JPS625433B2

JPS625433B2 -

Info

Publication number: JPS625433B2
Application number: JP16531682A
Authority: JP
Inventors: Shizuo Nakamura; Yoshiaki Tsuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-09-22
Filing date: 1982-09-22
Publication date: 1987-02-04
Also published as: JPS5955875A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はアンジオテンシン変換酵素阻害作用を
有し降圧剤として有用な新規化合物ヘキサヒドロ
−６−オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸誘導
体及びその塩に関するものである。

本発明化合物は次の一般式で示される。

一般式〔式中R₁は低級アルキル、低級アルキルチオ
低級アルキル、フエニル低級アルキルチオ低級ア
ルキル、または置換基としてヒドロキシ基を有す
ることのあるフエニル低級アルキル基を示し、
R₂は水素、低級アルキル、またはフエニル低級
アルキル基を示しR₃は水素、または低級アルキ
ル基を示す。〕前記一般式(1)で示される化合物のうちR₁，R₂
及びR₃における低級アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を、低
級アルキルチオ低級アルキル基としては、メチル
チオメチル、１−（メチルチオ）エチル、２−（メ
チルチオ）エチル、３−（メチルチオ）プロピ
ル、４−（メチルチオ）ブチル、５−（メチルチ
オ）ペンチル、６−（メチルチオ）ヘキシル、エ
チルチオメチル、１−（エチルチオ）エチル、２
−（エチルチオ）エチル、３−（エチルチオ）プロ
ピル、６−（エチルチオ）ヘキシル、２−（プロピ
ルチオ）エチル、３−（プロピルチル）プロピ
ル、２−（ブチルチオ）エチル、４−（ブチルチ
オ）ブチル、２−（ペンチルチオ）エチル、１−
ヘキシルチオメチル、２−（１−ヘキシルチオ）
エチル、６−（１−ヘキシルチオ）ヘキシル、フ
エニル低級アルキルチオ低級アルキル基として
は、ベンジルチオメチル、１−（ベンジルチオ）
エチル、２−（ベンジルチオ）エチル、３−（ベン
ジルチオ）プロピル、４−（ベンジルチオ）ブチ
ル、５−（ベンジルチオ）ペンチル、６−（ベンジ
ルチオ）ヘキシル、２−フエニルエチルチオメチ
ル、１−（２−フエニルエチルチオ）エチル、２
−（２−フエニルエチルチオ）エチル、３−（２−
フエニルエチルチオ）プロピル、４−（２−フエ
ニルエチルチオ）ブチル、６−（２−フエニルエ
チルチオ）ヘキシル、２−（３−フエニルプロピ
ルチオ）エチル、６−（３−フエニルプロピルチ
オ）ヘキシル、４−フエニルブチルチオメチル、
２−（４−フエニルブチルチオ）エチル、３−（４
−フエニルブチルチオ）プロピル、４−（４−フ
エニルブチルチオ）ブチル、２−（５−フエニル
ペンチルチオ）エチル、５−（５−フエニルペン
チルチオ）ペンチル、６−フエニルヘキシルチオ
メチル、４−（６−フエニルヘキシルチオ）ブチ
ル、６−（６−フエニルヘキシルチオ）ヘキシル
を例示することが出来る。

置換基としてヒドロキシ基を有することのある
フエニル低級アルキルとしては、たとえばベンジ
ル、１−フエニルエチル、２−フエニルエチル、
３−フエニルプロピル、４−フエニルブチル、５
−フエニルペンチル、６−フエニルヘキシル、ｏ
−ヒドロキシベンジル、ｍ−ヒドロキシベンジ
ル、ｐ−ヒドロキシベンジル、３，４−ジヒドロ
キシベンジル、３，４，５−トリヒドロキシベン
ジル、２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）エチル、
２−（３，４−ジヒドロキシフエニル）エチル、
４−（ｐ−ヒドロキシフエニル）エチル、６−（ｐ
−ヒドロキシフエニル）ヘキシル等を挙げること
が出来る。

本発明の化合物(1)は医薬的に許容される酸性化
合物を作用させることにより容易に塩を形成する
ことが出来る。この際の酸性化合物としてはたと
えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸
を、またシユウ酸、マレイン酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸
を挙げることが出来る。

また本発明化合物(1)に於いて酸性基を有するも
のは医薬的に許容される塩基を作用させることに
より容易に塩を形成することが出来る。ここで使
用される塩基としてはたとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、モル
ホリン、ピペラジン、ピペリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン等の有機塩基を挙げることが出
来る。

本発明の前記一般式(1)で示されるヘキサヒドロ
−６−オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸誘導
体は例えば以下に示す方法により製造することが
できる。

〔式中R₁は前記に同じ、R′₂は低級アルキル、
またはフエニル低級アルキル、R′₃は低級アルキ
ル基を示す〕反応式−１に示される方法は、一般式(2)で表わ
されるカルボン酸と式(3)で表わされるアミンとを
通常のアミド結合生成反応にて反応させる方法で
ある。

この反応はたとえば次の様な各種の反応で行う
ことが出来る。

(イ) 縮合剤の存在下カルボン酸(2)とアミン(3)との
脱水縮合反応による方法。

この方法で使用される縮合剤としては、具体
的には、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）、DCC−Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、DCC−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、DCC−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル
ボネン−２，３−ジカルボキシミド、ジフエニ
ルフオスフオリルアジド、ジエチルフオスフオ
ロシアニデート等を例示することが出来る。該
反応は、一般に適当な溶媒中にて行なわれ、溶
媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り公知
のものをいずれも使用できる。具体的には塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げら
れる。化合物(3)の使用量は化合物(2)に対して少
なくとも等モル程度、好ましくは１〜1.2倍モ
ルとするのがよい。縮合剤は化合物(2)に対して
１〜２倍モル程度、好ましくは１〜1.2倍モル
使用するのがよい。該反応は、通常−20〜30℃
程度、好ましくは−10℃〜室温において行なわ
れ、反応時間は３時間〜24時間程度である。

(ロ) 混合酸無水物法、すなわちカルボン酸(2)にハ
ロギ酸アルキルエステルを反応させて混合酸無
水物とし、次いでこれにアミン(3)を反応させる
方法 (ハ) 活性エステル法、すなわちカルボン酸(2)を例
えばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルなどの活性エステ
ルとし、これにアミン(3)を反応させる方法 (ニ) カルボン酸ハライド法、すなわちカルボン酸
(2)のハライド化合物にアミン(3)を反応させる方
法 (ホ) その他の方法としてカルボン酸(2)を例えば無
水酢酸などの脱水剤によりカルボン酸無水物と
し、これにアミン(3)を反応させる方法、カルボ
ン酸(2)と例えば低級アルコールとのエステルに
アミン(3)を高圧高温下に反応させる方法などを
挙げることができる本発明化合物(2)は、これらのうちで脱水縮合反
応により製造するのが好ましい。

また本発明化合物は次の様な方法でも製造する
ことが出来る。

〔式中、R₁，R₃は前記と同様、R″₂はα−フエ
ニル低級アルキル基を示す）上記反応式−２は、たとえばパラジウム、パラ
ジウム黒などの通常の触媒を用いて水素添加する
還元的方法により行うことが出来る。

上記触媒を用いる水素添加は、例えば水、メタ
ノール、エタノール等の低級アルコール、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等の非プロトン性極性溶媒及びこれ
らの混合溶媒中にて、例えば水素圧１気圧、０〜
40℃にて行ない得、一般に30分〜12時間程度で反
応は終了する。

〔式中R₁，R′₂，R′₃は前記と同様〕本発明化合物(1)のうちR₂，R₃が水素原子であ
る一般式（１^d）の化合物は、適当な溶媒中塩基
性化合物の存在下に一般式（１^a）の化合物を加
水分解することにより製造される。用いられる塩
基性化合物としては具体的には水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、
アルカリ金属水素炭酸塩などの無機塩基性化合物
などを例示できる。また溶媒としては例えば水ま
たは、メタノール、エタノールなどの低級アルコ
ール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリ
ルなどやこれらの混合溶媒を挙げることができ
る。該反応はアルゴン、窒素などの不活性気体雰
囲気下に行なうのが好ましい。該反応は通常０〜
80℃程度、好ましくは室温下にて好適に進行し、
一般に30分〜12時間程度で反応は終了する。斯く
して一般式（１^d）の化合物が製造される。

斯くして生成する本発明の化合物は通常の分離
手段により容易に単離精製することができる。該
分離手段としては、溶媒抽出法、稀釈法、再結晶
法、カラムクロマトグラフイー、ブレパラテイブ
薄層クロマトグラフイー、イオン交換クロマトグ
ラフイー、ゲルクロマトグラフイー等を例示でき
る。

本発明の化合物には、不斉炭素が存在するため
光学異性体が存在するが、本発明は存在するすべ
ての光学異性体を包含するものである。

上記方法により得られた本発明化合物(1)及びそ
の塩は、アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有
し、低毒性であるため降圧剤として極めて有用で
ある。

本発明のヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミジ
ン−４−カルボン酸誘導体及びその塩は、これを
降圧剤として用いるに当り、そのままで又はこれ
らを有効成分として慣用の製剤担体と共に、人及
び動物に投与することができる。その際投与経路
及び投与単位形態は、特に制限されず、例えば錠
剤、顆粒剤、経口用溶剤等の経口剤や注射剤等の
非経口剤等として、経口的にもしくは非経口的に
投与できる。有効成分の投与量は、投与経路、投
与単位形態、所望の薬理効果等に応じて適宜決定
される。通常１日当り体重１Kg当りの有効成分投
与量は、約0.1〜50mgとすればよく、これは１日
１回乃至３回に分けて投与できる。また単位形態
中に配合される有効成分量は約１〜500mgとする
のが適当である。上記の投与単位形態は、常法に
従い容易に製造され、その際用い得る担体も通常
のものでよい。例えば錠剤は、有効成分を、ゼラ
チン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
滑石、アラビアゴム等の賦形剤と混合して賦形さ
れる。カプセル剤は有効成分を賦活性の製剤充填
剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセ
ル、軟質カプセル等に充填される。また注射等の
非経口投与用薬剤は有効成分を滅菌した液状担体
に溶解又は懸濁して製造される。好ましい担体は
水又は生理食塩水である。

以下に本発明化合物の実施例をあげ本発明をよ
り具体的に説明する。

実施例１（４^S）−３−〔（２^RS）−〔〔（１^S）−１−メトキシ
カルボニル−２−フエニルエチル〕アミノ〕−
１−オキソ−プロピル〕−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエ
ステルの製造（RS）−Ｎ−〔（１^S）−１−メトキシカルボニル
−２−フエニルエチル〕−アラニン3.2g、（４^S）−
ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミジン−４−カ
ルボン酸メチルエステル2gをジメチルホルムア
ミド70mlに溶解し、氷冷撹拌下ジエチルホスホロ
シアニデート（DEPC）2.3gを加え、さらにトリ
エチルアミン1.9mlのジメチルホルムアミド10ml
溶液を徐々に滴下した。氷冷下30分撹拌した後さ
らに室温下５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し残
査を酢酸エチルに溶かし順次飽和炭酸水素ナトリ
ウム、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧留去し残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフイ（溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝10：１）で精製しさらにイソプロパノール
−イソプロピルエーテルより再結晶し、mp98〜
100.5℃の目的物3.2gを得た。

〔α〕^２１．^５ _Ｄ＝−40.6゜（Ｃ＝1.0、メタノール
）実施例２（４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−２−フエニルエチル〕
アミノ〕−１−オキソ−プロピル〕−ヘキサヒド
ロ−６−オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸
メチルエステルの製造（RS）−Ｎ−〔（１^S）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−フエニルエチル〕−アラニン3.5g、
（４^S）−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミジン
−４−カルボン酸メチルエステル1.8g、
DEPC2.0g、トリエチルアミン1.7mlを用い実施例
１の場合と同様にして調製し、イソプロパノール
−イソプロピルエーテルより再結晶し、mp124〜
127℃の目的化合物1.4gを得た。

〔α〕^２５．^５ _Ｄ＝−36.1゜（Ｃ＝1.1、メタノール
）実施例３（４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−カル
ボキシ−２−フエニルエチル〕アミノ〕−１−
オキソ−プロピル〕−ヘキサヒドロ−６−オキ
ソ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステ
ルの製造実施例２で得られた（４^S）−３−〔（２^RS）−２
−〔〔（１^S）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−フエニルエチル〕アミノ〕−１−オキソ−プロ
ピル〕−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミジン
−４−カルボン酸メチルエステル1.1gをメタノー
ル20ml、水20mlの混合溶媒に溶解し、常温常圧
下、触媒としてパラジウム黒を用い、接触還元を
おこなつた。２時間後触媒を去し、液を減圧
留去した。残渣を水−メタノールより再結晶し、
mp147〜149℃の目的化合物600mgを得た。

〔α〕^２９ _Ｄ＝−38.0゜（Ｃ＝0.8、水）実施例４（４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−カル
ボキシ−２−フエニルエチル〕アミノ〕−１−
オキソ−プロピル〕−ヘキサヒドロ−６−オキ
ソ−ピリミジン−４−カルボン酸の製造実施例１で得られた（４^S）−３−〔（２^RS）−２
−〔〔（１^S）−１−メトキシカルボニル−２−フエ
ニルエチル〕アミノ〕−１−オキソ−プロピル〕−
ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミジン−４−カ
ルボン酸メチルエステル500mgのメタノール４ml
溶液に１^N-NaOH 2.7mlを加え室温下１時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し残渣を少量の水に溶かし
アンバーライトCG−120タイプ１（H⁺）に供し
た。十分水洗した後生成物を３％ピリジン水溶液
で溶出し、生成物画分を凍結乾燥した。さらにセ
フアデツクスLH−20のカラム（３×125cm）に付
し、水で溶出した。生成物画分を集め凍結乾燥し
目的物340mgを得た。

〔α〕^２８ _Ｄ＝−28.8゜（Ｃ＝1.2、水） ′Ｈ−NMR（D₂O）：δ値 1.46（３^H，ｄ）、2.6〜3.0（２^H，ｍ）、3.29
（２^H，ｄ）、7.40（５^H，Ｓ）元素分析（C₇H₂₁N₃O₆として）ＣＨＮ計算値（％）56.19 5.83 11.57 実測値（％）55.90 5.94 11.81 実施例５（４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−エト
キシカルボニル−２−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）エチル〕アミノ〕−１−オキソ−プロピ
ル〕−ヘキサヒドロ−６−オキシ−ピリミジン
−４−カルボン酸メチルエステルの製造（RS）−Ｎ−〔（１^S）−１−エトキシカルボニル
−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）エチル〕−アラ
ニン3.0g、（４^S）−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
1.7g、DEPC2.0g、トリエチルアミン1.6mlを用い
実施例１の場合と同様にして調製し、イソプロパ
ノール−イソプロピルエーテルより再結晶し、
mp.131〜135℃の目的化合物1.5gを得た。

〔α〕^２６ _Ｄ＝−38.5゜（Ｃ＝0.8、メタノール）実施例６（４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−２−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）エチル〕アミノ〕−１−オキソ−プ
ロピル〕−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミ
ジン−４−カルボン酸メチルエステルの製造（RS）−Ｎ−〔（１^S）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）エチ
ル〕−アラニン3.9g、（４^S）−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエス
テル1.9g、DEPC2.0g、トリエチルアミン1.7mlを
用い実施例１の場合と同様にして調製し、目的化
合物1.3ｇを得た。

〔α〕^２４．^５ _Ｄ＝−41.1゜（Ｃ＝1.0、メタノール
） ′Ｈ−NMR（CDCl₃）；δ値 2.6〜3.1（４^H，ｍ）、3.69（３^H，Ｓ）、5.11
（２^H，Ｓ）、6.6〜7.2（４^H，ABq）、7.32（５
^H，Ｓ）元素分析（C₁₅EH₂₉N₃O₇として）ＣＨＮ計算値（％） 62.10 6.05 8.69 実測値（％） 61.81 6.24 8.80 実施例７（４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−カルボキ
シ−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）エチル〕
アミノ〕−１−オキソプロピル〕−ヘキサヒドロ
−６−オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸メ
チルエステルの製造実施例６で得られた（４^S）−３−〔（２^RS）−２
−〔〔（１^S）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）エチル〕アミノ〕−
１−オキソ−プロピル〕−ヘキサヒドロ−６−オ
キソピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
600mg、パラジウム黒を用い、実施例３の場合と
同様にして調製し、メタノールより再結晶し、
mp.173〜175℃の目的化合物360mgを得た。

〔α〕^２８．^５ _Ｄ＝−32.8゜（Ｃ＝0.9、水）実施例８（４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−カル
ボキシ−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）エチ
ル〕アミノ〕−１−オキソ−プロピル〕−ヘキサ
ヒドロ−６−オキソ−ピリミジン−４−カルボ
ン酸の製造実施例５で得られた（４^S）−３−〔（２^RS）−２
−〔〔（１^S）−１−エトキシカルボニル−２−（ｐ−
ヒドロキシフエニル）エチル〕アミノ〕−１−オ
キソ−プロピル〕−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル600
mg、１^N−NaOH 4.6mlを用いて実施例４の場合
と同様にして調製し、目的化合物350mgを得た。

〔α〕^２７ _Ｄ＝−23.2゜（Ｃ＝0.5、水） ′Ｈ−NMR（D₂O）；δ値 1.45（３^H，ｄ）、2.7〜3.0（２^H，ｍ）、3.27
（２^H，ｄ）、6.7〜7.4（４^H，ABq）元素分析値（C₇H₂₁N₃O₇・H₂Oとして）ＣＨＮ計算値（％） 51.38 5.83 10.58 実測値（％） 51.65 5.76 10.77 実施例９（４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−エト
キシカルボニル−３−メチルチオプロピル〕ア
ミノ〕−１−オキソ−プロピル〕ヘキサヒドロ
−６−オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸メ
チルエステルの製造（RS）−Ｎ−〔（１^S）−１−エトキシカルボニル
−３−メチルチオプロピル〕−アラニン3g、（４
^S）−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミジン−４
−カルボン酸メチルエステル1.9g、DEPC2.2g、
トリエチルアミン1.8mlを用い実施例１の場合と
同様にして調製し目的化合物1.8gを得た。

〔α〕^２２ _Ｄ＝−52.9゜（Ｃ＝0.9、エタノール） ′Ｈ−NMR（CDCl₃）；δ値 1.27（３^H，ｔ）、1.32（３^H，ｄ）、2.08（３^H，
Ｓ）、3.77（３^H，Ｓ）、4.17（２^H，ｑ）元素分析（C₁₆H₂₇N₃O₆Sとして）ＣＨＮ計算値（％） 50.37 6.99 10.79 実測値（％） 50.44 7.19 11.07 実施例 10 （４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−カル
ボキシ−３−メチルチオプロピル〕アミノ〕−
１−オキソ−プロピル〕ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−ピリミジン−４−カルボン酸の製造実施例９で得られた（４^S）−３−〔（２^RS）−２
−〔〔（１^S）−１−エトキシカルボニル−３−メチ
ルチオプロピル〕アミノ〕−１−オキソ−プロピ
ル〕−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミジン−
４−カルボン酸メチルエステル700mg、１^N−
NaOH4.0mlを用い実施例４の場合と同様にして
調製し目的化合物500mgを得た。

〔α〕^２８ _Ｄ＝−54.0゜（Ｃ＝0.6、水） ′Ｈ−NMR（D₂O）；δ値 1.55（３^H，ｄ）、2.13（３^H，Ｓ）、2.68（２^H，
ｔ）、2.8〜3.1（２^H，ｍ）元素分析（C₁₃H₂₁N₃O₆Sとして）ＣＨＮ計算値（％） 44.94 6.09 12.10 実測値（％） 44.67 6.29 12.21 実施例 11 （４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^R）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−２−ベンジルチオエチ
ル〕アミノ〕−１−オキソ−プロピル〕−ヘキサ
ヒドロ−６−オキソ−ピリミジン−４−カルボ
ン酸メチルエステルの製造（RS）−Ｎ−〔１（^R）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ベンジルチオエチル〕−アラニン
3g、（４^S）−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル1.5g、
DEPC1.4g、トリエチルアミン1.2mlを用い実施例
１の場合と同様にして調製し目的化合物1.0ｇを
得た。

〔α〕^２７ _Ｄ＝−50.1゜（Ｃ＝0.9、メタノール） ′Ｈ−NMR（CDCl₃）；δ値 1.18，1.26（計３^H，各ｄ）、3.68，3.71（２^H，
Ｓ，３^H，Ｓ）、5.12（２^H，Ｓ）、7.24（５^H，
Ｓ）、7.32（５^H，Ｓ）元素分析（C₂₆H₃₁N₃O₆Sとして）ＣＨＮ計算値（％） 50.68 6.27 8.17 実測値（％） 50.53 6.30 8.41 実施例 12 （４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^R）−１−カル
ボキシ−２−ベンジルチオエチル〕アミノ〕−
１−オキソ−プロピル〕−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸の製造実施例11で得られた（４^S）−３−〔（２^RS）−２
−〔〔（１^R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−ベンジルチオエチル〕アミノ〕−１−オキソ−
プロピル〕−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル700mg、１^N
−NaOH 3.1mlを用いて実施例４の場合と同様に
して調製し目的化合物300mgを得た。

〔α〕^２６ _Ｄ＝−24.1゜（Ｃ＝0.7、水） ′Ｈ−NMR（D₂O）；δ値 1.48，1.56（計３^H，各ｄ）、2.8〜3.1（２^H，
ｍ）、3.06（２^H，ｄ）、3.83（２^H，Ｓ）7.40
（５^H，Ｓ）元素分析（C₁₈H₂₃N₃O₆Sとして）ＣＨＮ計算値（％） 52.80 5.66 10.26 実測値（％） 52.96 5.57 10.49 実施例 13 （４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−ベン
ジルオキシカルボニルエチル〕アミノ〕−１−
オキソ−プロピル〕−ヘキサヒドロ−６−オキ
ソ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステ
ルの製造（RS）−Ｎ−〔（１^S）−１−ベンジルオキシカル
ボニルエチル〕−アラニン3g、（４^S）−ヘキサヒ
ドロ−６−オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸
メチルエステル2.1g、DEPC2.1g、トリエチルア
ミン1.8mlを用い実施例１の場合と同様にして調
製し、目的化合物2.3gを得た。

〔α〕^２７ _Ｄ＝−55.0゜（Ｃ＝1.1、メタノール） ′Ｈ−NMR（CDCl₃）；δ値 1.24（３^H，ｄ）、1.32（３^H，ｄ）、2.76（２^H，
ｄ）、3.74（３^H，Ｓ）5.14（２^H，Ｓ）、7.34
（５^H，Ｓ）元素分析（C₁₉H₂₅N₃O₆として）ＣＨＮ計算値（％） 58.30 6.44 10.74 実測値（％） 58.36 6.51 10.98 実施例 14 （４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−カル
ボキシエチル〕アミノ〕−１−オキソ−プロピ
ル〕−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミジン
−４−カルボン酸メチルエステルの製造実施例13で得られた（４^S）−３−〔（２^RS）−２
−〔〔（１^S）−１−ベンジルオキシカルボニルエチ
ル〕アミノ〕−１−オキソ−プロピル〕−ヘキサヒ
ドロ−６−オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸
メチルエステル1.2g、パラジウム黒を用い実施例
３の場合と同様にして調製し水−メタノール−イ
ソプロピルエーテルより再結晶しmp.138〜141℃
の目的化合物720mgを得た。

〔α〕^２６．^５ _Ｄ＝−68.1゜（Ｃ＝0.8、水）実施例 15 （４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−エト
キシカルボニルエチル〕アミノ〕−１−オキソ
−プロピル〕−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピ
リミジン−４−カルボン酸メチルエステルの製
造（RS）−Ｎ−〔（１^S）−１−エトキシカルボニル
エチル〕−アラニン3g、（４^S）−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸メチル
エステル2.5g、DEPC2.9g、トリエチルアミン2.5
mlを用いて実施例１の場合と同様にして調製し目
的化合物1.0gを得た。

〔α〕^２４ _Ｄ＝−55.1゜（Ｃ＝1.1、エタノール） ′Ｈ−NMR（CDCl₃）；δ値 1.28（３^H，ｔ）、1.28（２^H，ｄ）、1.30（２^H，
ｄ）、2.79（２^H，ｄ）、3.76（３^H，Ｓ）4.16
（２^H，ｑ）元素分析（C₁₄H₂₃N₃O₆として）ＣＨＮ計算値（％） 51.05 7.04 12.76 実測値（％） 51.28 7.18 13.06 実施例 16 （４^S）−３−〔（２^RS）−２−〔〔（１^S）−１−カル
ボキシエチル〕アミノ〕−１−オキソ−プロピ
ル〕−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミジン
−４−カルボン酸の製造実施例15で得られた（４^S）−３−〔（２^RS）−２
−〔〔（１^S）−１−エトキシカルボニルエチル〕ア
ミノ〕−１−オキソ−プロピル〕−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−ピリミジン−４−カルボン酸メチル
エステル800mg、１^N−NaOH 4.8mlを用い実施例
４の場合と同様にして調製し、目的化合物440mg
を得た。

〔α〕^２６ _Ｄ＝−44.6゜（Ｃ＝0.8、水） ′Ｈ−NMR（D₂O）；δ値 1.53（３^H，ｄ）、1.56（３^H，ｄ）、2.8〜3.1
（２^H，ｍ）元素分析（C₁₁H₁₇N₃O₆・H₂Oとして）ＣＨＮ計算値（％） 43.27 6.27 13.77 実測値（％） 43.37 6.23 13.96

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R₁は低級アルキル、低級アルキルチオ
低級アルキル、フエニル低級アルキルチオ低級ア
ルキル、または置換基としてヒドロキシ基を有す
ることのあるフエニル低級アルキル基を示し、
R₂は水素、低級アルキルまたはフエニル低級ア
ルキル基を示し、R₃は水素、または低級アルキ
ル基を示す。〕で表わされるヘキサヒドロ−６−オキソ−ピリミ
ジン−４−カルボン酸誘導体及びその塩。