ、用いて実施例１
の場合と同様にして調製し目的化合物１．Ｏｇを得た。 （α）　’；；’＝　−５５，１’　　（Ｃ＝　１．１
、工１９／−Ｉ＋、）Ｈ’−Ｎ　Ａｌ　１？　（ＣＤＣ
ｌり　；δ値１．２８（３１ｆ、ｌ）、１．２８（２／
／、ｄ）、１　、３０　（２１ｆ、ｄ　ｌ、２．７９Ｃ
２１１，ｄ）、３．７６（３１１、Ｓ　）、４．１６（
２１１，ｑ　）元素分析”１１＋”２３Ｎ３０６として
）Ｃｕ　　　　　　　　ｎ 計算値（％）　　５１．０５　７．０４　１２．７６実
測値（％）　　５１．２８　７．１８　１３．０６実施
例１６ （４δ）　−３−（（２／（Ｓ）　−２’−（（（１５
）　−１−カルボ牛ジエチル〕ア三ノ〕−１−オ＋ソー
′ｊ［］じル〕−へ＋すしドロ−６−オ牛ソーしり、ニ
ジシー４−カルポジ酸の製造 実施例１５　Ｔ？Ｇ　ラｔＬｆＣ（４−Ｓ）　−３−（
（２Ｒ８）　−２−（（（ＩＳ）−１−エト＋シカルボ
ニ１１ノエチル〕ア三ノ）−１−１士ソープ０じル〕−
へ十すしドロ−６−オ士ソーじりニジシー４−カルポジ
酸メチルエステル８００１１９．　Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０１
ｆ　　４．Ｂ、（＞用ｖ、ｙ４施例４の場合と同様にし
て調製し、目的化合物４４’０りを得た。 （α、）　１５＝−４４，６°　＜　Ｃ’＝　０．８　
、７Ｊ（Ｊ／／／−Ｎ　Ｍ　Ｒ（１）２ｏ）　；δ値１
　．５３（３１１，ｄ　）、　】　、う６（３１１，ｄ
　ン、　２．８〜３．１（２＃／。 ｍ　） 元；（４分析（Ｃ□□〃□７Ｎ３０６−１１２０として
。 ＣＩｆ　　　　　　　　Ｎ 計算値（％ｒ　　４３．２７　６．２７　１３．７７実
ｉ１１！ｌ値（％）　　４３．３７　６．２３　１３．
９６（以　上） 代理人　弁理士　三　　枝　　英　　二　　　−）。 、− ｄＩ？ 手続補正書（酸） 昭和５８年２月１４日 １、事件の表示 昭和５７年　特　許　願第１６５３１６　　号事件との
関係　　特許出願人 株式会社　大塚製薬工場 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０平和ヒル内電、＋、ｕＯｔｉ
−２０３−０９４＋　（代）（６５２１）弁理士　三　
枝　英　二　〜。 、／？＼１ ５、補正命令の日イ」　　　　　　　　　　　　　　　
　　　・８．−、ノ自発 別紙添附の通り 補　　正　　の　　内　　容 ｌ　明細書第９頁下から第３行「ガルポン酸」とあるを
「カルボン酸」と訂正する。 ２　明細書第１４頁下から第４行「抗□圧剤」とあるを
「降圧剤」と訂正する。 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は低級アル士ル、低級アル＋ルチオ低級アル
   十ル、フェニル低級アル＋ルチオ低級アル牛ル、または
   置換基としてヒト０士シ基金石することのあるフェニル
   低級アル＋ル基を示し、Ｒ２は水素、低級アル＋ルまた
   はフェニル低級アル＋ル基を示し、Ｒ３は水素、または
   低級ア１ｂ＋ル基を示す。〕で表わされるへ十すしドｏ
   −６−オ士ソーヒリミジシ−４−カルポジ酸誘導体及び
   その塩。