JPS5962521A - 医薬用の経口放出調整複合単位製剤とその製法 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規で重要な特徴を有する軽口医薬用放出
調整複合単位服用剤に関する。

（技術背景） 多くの生理学的要因が、放出調整服用剤からの医薬の胃
腸通過時間と放出に影響し、その結果医薬の全身循環系
への吸収に影響する。　それ故に服用剤は、かような種
々の要因で製品の効力と安全性が阻害されないようにデ
ザインさ、れなければならない。

人体内では蓄積質（ｄｅｐｏｔ　）製剤の再現のある胃
腸通過時間は、放出調整複合単位服用剤でのみ達成する
ことができる。

”放出調整複合単位製剤″（ｃｏｎｔｒｏｎｅｃｌ　ｒ
ｅｌｅａθｅｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｕｎｉｔｅ　ｆｏｒｍ
ｕｌａｔｉｏｎ）という用語（Ｂｅｃｈｇａａｒａ　ａ
ｎａ　Ｈｅｇ＠ｒｍａｎｎ　Ｎ１ｅ１８ｅｎ　、　１９
７　Ｂ　）は、製剤が含有する多数（代表的なものは少
なくとも１００個）の個々に被覆された（もしくはマイ
クロカプセル化された）単位からなる医薬製剤を示すも
ので、このような製剤は、製剤を服用したヒトを含む動
物の胃中で製剤が崩壊することによって個々の単位が製
剤から摂取しつるようにされた形卯を有している。　代
表的な複合単位製剤にはカプセルと錠剤があり、前者は
胃中で崩壊して中に入っている多数の個々に被覆された
単位を摂取しつるようにしたもので、後者は胃中で崩壊
してその中の最初混合して抜色した薬剤単位を摂取しつ
るようにしたものである。

放出調整投与形態の製剤からの医薬の放出は、一般にコ
ーティングを通しての拡散又は例えば酵素類もしくはｐ
Ｈに左右されるプロセスによるコーティングの浸食によ
って調整される。　再現性のある有効利用率を得たり、
服用者内や服用者間の変動を最小にするには、ｐＨに依
存しない拡散が重要であることが知られている（英国特
許第１．４６８，１７２号及びＢｅｃｈｇａａｒｄ　ａ
ｎｄ　Ｂａｇｇｅｓｅｎ。

１９８０）。　また生体内でのＨ）４整された医薬の放
出は複合単位服用剤の腸溶性コーティングの浸食プロセ
スでも得られる（　Ｇｒｅｅｎ、　１９６６　；ＭｃＤ
ｏｎａＭｅｔ　ａｌ、ｌ　９７７’；　Ｂｏｇｅｎｔｏ
ｆｔ　ｅｔ　ａｌ、１９７８）。

上ｎｔ）二つの形式の放出調整複合単位製剤の技術は、
医薬の有効性をｊｆ４うことなしにピークの血漿濃度を
減少させたりピークに到達する時間を遅延させるために
予定したパターンで活性物質の放出をｉＪＭ整するのを
目的とするものである。　ビーりの血漿濃度を低下させ
ることによって好ましくない副作用がｉＭ発するのを減
らすことができ、またピークの血漿グ１度に列線する時
間を遅延させたり治療に有効な血９濃度の時間を延長す
ることによって、患者の要望に合せて投与回数を１日当
り１〜２回に減少させることができる。

放出調整複合ｊｌｉ位服用剤のもう一つの利点は、複合
単位が胃が空になっていても胃腸器官を通じて自由に分
配されるので活性物質の濃度が胃腸管中で局部的に高く
なるのを避けうろことである。

活性物質が腸粘膜よシも胃粘膜により敏感である除Ｖよ
、青白での活性物質の放出を避ける放出調整製剤がりｒ
″！！しいものである。　この形式の製剤は、コーティ
ングが胃の条件に対して実質的に耐性である放出Ｒ１’
ａ　？複合単位製剤である。

この発明は、二つの活性物質を併用してなりその一つに
拡散コートされてなる複合単位製剤に関する。

組１１寸効果を得たり、患者の要望にそうために二つの
活性物質を組合せろことが望ましい場合がある。すなわ
ち、例えば利尿剤と塩化カリウムとの組合せ使用が知ら
れている。この種の公知のＤ１゛用品は、Ｉ、！１１放
出ＣＩ−の利尿剤外ｈ・ｊを組合せた月ｊ位の塩化カリ
ウム放出Ｘ’、テ’４Ａタブレットに基づいている。

拡散コートされた放出調整複合単イ）χ製ブ刊の公知の
製造ｔＪ＜におい°Ｃ１有イ燻溶剤（例えば、イソプロ
パツール、エタノール、アセトン又はこれらの混合液）
に溶Ｍ又は分散した合成フィルム形成剤含む拡散ｌｉｊ
λコート用混合物が用いられている。しかし、ことに、
単位中に易溶解性の活性物質を含む場合、活性物質の充
分な遅延放出を得ることがしばしば困難であった。

（発明の開示） この発明は、個々の単位が、水に不溶であるが、拡散し
うる放出調整コーチインクＣ単位を被覆し１こ結果とし
て放出：Ａ整されている被覆単位からなり、ぞの単位は
、さらに放出調！ｉ怪コーティングの表向に実質的に均
一な層で付着した活性物〃〔の粒子を含み、かつその粒
子は被覆単位より少なくともＩＯの１乗手さいことから
なる医薬用経口放出調整複合単位製剤を提供するもので
ある。

＋３ｔｔ記のように、放出調整の対象とされる活性物質
と、放出調整の対象とされない活性物質とを組合せるこ
とが望ましい場合がある。

かような組合せを得るために従来いろいろな方法が知ら
れている。しかし、単位中に放出調整の対象とされる物
質が存在する場合、その重量は、この放出調整物質に伴
う即放出物質の重量に比して比較的に大であり、問題が
生ずる。すなわち、例えば投与量の小さい即放出成分が
許容できない爪不均−に含まれることが経験されている
。二成分が充分に均一な混合物を得るＣとは簡単ではな
くあるいは不可能かもしれず、たとえ均一な混合物がｊ
４すられたとしてもその後の混合物の操作によって部分
的な混合分画を生じ、その結果二成分の比率を変化させ
る。それゆえ、二つの活性物質を組合せる公知の方法は
このように必ずしも満足なものではない。例えば、一つ
の方法として、多量の放出調整被）坏された成分の外面
に少量の成分を溶液から分布させる方法がある。しかし
、この方法は、溶ノ１１がこの操作に許容できもしくは
適しているとしても少量の成分が充分に溶剤に溶解しな
い場合には用いることはできない。多量の成分に塗布さ
れる放出Ａ’ＭＩ　１１１％コーチインク中に少量の成
分を懸濁させることも可能である。しかいこの方法にお
ける塗布される少量の成分の量を制御することは簡単で
はなく、放出調整コーティング中に導入された時にコー
ティングに支持される放出特性に悪１１５　ｇ５を匂え
、さらに少量の成分がその即放出特性をＪＪＩなう。多
量の成分上にすでにコートされた放出調整コーティング
七への溶液の塗布は、多量の成分りのコーティングを部
分的に溶解し、すなわち多３（（成分に対して意図され
放出調整特性に悪形管を与える。

この発明によれば、経口医薬用放出調整複合単位製剤は
、水に実質的に不溶であるが水に拡散しうる放出調整コ
ーティングでコートされた活性物質を含む単位と、該被
覆単位より平均サイズが少なくとも１０倍小さい活性物
質の粒子とを、放出調整コーティングに対しこの小さい
粒子が実質的に均一層で付着するような条件下で混合す
ることにより作製される。被覆単位は約０．１〜１．５
門の間のことに約０．４〜１．２　ｒｓｍの間の平均サ
イズを有し、微粒子は、約１〜５０／’ｍの間の平均粒
子サイズ（粒度）を有し、被覆単位の重量から計算して
多混合は、望ましくない静電気の帯電を妨害するタルク
やコロイダル二酸化ケイ素のような抗粘着ハ１１の存在
下行なわれる。放出調整の対象とさ几る活性物質は塩化
カリウムであってもよく、小さな粒子の活性物質は利尿
剤であってもよい〇放出調整コーティングは、］１ＵＲ
ＡＧＩ辿Ｅ　３０Ｄのようなフィルム形成ポリマー、可
塑剤及び疎水性物質を含有する。

この場合、例えば胃粘膜に刺激効果を有するためや半減
期が短かいために放出制御複合単位組成物中に含ませる
のが好ましい活性物質と、即放出活性物質とを組合せて
１１服用摂取を簡易化させることができ七′Ｊ尤により
患者の要望にそうことができる。

前述したように、被覆単位と小粒子との混合は、小粒子
が放出調整コーティングの表面に実質的に均一層として
付着する結果が得られる条件下で行なわれる。この混合
は、機緘的、粘着的又は被（４性の力もしくは方法を用
いて所定（ｏｒｄｅｒｅｄ　）単位が試料の可能性のあ
る限り小さく、かつ混合物中で他のすべての単位とほぼ
同一構成となるような混合形態で製造される、所謂オー
ダードミキシング（ｏｒａｅｒｅａ　ｍｉｘｉｎｇ　）
の型式である（例えば’Ｌｉｅ’ｂｅｒｍａｎ＆Ｉ＋ａ
ｏｈｍａｎ　１９８１参照）。

この方法によって、取り扱い中にいかなる凝離や混合分
離の問題も生じずに目的単位のカプセル、サツシュ又は
タブレットとしての投与、を可能とする許容しうる成分
均一性を（’ｉ＋’ｆえた安定な組成物を得ることがｒ
ＩＪ能となる。

この発明の製剤において、放出調整コーチインクの表面
に（にＩ′ｆする活性物質は、被覆単位の爪風に基づき
ｎ１多、［シて、約２５（重ｉ′ｉ（）％より多くなく
、好ｌ、しくは約１０％より多くなく、仁とに約５９９
より多くなく、Ｑ’Ｊに２％より多くなく、より好；Ｌ
しくは０．５〜１ダらのような１％より多くない１１）
存在する。

多くの場合、この発明の製剤は、被覆ｌｆｉ位に付着す
る抗精ｒ′ｌ剤をさらに含む。

抗粘着剤の具体例としては、コロイダル二酸化ケイ素、
タルク、ステアリン酸金ｊハ４塩類、米澱粉のごときず
殿粉類、ステアリン酸等が挙げられる。

抗精；ａ剤のイ曵能は粉末の流動特性を教養して、微も
ｌ子が互いに伺清したりまた混合機の壁に付着すること
を防０二することにある。

抗精７１剤の］＋（は、対象となる被覆単位、被覆単位
の表面に付酒される粒子、混合装置等に従って適合させ
るべきである。

ａＱ　＋’ｆｌ　１１位への活性物質粒子の付着を妨げ
るという９）ましくない効果を避けるために、通常抗粘
着剤はできるだけ少なく使用すべきである。典型的な抗
粘着剤の量は、活性物質それ自体の量とほぼ同オーダー
であるが、少なくとも１０倍低い、あるいはよりいっそ
う低いバリエーションもこの発明の範囲に含まれるもの
である。

この発明の乾式コーティング又はミキシング工程は、コ
ーンミキサーおよびキューブミキサーを含む低ぜＡ、断
混合装置（ｌｏｗ　５ｈｅａｒ　ｍ１ｘｅｒ　）　（２
）　ｘ　ウな通常の３藺ｔｌＪな混合装置νｔを用いて
行なうことができる。そして特徴のある混合方法として
、大ｉｆｆな単位から１捕れる微粒子の量と大きな単（
５’ｌに付着する倣粉末のｉ７１が実′ｄ的に平衡状態
となるような定′、）へ状１Ｎをｆ’Ｊる充分な時間の
混合がある。定常状態をｒする一つの条件は、１敗粒子
と大きな単位との相対１（［が適しυに適合されている
ことである。もし、微粒子の１τ１が多すぎろと、定常
状態及び大きな単位Ｊ二のコーティングに対する均一な
付着性が得られない。適切な比率の評価は当業者が予備
試験によって簡便に行なうことかで°きる。

水に不溶性であるが水に拡散しうる放出調整コーティン
グは、有機溶剤（例えば、イソプロパツール、エタノー
ル、アセトン又はこれらの混合液）中に溶解又は分散し
た合成フィルム形成剤を含む拡散膜コーティング混合物
の塗布により作製される公知のコーティングが挙げられ
る。しかし、ことに単位が易溶解性の活性物質を含む時
、この活性物質の充分な遅延放出を得ることがしばしば
困雑である。

この発明の一つの特徴的な観点は、放出調整コーティン
グが上記有機溶剤から塗布形成される型式のものである
が、しかしこれはその活性物質成分を長時間に亘って放
出するようにされていることである。

すなわち、フィルム形成高分子物質を含む被覆混合物へ
疎水性物質を添加すること及び被覆混合物の特定の条件
下での塗布すること、すなわち該疎水性物質の融点を越
える温度下で被覆混合物を単位に塗着することを見出し
た。これにより、高及び廖用御し、被覆単位に所望の放
出ｗ！４整特性を与えるようなイク用で再現性を備えて
なる、コーティングがれ」（られる。それにより、それ
１月拡散制御の程良が不充分なフィルム形成ＦＳ分子が
改善されまり打効な拡散制御が得られる。

この方法は、塩化カリウムのような胃胆管の粘膜に刻し
局部刺澱作用を及ぼす活性物質のコーチインクにＩＮ＋
ｉ　Ｌ、てことに重要である。

この発明の一つの好ましい製剤においては、放出調整コ
ーティングは）・ｆルム形５ｉ９　Ｑ’２４　’−ｔ’
、ｃ　、”Ｊ　”１２　剤および疎水性物質を含む。

上記形式のフィルムコーティングＨ合物は、疎水性物質
がコーテイング液全体に流動状態で効率良く微小分散（
ｍ１ｃｒｏｄｉｓｐｅｒｓｅｄ　）　シていると確実に
考えられるような状態で作製され用いられる。

疎水性物質は溶融形Ｗ（であるが非ｆｉ４解で微小分散
している形態である事実を考え合わゼると、流動Ｊｉ’
＊ｌの塗布中に蒸発条件を制イ１１１することにより、
最終的な乾燥フィルムコーティング中で、疎水性物ｔ′
（が溶解している形態や溶解形態からの沈澱である場合
よりも均一な疎水性物質の分布が得られるものと考えら
れる。

仁のタイプの被覆混合物に使用するフィルム形成高分子
物質は、実質的に水不溶性だか水への拡散可能な、医薬
的に受容なフィルム形成ポリマーである。かような物質
の具体例としでは、例えばエチルセルロース、酢酸セル
ロース、プロピオン酸セルロース、醋酸セルロース、吉
草酸−１＝ルロース、酢酸−プロピオン酸セルロース、
ポリ酢酸ビニル、ポリビニルホルマール、ポリビニルブ
チラール、セスキフェニルシロキザンのラダーポリマー
、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーホネート、ポリス
チレン、ポリエステル、クマロン−インデンポリマー、
ポリブタジェン、塩化ビニル−酢酸ビニルコポリマー、
エチレン−酢酸ヒニルコボリマーおよびｊ）４化ビニル
−プロピレン−酢酸ビニルコポリマー、のようなセルロ
ース誘導体（例えばエチルセルロース）、アクリル系ポ
リマー、ビニル系ポリ゛マーおよび他の合成−分子ポリ
マーがある。

導入される疎水性物質としては所望の拡散遅延を生じさ
せるどんな医薬的受容な疎水性物質であってもよい（と
こで疎水性物質という語句は水に対し９０°を越える接
触角を有ず′る物質を示す）。

かような疎水性物質はすべて、それ自封、すなわち他の
成分との混合の場合を除いて、連続層（すなわち、ｆ８
融形態について又は溶解形態からの溶剤除去のとき）を
形成し得る物質である。導入する疎水性物質のｆＨ’（
は疎水性物質の性質、ことに高分子フィルムの水拡散の
遅延に門連してその疎水性に左右される。

典型的な疎水性物質は、炭化水素及び炭化水素誘導体類
、ワックス類、油類、脂肪類並びにこれらの混合物から
選ばれる物質である。

この発明の目的に対し興味ある一つの疎水性物質の種類
は、ワックス様物質である。ワックス様物質の具体例に
は牛脂、鯨脂、密ロウ、固形パラフィン、ヒマシ油ロウ
やミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン
酸又はそれらのエスチルのような高級脂肪酸類がある。

疎水性物質は通常、１００°Ｃ未４；セの融点を有する
。

例えばパラフィンのようなソックス状物頁の疎水性物φ
（は通常、被Ｊｔ１１懸濁液の乾燥重量に基づいで、約
１〜２５（Ｗ虞）％の間、ことに約３〜２０％の間、と
くに約９〜１７％の間のような約５〜１８％の間の星、
コーティング中に存在する。

１）口述しＩこように、有機溶剤から塗４１される拡散
コーティングは可塑剤も含／１．でいる。可塑剤の具体
例としては、トリアセチン、アセチル化モノグリセライ
ド、ナタネ油、オリーブ油、ごま油、アセチルトリブチ
ルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセ
リン、ソルビトール、ジエチルオキザレート、ジエチル
マレート、ジエチルフマレート、ジエチルスクシネート
、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、ジブチ
ルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシト
レート、グリセロールトリブチレート、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコールおよびこノ１．らの混
合物が挙げられる。

可塑ｌ１ｌｌは通常、被覆混合物の乾燥重量に基づいて
１重−Ｆｔ％未θ１用いらｉｔろ。

（以下余白、次百に続く） 一１和水七所′−°１、−　　　　　“　　　　　°　
　−この発明の複合Ｌ８位製剤の個々の単０ｔは、通常
、被覆結晶又は被琥ペレット（被覆されたコア）である
。ベレットにおいで、コアは活性物質と賦形剤との混合
物で＃ｎ成されている。当該技術分野で広く用いられで
いるコアの形態（例えば欧州特許出離１第７９８５０１
１０号参照）は、単数もしくは複数の賦形剤とその表面
に付着させた活性物質からなる約０．５〜１ＭＩＮの大
きさの実質的に球形の粒子である。この形式の代表的な
コアは所謂ノンーパレイル（ｎｏｎ　−ｐａｒｅｉｌ　
）コアであり、ぞの賦形剤は球形Ｉｌｌ子の形態のｔｔ
Ｃ糖である。また断面方向に実質的に均質なコアの製造
法は、例えば英国特許第１４６８１７２号明卸１書など
から公知である。

本明細書でゞ断面方向に実質的に均質なコア′という用
語は、活性物質がコア体の外層にだけ限定されるもので
はなく、換言すれば通常のコアは、活性物質を表面にイ
」イイさせたｌｊ；ｌ；形剤体からなるノンーパレイル
型のコアや実ｊ“′（的にモノリシックな結晶の被覆さ
れた結晶単位とは１ｌＩ５なり、活性物質を含有するＷ
ｈ　ＩＡＩｆ　粒子からなる実質的に同じ形式の組Ｊ）
Ｑ＋物を含イ１する。この定ｑ１から、・断面方向に実
ｒ（的に均？゛（なコアは通當活性物質と駒形剤との混
合物から２＋？す（ゞ均ｙｊな′という用語を用いてい
るが、この混合物は粒子のｌｆ：Ｉｉ　ｒｈｉ方向に定
量的又は定性的に必らずしも均質ではなく、例えばその
構成ｆＪす分の１以上の傾斜θｊ″律〔を示すことがあ
る）、又はこのコアは例えば活性物質の結晶性もしくは
Ｊ１！（定形の粒子の焼結体（５ｉｎｔｅｒｅｒｌ　ｍ
ａｓｓ　）のようモノリシックでない形態の活性物質の
みで実質的に構成されていてもよいことは理解されるで
あろう。この明細１！）においては、ｈノ１面方回に実
質的に均質なコアは、簡単にするために単にコアと呼称
される。

この発明の一つの特徴１１９な観点において、ｐｈｉ−
依仔の１（−４解性を有する医薬物ν（含イ１の拡散膜
被覆コアは、基本的に英国持、１１：第１４６８１７２
１：ｊ’に開示されているまうに、′ＩでＪ屍系をｊｌ
Ｊｊしてペレツ１−が通過する間にペレットの内部の制
ｆｉｌｌされたｐＩＩの１１′４す（ｊ、ｎｔｅｒｖａ
ｉ　）を確実にするよう働く緩向１ノ質を含み、それに
よって制す１１１されたｐＪ■条件Ｆでコア中のＶ、薬
−肉質が溶解せしめられる。

この発明の医薬月経ロ放出調９１０イ合単位製剤の典型
は、代表的に１００を越える多量の単位を含むカプセル
、代表的に１０００を越える多数の単位を含むサツシュ
、又は伏設的に１００を越える多数の単位を含むタブレ
ットであり、タブレットは服用時に胃中ですぐにかつ実
質的にそれぞれの多数の単位に崩壊して胃腸管内全体に
自由に分布するように゛なされている。

上述した製剤は医薬工業で公知の通常の方法により作製
することができる。この発明において、ことにタブレッ
トにやや多量の油性物質を含め、かつ飲み易くすべき場
合における一つの興味あるタブレット形状として、実質
的に図面の第２図及びＣＩ−ｒ　３図に示すように、実
質的に端の丸い円筒で、この円ｆｆｉのｈ１ｄ囲に扁平
ベル１−の形態に盛り上がる領域及び扁平ベルトを分割
しないが円筒を二つの部分に分ν；１」するｊ！ｆＵれ
ｌを１・１ｈえた円筒に該当する形状かある。かような
タフレットの具体例としては、放ｌｆ幅１．’ｄ　整枝
）；γ活性物ｒ（が塩化カリウム結晶で部族１１１盾性
物″ｅｔが利尿剤のもの、例え１ヱ６００　ｍｌの塩化
ツノリウムと５１！！のクロバミドを含んだ利尿治療患
者用でカリウム欠乏を防いだタブレットが挙げられる。

（以下余白、次頁に続く） １二 この１フ自明のコアは断面方向に実質的に均質なコ４で
ある。断面方向に実質的な一均質なコアは幾つかの利点
を示す。

第一に、ｒシ「面方向に実質的に均質なりアは、例えば
］」両シ帽１ノに五って再現性のある仕方で大爪生νη
が容易である。ぞれは、成分を所定割合に通常簡単に混
合しうるからであり、組成物の内部コア変動例えは活性
物資ｉｉ、ｒ１度を狭い範囲に保持することを意味する
。ｆ１占二に、コア内の活°ｔ１−物質の１！〉度は極
めて広１１ａ囲に鞄えることができる（一般に１〜９０
　＝ｉｆＬ％）。このことによって与えられた服用力に
対するカプセルの大きさを最小にしたり、それによって
患者の射水を最適化するために単一コア中の活性物質の
ｔｆ度を最適化することが可能になる。第三に、このコ
アの大きさは所望どおりに容易にに’、′Ｊ節１ｊＴｒ
ｊｌ；’であって、薬剤単位の胃腸器官を〕１ｎシての
分配パターンを改善できる。従って大きさの４ｊ（類か
利用しうる標準の大きさによって制限されるノンーパレ
イル技術とは異なるものである。第四に、活性物質の放
出を促進するために、医薬の有効量に相応してコアの組
成を最適化できることである。

この発明のコアの代表的なものとしては、活性物質粒子
を、体側結晶性セルロースを含む澱粉や澱粉誘導体のよ
うな炭水ｆｂ物とその誘導体のごときバルク用ｒ試ＩＪ
Ｐ＝　、メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニ
ルピロリドン、寒天もしくはゼラチンのごとき結合剤を
含む賦形剤類と共に、高速ミキサーで処理し粉砕してコ
ンパクト型コアを直接に得るか、又はプラネットミキサ
ーで処理し粉砕して次いでこのａ合物を所望のコアの最
終［９１面の寸法に近い予めきめた直径のひも状物に押
出しこのひも状物をマルメライサー（ｍａｒｕｍｅｒｉ
ｚｅｒ　）モジくは５ｊｌ似の装置で処理してコンパク
ト型コアが７１られる。コアの＋ｉｌ径は、被７Ωされ
たコアが約０．４〜１．２ＮＬ持に約０．５〜ｉ、ｏｒ
ＩＪ好適には約”　〜０．８　ｙｒｒｍ、さらに好適に
は０．５〜０．７　ｙｒｔｔｘになるように作製される
。被覆されたコアの好ましい直径は約０，５〜０．６１
１１１である。

この発明の特定のｆｋ）様に従って、活１１・物質の放
出を予め決めて調整するしかたは、コアの密度を笈える
ことによって変えることかできる。従って腸の予定位ｌ
ｉｔにコアが現われる時間は随意に変えることができる
。コアの飴度を増加させその結果被覆されたコアの通過
時間が増大することによって（Ｊ３ｅｃｈｇａａｒｄ　
ａｎｄ　Ｌａｄｅｆｏｇｅｄ　、　１９７８　）、吸収
が持続する段階が遅延し長くなる。即ちコーティングの
浸食によって活性物質が放出されて吸収されうるように
なった後吸収が行なわれる期間が長くなる。

コアの密度を増大させるのに用いうる賦形剤の例は米国
特許第４１９８９８５号に開示されており、硫酸バリウ
ム、酸化チタニウム、酸化亜鉛及依存の溶解性を有する
場合綴部物質がコア中に加えられる。緩衝剤または緩衝
剤混合物はコア中の　゛緩ｔ１ｑ系のｐＨが１〜７．５
、特に約４〜６の範囲となるように選択されるのが好ま
しい。緩衝剤の量は活性物質が放出するのに必要な間緩
衝効果が得られるような賦で充分であり、当該分野の専
門家には簡単な試験で容易に決定しうる。医薬的に受容
な緩陶物質の適切な具体例としては、リン酸の第１．第
２もしくは第３の塩、フクル酸、クエン酸もしくは酒石
酸の塩、グリシンのようなアミノ１１しの塩、またはこ
のような緩衝剤の塩の翫１合物が挙げられる。コア中の
緩衝物質の典型的な濃度はコア成分から計算して約３〜
４０重量％の範囲、好ましくは約５〜３０重量％の範囲
である。

結晶 この発明による被責された単位が結晶形である場合それ
らは一般には０．２〜１．５ｍｍの大きさ、好ましくは
０．２〜Ｑ、　６　ｖｔｒｎの大きさである。結晶形態
として用いるのに適した活性物質の重要な具体例として
は塩化カリウムが挙げられる。

活性物質 この発明による組み合せ剤中の活性物質は放出調整複合
単位製剤中に投薬するのが好都合ないずれの活性物質で
あってもよく、他の活性物質としては部族出活性物も有
用である。放出調整単位中に使用される活性物質の適切
な具体例は利尿剤、β−１１ｊｌｉｌ□１ノｒ剤、血管
拡張剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、ホルモン、経口抗糖尿
病剤、抗高血圧剤および抗生物質を含むほとＡ７どの治
療剤グループに見出されている。

組み合せ剤中の部族出薬剤として使用される活性物質の
具体例は、利尿剤、β−ｄｉｊｔ　＃η１剤、血管拡張
剤、ω′↓痛剤、気管支拡張剤、ホルモン、経［１抗糖
尿病剤、抗高血圧剤および抗生物質を含むほとんどの治
療剤グループに見出されている。

組み合せ製剤の上記した成分の好ましい組み合せとして
は放出調整被覆した結晶形の塩化カリウム単位と、メト
ラゾン、クロパミド、エタクリン酸、ヒドロクルメチア
ジド、メチクロブアジド、キネタゾン、トリクロロメチ
アジド、クロロチアジド、クロロタリドン、シクロチア
ジド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジ
ド、ペンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メ
フルシド、およびブメタニドのような即時放出利尿剤と
の間でみられる。

放出Ｒ１′Ｉｆｆｆ％仮５．．：ｆに好都合’−Ｃ’Ａ
’１１ｔｌ：物質の中にはあるものはｐ　Ｈ依存ｈ′？
解性を有し、他はｐＨ非依存溶解性を有することを↑Ｉ
　Ｄ、＜とするものがある。

ｐ、ｏ　（々存溶解性を有する（すなわち、生理学的ｐ
Ｈ範囲１〜７．５０）　ｌｉ’ｄ　テア’ｊ’ｒｆ’Ｊ
’ｉ’度が１０〜１０Ｂの範囲に鼓動する）活ｔｊｌ：
物質の具体例として、ピンドロール、炭酸リチウム、ア
セミタシン、ヒンカミン、ジビリタモール、テオフィリ
ン、チクストロプロポキシフェン、フロセミドおよびヒ
ドララジンが挙げられる。ｐ■■依存溶解性を有する活
性物ｔｒを、投り中イヅが間過する胃腸内ｐ　ｉ（の及
両に実質的に依存しない活性物質の？簀解性を得るため
に、［）ＩＩに述べたような←斤し■剤と共にコア中に
組み入れることが好ましい。

ｐ■■に依存しない溶解性を有する活性物ｖ■の具体ｔ
タリとしてはプロプラノロールとアテノロールが挙げら
れる。

この発明の′時に重要な製剤は、放出。１．Ｉ、Ｉ整複
合製剤として有利に投与されることが薬物動力学的及び
／又は臨床的な観点から知られているかもしくは示され
ている物質とは異なり、アセチルサリチル酸、糖化カリ
ウムごとき胃粘膜を刺戟する物質であり利尿剤のような
活性物質と共に通常投与される物質を活性物質として含
有している製剤である。

才だこの発明は、治療活性血漿レベル以上の持続時間を
調和するために全く半減期の異なった２つの活性物質の
組み合せを可能とする。短い半減期の活性物質は放出調
整被覆単位に導入すべきであり、長い半減期の活性物質
は即時放出物質として使用すべきであり、これにより、
投与剤摂取の単純化され、および１つのタイプの錠剤も
しくはカプセルによる投与により患音のコンプライアン
スが＠善される。

コーティング この発明における単位に適用される拡散コーティングは
有機溶媒溶液および／もしくは懸濁液または水性コーテ
ィング混合液により施される。有機溶媒溶液および／ま
たは懸同液による塗布をまず説明する。

フ萌切な具体的な溶媒にはエタノール、メタノール、イ
ソプロパツールおよびプロパツールのようなアルコール
類、アセトンのようなケトン類およびトルエンか挙げら
れる。このコーティングは流動ベッド（ｆｌｕｉｄｉｚ
ｅｄ　ｂｅｄ　）中またはパン・コーティングにより行
われ、流ｉＪ７．９ベッドコーチインクが好ましい。

この発明の目的のために使用され得る拡散コーティング
の例は上記に述べたとおりである。好まシイコーティン
グ剤はたとえばエチルセルロースのようなセルロース誘
導体およびいわゆるニードラジット（Ｊｉｕｄｒａ［ｉ
ｔ　、登録西標）コーティングのごときポリメチルメタ
クリレートのようなアクリル系重合体である。

これらのコーティング剤は可塑剤、不活性な充填剤、色
素のような種々の添加剤をそれ自体公知の方法で混合し
てもよい。

適用されるコーティングの量は被覆単位の所定の’Ｉｆ
ｆ解持性を得るように適合される。一般に、コーティン
グの量は、活性物質の予めきめた溶解特性と所望の放出
状１′声により、投与単位の総重量に基づいた帖ヅ・ν
）は承から計算して約０．５〜２５重量％、典型１１ノ
には１〜１５重ハ％である。

仁の夕１ｊ明の投Ｊｊ単位に適用される拡散コーティン
グは水の１ｄ液および／または懸濁液により施される拡
散コーティングであってもよく、このコーティングは流
ｊｆｌｉｌベッド中またはパン・コーチインティング剤
の例は、たとえばニードラジット１８０Ｄのようなアク
リル酸エチルエステルとメタクリル酸メチルエステルの
重合体であるアクリル系Ｕ（合体および共ｊｔｔ合体、
またはアクケコート（Ａｑｕａｃｏａｔ％登録商標）Ｅ
ｅｌ）−８０のようなエチルセル［コースからなる群か
ら選択されるコーティングである。

このコーティング剤には、可塑剤、不活性な充Ｊｊｉｒ
＋ｌｌ、色素のような種々の添加剤がそれ自体公知の方
法で混合されていてもよい。可塑剤としては有れ１溶剤
に糸づくコーティング混合物に関連して挙げｌこものと
同じである。

水に基づくコーティング混合物で適用、されるコーティ
ングの量は被覆単位の予めきめた溶解特性を得るように
ｉｉＭ合される。一般に、コーティングのＰ＋ｔは活性
物質の予めきめた溶解特性と所望の放出状１占にもよる
が、投与１１（位の総重量に基づいた乾燥型Ｉ１１から
計も）して約２〜２５車載％、典型的には約１５　ｒｊ
Ｎ！ｆ％で・ある。

授与Ｊ１う１メー この発明によつＳ製造される投与単位は複合単位を含有
するカプセル、複合単位を含む袋状剤（５ａｃｈｅｔ　
）または摂取時に胃内で実質的にすぐに崩壊し、個々の
単位の複合物を形成する錠剤のような通律の薬剤投与形
態もしくは製剤にしうる。

崩壊しうる錠剤を製造するのに使用される補助剤および
賦形剤はこの目的のために製薬工程で通帛使用されるも
のと同じである。この発明による錠剤を製造するのに有
用な充填剤または希釈剤の例えばラクトース、シューク
ロース、デキストロース、マンニトール、硫酸カルシウ
ム、１ワニリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、
コメデンプンのようなデンプン類および微結晶性セルロ
ースが挙げられる。有用な結合剤はアラビアゴム、トラ
ガント、セラチン、シュークロース、予めゼラチン化し
たデンプン、デンプン（アルギン酸ナトリウム、アルギ
ン酸カルシウムアンモニウム、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびポリ
アクリルアミドである。崩壊剤の具体例としてはデンプ
ン、デンプン誘導体、クレイ、微結晶性セルロースを含
むセルロース類、アルギン酸類および寒天・トラガント
を含むゴム類が挙げられる。潤滑剤、滑沢剤および抗　
粘着剤はステアリン酸金属塩、タルク、高融点ソックス
類、およびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。

袋状剤またはカプセルの製造するために充填剤および潤
沢剤のような賦形剤または補助剤を使用することを所望
する場合、それらは上記で述べた同じタイプのものでよ
い。

カプセルおよび袋状剤の充実おまび打錠はそれ自体公知
の方法で製造される。

実施例 使用材料と方法 実施例では次の材料を使用した。

クロバミド：４−クロロ−Ｎ−（シス−２，６−シメチ
ルビペリジノ）−３−スルファモイル−ベンザミド：ス
イス、バーゼル所在のサンド・アーゲー社から入手：純
度９８．０〜１０２．０％で約８μｍの大きさの粒度に
粉砕されたもの 塩化カリウム：　Ｐｈ、　ｆｆｕｒ、　ｆｒａｃｔｉｏ
ｎ、　０．２〜０．６　ｔｔｔｔｔｒイソプロパツール
：ＢＰ８０ パラフィン：　ＮＦ　ＸＶ ７−ｈチルトリブチルシトレートニジトロフレックスー
ク、コペンハーゲン所在のファイザー・ニー・ニス社か
ら入手 エチルセルロース：ＮＦＸＶ コロ１イド状二酸化ケイ素：ＵＳＰＸＸステアリン酸マ
グネシウム：　Ｐｈ．ＦＩｕｒ。

微結晶性セルロース：ＢＰＯ　７９ コメデンプン：　Ｐｈ−　Ｂｕｒ。

タルク：　Ｐｈ．　Ｆｕｒ。

表向ニクｏ　ハ６ドを付着させたフィルム被ｆｆｌ　（
７）Ｎｏｌ結晶を含むサンプルを篩に入れた。篩の目の
大きさは、フィルム被覆ＫＯＩ結晶は通過せず、サンプ
ル中の他の部分を通過させつる２１．２μｍである。

篩とサンプルを１５分間振り動かした（パスカルシーブ
、モデル１）。フィルム被覆結晶に付着させたクロパミ
ドの量を下記の成分均一性（クロヨーロッパ薬局方（　
Ｐ　ｈ．Ｉｉｕｒ．　）　第２版１　ｖｏｌ。

５、２　　に従い固まりの均一性を調べた。

錠剤の崩壊時間 ティスフを用いるヨーロッパ薬局方゛第２版１ｖｏ１．
　５．　１．　１に従い、錠剤のハ’＋ｊ　Ｊ．ｉ々時
間を測定した。

塩イしカリウムの分析 塩化カリウムの含量は、１０錠を水に入れｒｌ！＋贋す
るまで加熱し、冷却し、沖過し、瀘液を０．１規定のイ
１１°ｊ酸銀で、ジクロロフルオレセインを指示帖とじ
てンＩ冷ン［４突出しｔこ。

成分均一性（クロバミド） クロバｊド成分の均一性を、１０ｆ：？：について検出
した。それぞれの錠剤を超音波浴で１時間０１モル塩酸
（ｐＨ１．２）で処理し、各錠剤中のクロバミドの１・
（を２　４　２　ｎｍの吸光反で検出した。

この発明の規格によれば、クロバミド成う）の均一性は
米ｐ＝１薬局方ＸＸ　９　５　５頁に挙げているにヒ剤
に対する製求内賓に見合わなければならない、寸なわち
各錠剤中のクロパミドの成分′ｔ１；は４．　２　５　
Ｆ！１〜５．’１５ｆ’ｆ変ｆ山しうる。

カリウムおよびクロバミドのインビトロでのｆｉ４ｆＪ
Ｙ速り騙のイ寅１１１ バゲーセンら（Ｕａｇｇｅｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　１９
８１　）の方法に従い、イノヒドロでの俗／Ｑ・ｔ！　
ｊ’Ｊｊ、　度を分析し１．：ｏ回転速成は３０ニヒ１
　ｒ、ｐ、ｍ、、溶解媒体は０．１モル塩酸２５　ｙｒ
ｒｔ　（ｐＪ、Ｌ　１−２　）で３７±０．１°Ｃに推
持した。

溶解媒体への１Ｍｒ性物質の放出ＪＪ（は、クロバミド
については２４２η７ノノで吸収を測定し、カリウムに
ついてはイオン選択性１ｕ極を用いる方法で測定した。

血漿中のクロパミドの検出 クロバミドの濃度を、血漿から抽出した後、■Ｉ）　Ｌ
　Ｃで分析した。５５０Ｊ）Ｓスフエリソルブ（５ｐｈ
ｅｒｉｅｏｒｂ　）カラムを使用し、移動相はアセトニ
トリル：　０．０５規定硫酸（２二１）であった。

それぞれの対象に対して倹ハ（緑を、加えｔコ血漿につ
いて作成し、ピーク高さとクロバミドの血漿中濃度との
間の直線性が２０　ｎｇＡｔ　〜５００　ｎｙ／ｍｌの
範囲でみられｔこ。

４０　ｎｇ／ｍｔと２００　ｎｇ／ｍｅ　（Ｊ）クロパ
ミトを加えた二つの血漿サンプルを品質管理サンプルと
して使用した。９回の異なった測定に基づいた平均値と
標準偏差は４０±７　ｎｙ／ｍｌおよび１９６±１３７
！　ｙ　／Ｗｔで結果に有意性はみられなかった。

（以下余白、次頁に続く） 実施例１ フィルムコーティング混合物を、２．８０９ｋｇのパラ
フィン、０．９８８ｋｇのアセチルトリブチルシトレー
ト、１８．４８８ｋｇのエチルセルロース、０．２８１
１τｇのコロイド状二酸化ケイ素および８７２゜４９４
ｋｌ：のイソプロパツールから製造した。

パラフィンを、加熱ジャケットを備えたミキサー内で７
０℃に熱して、１２８ｋｇのイソプロノくノール中に溶
融した。　アセチルトリブチルシトレート、エチルセル
ロースおよび二酸化ケイ素を激しい攪拌下で添加した。

　激しい■拌を約１時間続け、そこでインプロパツール
を合計８９５ｋｇになるまで加えＷ７拌速度をＸ速した
。・　その除のフィルム形成混合物は均質ですぐに使用
できるものであった。

フィルムコーティング７Ｊｆ、金物は７０℃近辺の温か
さで使用する。

塗布 １　ｉｉ２　Ｋ　ａべたフィルムコーティング混合物は
、流動層を使ったｌｌ＋０ｋｇのｊ丸イヒカリウム結晶
上へスプレーにより使、１造した。　塩化カリウム結晶
は流動し、フィルムコーティング混合物を速さフィルム
コーティング混合物約５００り７分、温度約７０℃で、
その結晶ヘスプレーした。　フィルムコーティング混合
物の′！、ｐ布後、フィルムコートした鼾、′ｉ晶を流
！ＩｉｆノＥ４中、２０分間乾燥し、そこでその結晶を
約２０℃凍て冷却し、しばら〈流１ｒＩＩＩ層中で放置
した。

実施例２ クロパミドを平均粉末ｍ−約８１ｔｍで、穀大粉末度約
８０１ｔｍに粉砕するとこの発明の１対に対し好ましい
大きさのもの７′バ得られる。　　この粉砕は、クロパ
ミドを０２間のふるいを有する実験室用回転微粉砕装置
、フリッチパルバリセット１４に１」すことにより行う
ことができる。

抗精イ４剤の存在下、実施例１で述べたようにしてつく
つたフィルムコートした塩化カリウム結晶に乾燥混合に
より粉砕クロパミドをコートした。

クロバミドの目゛看陸は、相料と製法の項で記載の方法
で１ＨＩＩ定さｉ″した。　表１にクロバミドのけ資性
傾向に対する抗粘着剤とコーティング時間の影響ヲ示す
。　Ａは乾燥コーティング直後のクロパミド（」♀ｆの
理論用量（塩化カリウム６００夕、クロパミド５り）に
対するチを示し、Ｂは１１才■クロパミドの理論用量後
述の７６施例４で作られた完成顆粒の１１目１１に対す
るｆｔ　＊ｔクロバミドの理論用量の係を示し、Ｃは顆
粒（Ａ−Ｂ）の混合中のフィルムコートした塩化カリウ
ム結晶から除去されるクロパミド量のチを示す。

（以下余白、次頁に絖く） 表　　　　１ クロハミドの付着性に対する抗粘着剤 とコーティングＩＲｉ　ｊｆｔｌの影響ａｎ　　　８８
，４　６９．８　１８，６　７５，２　５８，８　１６
．４６＋ｌ　　Ｈｌｏ、２　７８．６　２］、、６　８
５，８　６６．６　１９．２表１に続く コーティング　　　　抗精♀■剤 １０　　　７６．４　　５８，８　　２２．６３０　　
８７．６　　６５．４　２２．２６０　　８６．２　　
７０．６　１５．６表１から明らかなことは、 一コーティング時間が長くなると接着力が増す。

−抗粘着剤の浄が増すと接着力が落ちる。

−抗粘着剤にタルクを使用したとき、コーティング時間
を増すとｔ＝ｒｔ力のみならず、抗粘着力も増す。　す
なわち助剤の混合中システムに付与される応力によル、
少量のクロバミドが除去される。

かなシの量のクロパミド（約２０％）が錠剤成形工程（
表１参照）に必要な助剤との混合にょ９除去されたため
、助剤を別々予備混合するより緩和であるが実験室的な
方法（これは最終的な混合時間減少をさせる）が、この
クロパミド除大の減少に有効であるかどうが検討した。

この検討の結果を表２に示す。

表　　　２ 助剤混合方法のクロパミド摩耗量の影響抗粘着剤：タル
ク（２，ＯＸクロパミド量）コーティング　通常の助剤
混合　　　ゆるやかな助剤混合時間　　　　（乾燥コー
チイン律の　（乾燥コーテイング後の（分）　　混合時
間２１１分）　混合時間＝５分）ＡＢ　　　　ｃ　　　
ＡＢＣ □□□）　　（支））　　部）　　　部）　　□□□）
　　ぴ）６０　　　　Ｂ６，２　７０，６　１５，６　
　８８，０　７０．０　１８．ＯＡ、ＢおよびＣは表１
と同様である。

その結果はクロバミドの摩耗量の減少（Ｃ）がちまシ多
くないので、よシ実験室的方法では価値ある利点がない
こと示す。

実施例８ ｆ４符機構に関する研究 クロバミドとフィルムコートしたｕＸ　化カリウム結晶
との結合機１・７４を検討するために、以下の実施例４
に従ってパイロットスクールでっくっｆｃ　Ｍｌ　Ｋ物
を用いてテストを行ない、対照物として、フィルムコー
トした塩化カリウム結晶と同じサイズ両分であるフィル
ムコートしていない塩化カリウム結晶でつくった同じよ
うな組成物を用いた。　付着したクロバミドの量を＋＋
材料と製法市゛の項に従って再び測定した；乾燥コーテ
ィング時間は６０分間。　結果を表８に示す。　Ａ、Ｂ
およびＣは前述の通シでＤは、最終混合中の付着したク
ロノ（ミドの１９粍相対量を示す。

Ｘ１００ 表　　８ 何着性におけるフィルムコーティングの影響表８から明
らかなように、何着力のほとんどは、フィルムコーティ
ングの存在によるもので、クロパミドの２倍量以上がフ
ィルムコートした結晶にｆ」着される。　その上顆粒の
最終混合中での摩耗は、フィルムコートしてない結晶の
場合に比較的多いことは明らかである、表３のＤ　ｆ３
照。

結晶メバ存在しても、結晶性物質と微粉砕置県との意図
した混合物を形成するのに十分ではないことを示す。　
それゆえ、２つの成分からなる意図した混合物（その中
では微粉末化した医奈がかなりフィルム被Ｃ？！結晶に
付イ■している）の形成においてのフィルムコーティン
グの存在が役立つ。

実施例４ 錠剤は、０．５　ｋｇのクロパミド、２．６４　ｋｇの
メルク、＝施例１で述べた６　９．５０９　ｋｇのフィ
ルムコートシた塩化カリウム結晶、１８．ｆｉ５１ｋｇ
の米でんぷんおよび、２．４０１’ｇの比率１：９のマ
グネシウムステアレートとタルクの混合物から作られた
。

クロパミドト１．００　ｋｇのタルクを混ぜ合わせ、０
．８りηのふるいに通した。　その混合物は７ｋｇのコ
ートした塩化カリウム結晶と合わせそして４゜リッター
のコーンプレンダーで８分間混ぜ合わせた。

得られた混合物と残りのコートした塩化カリウム結晶を
、８００リツターの容量のコーンブレンダーに定量的に
移し、得られた混合物を３０分間混ぜ合わせた。

１．４間のふるいを通過する残りのタルクを、３００リ
ツターのコーンプレンダーに入れ１分間混ぜ合わせた。

　微結晶性セルロースと米デンプンを加え、得られた混
合物を５分間混ぜ合わせた。

マグネシウムステアレート混合物を上記で得られた混合
物１０ｋｇと３分間混ぜ合わせ、残りの混合物に加え、
５分間混ぜ合わせた。

錠剤のそれぞれが５　ｍｇのクロバミドと６００１１９
７の塩化カリウムを含み重さ９６（１ｇであるように、
カプセル形パンチと２８００ｋｇの圧力で通常の回転錠
剤機を使って圧縮成形により錠剤を作った。

錠剤の形状は第２図、第３図に示すようであった。

錠剤の特徴 崩解時間（材料と方法の項記載の方法で測定）：１４（
１−２２０秒 との崩解時間は、この方法によるテスパトのとき１５分
間以内であるどいつ公定啓件を十分に’／＋”４たす時
間である。

質量の均−性 質量の均一性は利料と方法の項での記載に従って測定し
た： 平均　　　　　　＝９６８．８’；ｆ 標準偏差　　　　＝　　　８．’１６Ｑ相対偏差 チ　　　　　　＝　　　０．９１ 最小　　　　　　＝９５８．４り 最大　　　　　　＝９８１．２Ｐｙ この質量の均一性は、錠剤当たり９１５〜１　（１１１
＊ｙの１ト１差が許可されている公定要件を十分に満た
している。

均一性の内容（クロバミド） 平均　　　　　　＝５．００１ 標単偏差　　　　＝０．１４ｆ″ｇ 相対イｈ差 係　　　　　　　　　＝２．８０ 最小　　　　　　＝　４．７８　ｍｇ 最大　　　　　　＝　５．２８　Ｍ！ これは本川とで１人の標準の範囲内を十分に満たしてい
る。

インビトロでの溶解速ＩＷ クロパミド： テスト時間二８０分 平均　　　：４．８５ｆｆｆ 塩化カリウム： ｌｈ　　　　　　１７８　　　　　　１１．４２　ｈ　
　　　　　２５１　　　　　　１８．６６ｈ　　　　　
　４Ｂ１　　　　　　９．５塩化カリウムの純度 ６ｏ９ｐｙ／錠 実施例５ ６　ｍｆ／のクロパミドと６００ｑのマイクロカプセル
化塩化カリウム（実施例４による処方）の２つの薬剤を
含む錠剤とこれらを別々に含む錠剤の投与後におけるク
ロパミドとカリウムの生体利用性の比較。

研究の目的 ２つの薬剤（Ａｄｕｒｉｘ　ＫＣ！１　（実施例１に相
当））を同時に一つの錠剤に含む場合と２つの薬剤を別
々の錠剤に含む場合の投与後のクロパミドとカリウムの
生理学的効果を比較すること、および、２０ｔｎｇクロ
ハミドの利尿効果を例証すること。

比較： クロメミド２０１ｎ９含有Ｂｒ１ｎａｌｄｉｘ■５ａｎ
ａｏｚ錠剤６００　ｍＱマイクロカプセル化塩化カリウ
ム含有Ｋａｌｉｎｏｒｍ■Ａｌｆｒｅｃｌ　Ｂｅ、ｎｚ
ｏｎ錠剤研究デザイン： 単一服用量投与による完全に均衡させたクロス・オーバ
ー研究 試料採取を晴間： 投与後、血液試料は８６時間、尿試料は２４時間集めた
。

被験者数： 腎臓、肝１１ｔ：、Ｕ、胃腸と心臓疾患の病歴のなｌ０
１０人の被験者。

件別七年齢： １８才〜５１才までの７人の女性と８人の男ｔ４已。

投与惜： クロバミド２０ηと塩化カリウム２４０（１ｇ（８２ｍ
Ｅｑ）： Ａ：本発明品　４錠 Ｂ　：　Ｂｒ１ｎａｌｄｉｘとＫａｌｉｎｏｒｍ　　１
錠と４錠錠剤を朝食摂取後午前９二００に投与した。

２つのテスト期間別々に２週間のウオシュアウト期間を
設け、た。

食物摂取に関する特別予防措置： 薬剤投与２日前とテストの日は、すべて、被験者達は、
低カリウム含有食事（８０ｍＦ、ｑ未満）と１日につき
約２０００Ｋｃａｌの標準カロリー摂取を続けた。　個
人の食事は６日間のテスト「トすべで同一であった（８
日間ずつの２つの期間）。

薬剤投与前日、被験者達に午前９＝００から１時間こと
１２時１）１１の間中ｘ００＊ｔの水を与えた、すなわ
ち、１日につき１８００＊ｔの水を与えたことになる。

　テスト日も同じ処置に従かった。

試料採取： １ｆｌｌ液試料を砧剤ハ；Ｌ用前と、服用後、１．２．
８．４．６．８．１２．２４と、８６時間後に採取した
。

尿は、を剤投与前の２４１１８間での量と投与後２４時
間して分別した景：０〜１．１〜２．２〜８．３〜４．
４〜６．６〜８．８〜１２と１２〜２４時間のものを隼
めた。

統泪方法： 母集団特性テストに使用の必要条件を満すデータを１分
散、佼験者間変化率の総変動の分配、処置期１１１１、
処１ｆｔと残留を用いたスリーウェイ分析方法により分
析した。

任′１１のテストはピーク時間の比較に使用した。

グループ間の相違は、ＨＯ推測と対照してテストし処ｆ
ｒ／間には、何の相違もなかった。　９５ｑｂの信頼イ
ンターバルは、処置間の相違により決定した。

生体利用性のパラメーター： 有効ｔｒｉ’　ｉ’：ｌ、テスト後のＡＵＯｏ−３，の
クロパミドと標準製剤のクロパミドとの比により決定し
た。

２つの配合物に基づくクロバミドの有効率の測定は、個
々の面９濃度の最大値と最大値となる時間の比較により
測定した。

カリウムの有効惜け、２つの配合物投与後の２４ＩＲ？
間中の尿として排出したカリウムの総９により枦（、算
した。

結北： Ａｄｕｒｉｘ　Ｋ　Ｃ１に基づくクロパミドの有効相対
ドは、Ｂｒ１ｎａｌｃｔｉｘにおいて１００．９’％で
あり、９６チの信頼インターバルの範囲は９３，１％か
ら１０９．４俤であった。

Ａｄｕ、ｒｉＸ　Ｋ　０１とＢｒ１ｎａｌｄｉｘ　　と
別々にして与えたクロバミドの一回のｊＪｌｊ用投４１
）２のクロハミトノ最大平均血！！２０度は、２２８．
９μｇ汐ｌと２２７．１）’ｇｉ冷ｌであった。　Ａｄ
ｕｒｉｘ　ＫＣ！１投与後の相対最大高は、１０１．６
係であシ、９５チの信頼インタ７＜ルは８７．８％から
１１８．２％であった。　最大となる時間の中央値（メ
ジアン）は、ＡｄｕｒｉｘＫＣｌだと１．５時間後でＢ
ｒ１ｎａｌｄｉｘだと２時間後でアラた（第１図参照；
・はＡｄｕｒｉｘ＋ＫＣ１を示し、０けＢｒ１ｎａｌｄ
ｉｘ＋Ｋａｌｉｎｏｒｍ　　を示す）。

配合物間には、何ら統、計画有意差がないように思わｆ
ｒ、それゆえ、Ａｄｕｒｉｘ　ＫＣｊｌがクロパミドに
関しＢｒ１ｎ、ａｌｃｌ−１ｘ　と生皿学的に当址であ
る形態とすることができる。

クロバミド２　（ｌ　ｍｌの利尿効果は、毎時のｌＹ’
を人尿１．１ど同様に２４時間の尿量においても十分明
櫂な増加が対照日に比較して処１１９日にみらねている
ことから明らかに川、われていた。

総２４時間の尿は１６０．４％〜９５％の信頼インター
バルであった；対照日は１１３８．９％〜１８５．８係
であった。　　２つの配合物としてのクロバミドの摂取
後の第１１尿効果と利尿分布に何ら有意差がろられなか
った。　２４時間中のカリウム排出総位は、Ａｄｕｌｉ
ｘ　ＫＣ，ｌとＫａｌｉｎｏｒｍ　　としての２４００
’ｆ／　（８２ｍＢｑ　）カリウムの摂取後と全く同じ
であった。　平均添加の４ノド出■は、Ａｄｕｒｉｘ　
［０１後８１、１　ｍＥｑとＫａ、１１ｎｏｒｍ後８０
．０ｍＦｉｑ（表４）である対胛日々処置日における排
出量間の相違によシ計算した。

現在の研究において、クロノくミドとカリウムの併用投
烏は、［尿へのカリウム排出量］を、二つの製剤からの
カリウムについての一つの疑わしい生物岸的利用０１ヨ
バラメーターとするものである。

しかし、現在の研究では、二つのν、ｌＪ剤からの力Ｉ
Ｊウムの生体非等価を示唆するデータはない。

（以下余白、次頁に絖〈） νそ　　　４ 添加カリウムのイイ１１．ｉｔ　Ｌ７グζ儒、／＼Ｋ（
ｍ１Ｔｊｑ　）Ａｄｕｒｉｘ　　ＫＯＩ 神 始　０−１　　１−２　　２−８　８−４　４−６　６
−８　　Ｆ！−１２１２−２４０，２４者 １　　０．４９　　　］、、ｆｉ４　　　５．１４　３
，４８　８，２７　２，８６　　２．７２　　６．２８
　２４．３Ｆ＋２　−８．８８　　３．９７　　　８，
１８　８，５９　５，１２　１．４Ｂ　　　７．０８　
１６．４４　　＋１６．８８８　−１．４１　　１．４
２　　　　’４’、６７　５，７６　６，８２　９．Ｆ
ｉ４　　５．７４　　７．８８　４（１，４７４２５７
−２，ｆｌＦ＋　　　−０，１８，ＯＲ５，？２　２．
８２　　８，４８　　０，０８　　９．Ｒ８５４，９６
２，７７１，ｆｉ４　１．１’ｉ８　２，６４　５，２
４　　４．３８　１２．９２　８（ｉ、ｆｌＲ６１０，
１７８，９５２，８７８，２５２，８８０，５８１，ｆ
ｉ８　　　］、、７９　１７．１．８７　　　ｏ、ａ３
１５６８．８９　８．４ｆｉ、　　１．．１８　８，６
９　　７，７４　　０．７８　２０．１２８　　１１（
１５８，６１２，６４２，９０５，４］、　　１，１８
　　４．ｔ＋２　　４．Ｆｌｏ　　２４．８０９　　５
．１０　　２．＋１６　　　３．ｒ１８　２．５１　９
．Ｒ５Ｂ、６１　　９．４２　２１．８４　　ｆｉ７．
２７１０　−＋１．６６　　４．２６　　−（１，４８
１，２８９，６０４，７ｆ’＋　　１１．１４　１５．
１５４４．９７中 央−０１１８２，４２２，８６３，１＋８５．１７２，
９９５．ｔ＋４７．ｆｌＲ−８０，４３値 表　　４　　（わ；き　） Ｊｌｒｉｎａｌｒｌ、ｉｘ　＋Ｋａｌｊ、ｎｏｒｍ］　
　　　２．２８　　　（１，４（１１，Ｆ１５　　２．
１９　　５．０２　−２．２７　−０．８８　　８．６
９　１２．Ｆ１８２　　２．１５　　８８３　５０５　
８．８２　　５．５１　　１．８４　　４．６２　１０
．２２　８６５４、’ｌ　　　４．＋１４　　８．Ｂａ
　　−０，８０４，７６８，９２２，５１２，２１１０
，Ｒ４８５，１１６４−０，５（１０，８１０，２９１
，１１−２，６９２，２２０，４６１，６１８，８１ｆ
ｉ　　−１，１２０，０８１，９００，８２８，８７５
，２０８，６４］、０．８２　２４．２１６　　５．７
４　　４．ｌｉ４　　６．＋１２　　２．０２　　７Ｊ
８　　２，９６　　４，２８　　２．８８　２７．４６
７　　１、Ｒ９２，Ｂａ　　２．１４　　４．８９　−
０．８２　　０，０８　　８．００　　９．９８　２Ｂ
、８９８　　４．４４　　４，４１　　８，１５　　７
．１７　　７，６２　　４．７４　１０．１４　　５．
６２　４７．２９９　　０５８　　１．６９　　１，９
７　　８．０８　　４．８８　　６，９０　　４．８１
１　１２．７（１８６，００］、０　　０Ｊ１８　　１
．２８　　４．１０　　８２５６．１６　　６．９９　
１４．１９　１８．１１　５４１１中　　　　　− 央　　１．７７　２１１１　２．０６　３．１７　５，
２７　　２，７８　　８．８２　１０．０８８１−４６
値 英国特ＦＴ’第１４６８１７２−＋３ ヨーロツパ′１、′ｒ許出ｍｕｇ　７９８５０ｉ１０号
、公告番号第０　（ＩＩＦＩ　２ｆ１２号 米国性ｒ「ｇ：　４　］ｑ３９８５号 ＢａＦｙ、Ｂｅｎｅｅｎ　　Ｓ、　Ｂ’３Ｃ１１ｇａａ
ｒｄ　Ｈ，＆　ＥＩＣｂ、ｍ：１．（］、’ｌ；　　Ｋ
（１９８］）　　Ｃｏｎｔｏｎｔ　　ａｎｄ　　ｄｉｓ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ　　ｕｎｉｆｏｒ　−ｍｊ、ｔｙ　　
ｔθｓしｉｎｇ　ｏｆ　　Ｃ０ｎｔ？’０コ１ｒ＋ｄ−
ｒｅｌｅａｓＯｐｒ−ｏｄｕｃｔｓ：　　Ｔｈｅ　Ｒｅ
ｐｒｏ−ＤＯｅｏノｑｕａｌｉ、ｔｙ　　Ｃ０ｎｔｒＯ
］ｐｒｏｃｏｃｌｕｒｅ、Ｐｈａ、ｒｍ、Ａｃｔａ　　
Ｈｅ１ｖ　　ｆｉ６．８５−９２Ｊｌｅｃｈｒ＜ｎ、ｎ
、ｒｄ、、ＴＩ＆ＨｅｇＯｒｍｎｎｎＮｉｅコ−５Ｏｎ
、（］（］９７８）Ｃ！０ｎｔｒＯコ］、ｏｄ、　　ｒ
ｅｌｅａｒ＋ｏ　　ｍｕｌｔｊ、ｐｌｅ−ｕｎｉｔｅ　
　ａｎｆｆｌθｉｎｇコｏ−ｏｎｉｔｓ　　ｄｏｑｅｏ
、Ａ　　１ｉｔｅｒａｔυｒｅ　　ｒθｖｉ、ｏｗ。

Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｉｏｐ　　Ｉｎｄ　　ＰｈＰ′１．
ｒｍ　　４．５３−６７゜ＢｅＣｈｇａ、ａｒｄ、、Ｈ
ｔ（ｋ　Ｌａｄｅｆｏｇｏｄ、Ｋ　　（１９７８）Ｄｉ
ｎｔｒ−１ｂｕｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ｐθ１ｌｅｔｓ　
　ｉｎ　　ｔｈｅ　　ｔｇａｅしｒｏｉｎｔｅｓｔ−１
ｎａｌ−ｔｒａｃｔ、Ｔｈｅ　　ｉｎｆコｕｅｎｃｅ　
　ｏｎ　　ｔｒａｎｓｉｔ　　ｔｉｒＶ３ｅｘｅｒｔｅ
ｄ　　ｂｙ　　ｔｈｅ　　ｄ、ｅｎｓｉｔｙ　　ｏｒ　
　ｃｌｉａｍｅｔｅｒ　　ｏｆｐｅｌｌｅｔＦｌ、、Ｔ
　Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　　Ｂｏ、６９０−
６９２゜ＴｌθＣｈｇＱ、ａｒｄ、、Ｈ（Ｑ　Ｂａ［７
１７ｅＳｅｎ、Ｓ　　（１９８０）Ｐｒｏｐｏｘ−ｙｐ
ｈθｎｅ　　ａｎｄ　　ｎｏｒｐｒｏｐｏｘｙｐｈｏｎ
ｅ：工ｎｆｌｕθｎｃｅ　　ｏｆｔｙｐｅ　　ｏｆ　　
ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　　ｒｅｌｅａｓｅ　　ｆｏｒｍ
ｕｌａｔｉｏｎＯｎ　　１　ｎ　ｊ　ｒ　ａ　ａ　ｎ　
ｃｌ　　：ｔ　ｎ　１１ｎｒ　ｅ　ｕ　ｔ）　ｊ　ｅ　
ＣｔＶ　ａ、　ｒ　ｌ　ａ　ｔｌｏ　ｎ　Ｆ３．　ＪＩ
’ｈａｒｍ　　Ｓｅｌ　　６９，１８２７−１８３１３
゜Ｊ３ｏ（＜ｏｎｔｏｆｔ、Ｃ，Ｃ！ａ、ｒｌｅｓｏｎ
、　　■、ＥＫｏｎｖｅｄ、Ｇ　　＆　　Ｍａｇ−ｎｕ
ｓｓｏｎ、Ａ　　（１９７８）　　■ｎｆｌｕｅｎｃｅ
　　ｏｆ　　ｆｏｏｄ　　ｏｎ　　ｔｈｅａｂＦ３ｏｒ
ｐｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉ
ｃ　　ａｃｉｄ　　ｆｒｏｍｅｎｔｎｒｉｃ　　ｃｏａ
ｔｅｄ　　ｄｏｓａｇｅ　　ｆｏｌ−ｍＲ，Ｅｕｒ　　
Ｊ　　Ｃ１Ｃ１１ｎＰｈａｒ、ｃｏｌ　　１４，８５１
−Ｊ５５゜Ｇｒｅｅｎ、’　ＤＭ　　（１９６６）Ｔａ
ｂｌｅｔｓ　　ｏｆ　　ｃｏａ、ｔｅｄ　　ａｅｐｉ−
ｒｉｎ　　ｍｌｃｒｏｓｐｈｅｒｕｌｅ日−Ａ　　ｎｅ
ｗ　　（ｔｏｏｎｇｅ　　ｆｏｒｍ、　　ＪＮｅｗ　　
Ｔ）ｒｕｇｓ　　６，２９４−８０８゜ＭｃＤＯｎａ、
１ｄ、ＰＪ、Ｍａｔｈｅｒ、ＴＪＢ　＆　　５ｔｏｒｙ
、　　ＭＪ　（１９７７）Ｓｔｕｃｌ、ｉｅｅ　　ｏｎ
　　ａｂｓｏｒｐｔｊ、ｏｎ　　ｏｆ　　ａ　　ｎｅｗ
ｌｙ　　ｄｅｖｅｌ−ｏｐｏｄ　　ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃ
ｏａｔｅａ　　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　　ｂａ、ｓ
ｅ。

Ｊ　　Ｃ１１ｎ　　Ｐ）１ａｒｍａｃＯ１１７，６０１
−６（１６゜５ｎｅｄｅｃｏｒ、　ＧＷ　＆　０ｏｃｈ
ｒａｎ、　ＷＧ　（］　９６７　）　５ｔａｔｉｓ　−
ｔｉｃｅ、Ｉ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｉｏｗａ　　５ｔａｔ
ｅ　　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒ−θ８日、工Ｏｗａ
、２７１−２７５゜ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｄｏｓａｇｅ　　Ｆ
Ｏｒｒ＋＋ｓ、Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｅｄｓ。

Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、ＨＡ　＆Ｌａ、ｃｈｍａｎ、Ｌ　
ｖｏｌ、２．ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、■ｎｃ、、Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ　　１９８１

【図面の簡単な説明】

第１図は、この発明の製剤の−１９１におけるクロハミ
ドの面栗中法１度の変化を比較例と共に例示するグラフ
、第２図及び第８図はこの発明の製剤それぞれを例示す
る斜視図である。 第２図 手続補正書 特許庁長官　若杉　和夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１４８６８４号 ２、発明の名称 医薬川の経口放出調整複合単位製剤とその製法３、補正
をする者 事件どの関係　　　特許出願人 住　　所　　チンマーク、ディーケイ−１７００コペン
ハーゲン・ブイ、ハルム１〜ルベット　２９ 名　　称　　　エイ／ニス・アルフレッド・ベンツオン
代表者　　■イヂ・ブイ・二−ルヒン ４、代理人　〒５３０ 住　所　　大阪市北区西人満５Ｊ目１−３クォーター・
ワンビル５、補正命令のエイ」（自発） 補正の内容 １　明卸１川第１５画下から３行目のｒｘｒｈＲＡＧｒ
４’円３０Ｊ）Ｊｉｒエチルセルロース−１＋！：　補
正−ｔ　７−、。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．１′固々の単位が、水に不溶であるが拡散しうる放
   出調整コーティングで被覆された放出調整対象の活性物
   質含有の被覆単位からなり、その単位は、さらに放出調
   整コーティングの表面に実′α的に均一な層で付着した
   活性物質の粒子を含み、かつその粒子は被覆単位より少
   なくとも１０倍小さいことからなる医薬用の経口放出調
   整複合単位製剤。 ２、放出調整コーティングの表面に付着した活性物質が
   、被覆単位の重量に基づき計算して、約２５％（重量）
   より多くなく、好ましくは約１０％より多くなく、こと
   に約５％ぼり多くなく、侍に約２％より多くなく、より
   好ましくは０．５〜１％のような１％より多くないこと
   からなる１寺１ｔ’［請求の範囲第１項記載の製剤。 ３、被覆単位に付着すべき抗粘着剤をさらに含む特許請
   求の範囲第１又は２項記載の製剤。 ４、抗粘着剤が静荷ｍを防止する微細粒子粉末である特
   許請求の範囲第８項記載の製剤。 ５、放出調整コーティングがフィルム形成物質、可塑剤
   及び疎水性物質を含む特許請求の範囲第１又は２項記載
   の製剤。 ６、疎水性物質が、被覆懸潤液の乾燥重量に基づいて、
   約１〜２５％の間、ことに約８〜２０％の間、特に約９
   〜１７％の間のような約５〜１８％の間の量存在する特
   許請求の範囲第１〜５項の何れかに記載の製剤。 ７、フィルム形成物質が、エチルセルロース、セルロー
   スアセテート、セルロースプロピオネート、セルロース
   ブチレート、セルロースバレレート、セルロースアセテ
   ートプロピオネート、ポリビニルアセテート、ポリビニ
   ルホルマール、ポリビニルブチラール、セスキフェニル
   シロキサンのラダーポリマー、ポリメチルメタクリレー
   ト、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエステル、
   クマロン−インデンポリマー、ポリブタジェン、ビニル
   クロリドービニルアセテートコホリマー、エチレン−ビ
   ニルアセテートコポリマーやビニルクロリドープロピレ
   ンービニルアセテートコボリマーなどのようなセルロー
   ス誘導体、アクリル系ポリマー、ビニル系ポリマーおよ
   び他の合成高分子ポリマーから選択されるものである特
   許請求の範囲第１〜６項の倒れかに記載の製剤。 ８、疎水性物質が、炭化水素類、炭化水素誘導体、ろう
   類、油脂類およびこれらの混合物から選択される特許請
   求の範囲第１〜７項の何れかに記載の製剤。 ９、疎水性物質が牛脂、鯨脂、密ろう、パラフィンろう
   、ひまし油ろう、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステア
   リン酸、ベヘン酸又はそれらのエステルのような高級脂
   肪酸類から選択されたろう様物質である特許請求の範囲
   第８項記載の製剤。 １０、可塑剤が、トリアセチン、アセチル化モノグリセ
   ライド、ナタネ油、オリーブ浦、ごま油、アセチルトリ
   ブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グ
   リナリン、ソルビトール、ジエチルオキザレート、ジエ
   チルマレート、ジエチルフマレート、ジエチルスクシネ
   ート、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、シ
   フチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチル
   シトレート、グリセロールトリブチレート、ポリエチレ
   ングリコール、プロピレングリコールおよびこれらの混
   合物から選択される特許請求の範囲第１〜９項の伺れか
   に記載の製剤。 １１、単位が結晶である特許請求の範囲第１〜１０項の
   何れかに記載の製剤。 １２、単位が断面が実質的に均質なコアである特許請求
   の範囲第１〜１０項の何れかに記載の製剤。 １３　　コアが緩衝物質を含む特許請求の範囲第１２項
   に記載の製剤。 １４、　　緩絢物宵が、コア中の緩σむ系をｐｍ１〜７
   ．５にするものである特許請求の範囲第１８項に記載の
   製剤。 １５、緩衝物質が、リン酸の第１．第２又は第８塩フタ
   ル酸、クエン酸もしくは酒石酸の塩、グリシンのような
   アミノ酸、又はこれらの緩衝塩の混合物である特許請求
   の範囲第１８又は１４項記載の製剤。 １６、コア中の緩衝物質濃度が、コア成分のＮ是に基づ
   いて、約８〜４０％の範囲で、好ましくは約５〜８０％
   の範囲である特許請求の範囲第１５項記載の製剤。 １７、単位中の活性物質が、塩化カリウムである特許請
   求の範囲第１〜１６項の何れかに記載の製剤。 １８、　　塩化カリウムが結晶の型であり、各単位が実
   質的に一つの結晶からなる特許請求の範囲第１７項記載
   の製剤。 １９、被覆単位が、約０．１〜１．５１ｆｆのサイズで
   ある特許請求の範囲第１〜１８項の何れかに記載の製剤
   。 ２０、被覆単位が、約０．４〜１．０朋のサイズである
   特許請求の範囲第１９項記載の製剤。 ２１、コーティング表面に存在する活性物質が、実質的
   に単層として存在する特許請求の範囲Ｍ１〜２０項の何
   れかに記載の製剤。 ２２、被Ｇ！単位の活性物質が塩化カリウムで、放出＃
   ！、＋１ｌｌｉ％コーティングの表面に付着する活性物
   質が利尿剤である特許請求の範囲第１〜２１項の何れか
   に記載の製剤。 ２８、胃中に入って直ちに実質的に複合の個々の単位に
   崩解する錠剤である特許請求の範囲第１〜２２項の何れ
   かに記載の製剤。 ２４、活性物質を含みかつ実質的に水に不溶であるが拡
   散しうる放出調整コーティングで被覆した単位を、放出
   調整コーティングの表面に実質的に均一な層でより小さ
   な粒子の付着をもたらす条件下で、被覆した単位より少
   なくとも平均粒度が１０倍小さい活性物質の粒子と混合
   することからなる医薬用の経口放出調整複合単位製剤を
   製造する方法。 ２５、混合工程で放出調整コーティングに付着されるよ
   り小さな粒子の割合が、被覆した単位の重量に基づいて
   、約２５％（重量）より多くなく、好ましくは約１０％
   より多くなく、ことに約５％より多くなく、特に約２％
   より多くなく、かつより好ましくは０．５〜１％のよう
   な１％より多くない特許請求の範囲第２４項に記載の方
   法。 ２６、小さな粒子間および小さな粒子と混合装置との間
   の不要な引付けを防止する抗付着剤の存在下で行われる
   特許請求の範囲第２５項記載の方法。 ２７、抗付着剤が、タルク、コロイド状二酸化ケイ素の
   ような静荷電を防止するタイプの微細粒子粉末である特
   許請求の範囲第２６項記載の方法。 ２８、彼偵した単位が、約０．１〜１．５だ肩の間、こ
   とｉｊ：　約０．４〜１．２門の間の平均サイズであり
   、微細粒子が、顕微鏡下で測定して、約１〜５　Ｑ　ｌ
   １ｍの平均粒子サイズである特許請求の範囲第２４〜２
   ７項の何れかに記載の方法。 ２９、混合が、コーンミキサーやキューブミキサーのよ
   うな低せん断混合装置で行われる特許請求の範囲第２４
   〜２８項の何れかに記載の方法。 ３０、放出ｇ１７ｒ１９Ｗコーテイングに付、？イする
   小さな粒子を塗布した単位が賦形剤と混合され、崩解錠
   に打錠される特許請求の範囲第２４〜２９項の何れかに
   記載の方法。