JPS5967271A - 新規な光学活性Ｎ−ホルミル−ｔｅｒｔ−ロイシン・α−アミノ−ε−カプロラクタム塩類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性２−アミノ−８，３−ジメチル酪酸即
ちＩ）−あるいはＬ−ｔｅ百−ロイシン（以下り一ある
いはＴＪ　　ｔ　　Ｌｅｕと略す）の製造中間体として
有用な新規化合物光学活性Ｎ−ホルミル−ｔｅｒｔ　−
ｏイシン即ちＮ−ホルミル−１）−ｔｅｒｔ−ロイシン
〔以下（Ｎ−）ＩＣＯ−Ｄ　−ｔ　−Ｌｅｕと略す）〕
あるいは〕Ｎ−ホルミルーＬｔｃｒｔ−ロイシン以下Ｎ
−Ｈ０Ｏ−Ｌ　−ｔ−Ｌｅｕ、：略す）さ光学活性α−
アミノ−ε−カプロラククム即ちＤ（＋）あるいはＬ（
−）−α−アミノ−ε−カプロラクタム（以下Ｔ）　（
＋　）−あるいはＬ（−）−ＡＯＬと略す）との塩類お
よびその製造法に関するものである。

Ｄ−あるいはＬ−１Ｌｅｕまたはそのエステル類特にｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルはその大きな側鎖構造のため、
光学活性α−およびβ−置換カルホニル化合物の不斉合
成試薬であり、不斉収率か高いこと、不斉合成のあと光
学活性を保持して回収可能である等の特徴を有する有用
な物質である。

Ｄ−あるいはＬ　　ｔ−Ｌｅｕの公知製造法としてはＮ
−アシル−ＤＬ−１ｃｒｔ−ロイシンを酵素的あるいは
化学的に光学分割する方法かあるが。

酵素的分割には高価で且入手困難なＨｏｇ　Ｋｉｄ−ｎ
ｅｙ　ａｃｙｌａｓｅを必要とする（　Ｓｈａｕｃｈｅ
ｎｇ　Ｊ　。

Ｆｕ　ｅｔ　　ａｌ、　Ｊ、Ａ、Ｏ，Ｓ、、　　７５巻
、９１８頁、１．９５８年）。また化学的分割にはブル
シンあるいはシンコニンの如き高価な光学活性天然塩基
を必要とする（Ｅ、　Ａｂｄｅｒｈａｌｄｅｎ　ｅｔ　
ａｌ　、　Ｚ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ　。

Ｏｈｅｍ、、　２２８巻、　１８７ｉ、　　１９８−４
年、　Ｔ、　Ｔａｎａｌ〕ｅｅｔ　ａｌ、　Ｂｕｌｌ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ、　４１巻。

２１７８頁、　１９６８年）ので工業的に有利な方法と
は言い難い。

そこで本発明者等はＮ　　ＨＯＯ］）Ｌ　　ｔ　　Ｌｅ
ｕの工業的有利な分割法について鋭意検討の結果。

安価且大量に入手可能のＤ（＋）〜あるいはＬ（−）　
−Ａ、ｃｌ　ｌＮ−ＨｏＯ−ＤＬ　−１，−Ｌｅｕの塩
がメタノール、エタノール、インプロパツール等の有機
溶媒中で容易にそのジアステレオアイソマーか分別結晶
されることを発見して本発明を完成した。

即ち１本発明は光学活性ｔｅ百−ロイシンまたはそのｔ
ｃｒｔ−フチルエステルの製造中間体として有用な新規
化合物、光学活性Ｎ−Ｈ０Ｏ−を−ＬｅｕとＤ　（＋　
）−あるいはＬ（−）−ＡＣＩ吉の塩類およびその製造
法を提供するもので反応式で示せは次のとおりである。

または ５一 本発明を実施する場合にはＮ−ＨＣｏ−ＤＬ−Ｉ　　Ｌ
ｅ１１吉Ｄ　（＋　）−あるいはＬ（−）−Ａｃｌを適
当な溶媒中で反応させＮ　　ｒ−ｒｃｏ　　ＤＬ　　ｔ
　　Ｌｅｕ・Ｊ−）　（＋）　−Ａ、ｃｌあるい（まＮ
　−Ｉ−１’　ＣＯ−１）　Ｔ、　−ｔ　−１、ｅｕ　
ＨＴＪ　（）　　Ａ−ｃｌを生成させ、要すれは一旦加
熱溶解したのち冷却して溶解度差によりＮ’−ＨＣｏ−
Ｄ−１−Ｌｅｕ　−Ｄ（−１−）−ＡｃｔとＮ　−１−
Ｔ　ＣＯ−Ｌ　−１−Ｌｅｔ夏・１．）（＋）　−Ａ、
ｃｌあるいはＮ−ＨＣ！　Ｏ−Ｌ　−１−Ｌｅｕ　ｊ　
Ｌ　（−）−Ａ、ｃｌとＮ−ＨＣｏ　−４）　−ｊ　−
Ｌｅｕ・■・（）−ＡＣＩを分別結晶すれはよい。これ
らの新規光学活性塩類の溶解度を示すと表−１のとおり
である。

表−１ ６− Ｎ−ＨＣｏ−ＤＬ　−ｔ−Ｔ、ｃｕｉこ対する１）（＋
）−あるいはＬ（）−Ａ、ＣＩのモル比は反応式に示す
とおり理論量は１：１モル比であるが理論量より多く使
用ずれは塩析効果により分別晶析の収率が若干向上する
。　Ｎ　　Ｉ（Ｃｏ　　ＤＬ　　ｔ　　Ｌｅｕ　に対し
１０〜１５モル比のｆ）（＋）−あるいはＴ、、　（−
）−Ａｃｌを使用するのが好適である。この場合Ｄ（」
−）−あるいはＬ（）−ＡＣ！の光学純度は高純度であ
る必要はなく、純度を換算して仕込めは光学純度として
８０％程度のものを使用することも可能である。

反応溶媒としてはメタノール、エタノール。

イソプロパツール等のアルコール類が好適であるが含水
アルコール類、ケトン類およびケＩ・ン類とアルコール
類の混合物等も使用することができる。本発明の範囲は
それに限定されるものではない。

何れにしても表−］に例示した如く本発明の方法により
生成するジアステレオアイソマーの溶解度差は充分大き
いので容易に光学純度の高いＮ　−１−ＩＣＯ−１）　
−ｔ−Ｌｅｕ−Ｌ　（−）−Ａｃｌ塩あるいはＮ−１−
１００−Ｌ　−ｔ　−Ｌｅｕ　−Ｄ　（＋）　−Ａｃｌ
　　塩を分割するこさがてきる。このようにして分離さ
れた光学活性Ｎ−］（ＯＯ−ｔ　−Ｌｅｕ塩類は常法に
より光学活性Ｎ　　ＨＯＯｔ　　１ｉｅｕとし、更に脱
保護し高光学純度のＤ−あるいはＬ−１−Ｌｅｕを得る
ことができる。

次に実施例により本発明を説明する。

実施例Ｉ Ｎ　　Ｉ−ＴＣＯＤＬ　　ｔ　　Ｌｅｕ　　］、３．４
　ｆとＬ　（−）　−Ａｃｌ　　］、０．８ｊ７−をエ
タノール２６０ｍ１に加熱溶解したのち放冷する。析出
した結晶をｆ取乾燥８３７−を得る。これを１６０　ｍ
ｌのエタノールより再結晶し微細な白色結晶としてＮ−
ｌ−ｌ０Ｏ−Ｄ−ｔ−Ｌｅｕ−Ｌ（）　　Ａ、ｃｌ　６
．１．　ｆを得る。収率５０４％。

融点１９４・〜］９５℃、〔α）２０−１−４．０４°
（Ｃ＝５．　Ｈ２Ｏ）元素分析値　ＣＩ３　Ｉ−Ｔ２ｖ
　０４Ｎｓ計算値（％）　Ｃ５４，３３，Ｈ８，７？、
　　Ｎ　１４．６２実測値（％）　０５４．０７．　Ｈ
８，５９，Ｎ　１４．５７Ｎ−１−ｉｃＯ−Ｄ　−ｔ−
Ｌｅｕ　　−Ｌ　　（−）　　−Ａｃｌ　　　６．１　
９−　を水２０ｍ１に溶解し、濃塩酸でｐｌ−Ｊ　］、
、０．５し析Ｌ１４するＮ−ＨＣｏ−Ｄ　−ｔ　−Ｌｅ
ｕを１取。３０６Ｉ。

これを］００％塩酸８ｏｍｅと２時間還流加熱したのち
濃縮乾固し２次いでエタノール３０　ｍｅ　ｊ（ｌ溶解
しトリエチルアミンで中１１し、析出結晶をｒ取する。

これを水ｇｏｍｌに溶解し、アセｉ・ン］５０ｍ１を加
えＤ　−１−Ｌｅｕ　１．９２　ｆを得る。（ａ　）２
０　＋■） ９．３５　（０＝３．　Ｉ−Ｔ、、　Ｏ）、本市のＩＲ
，は公知方法で得たＤ　　ｔ　　Ｌｅｕ標品のＩＲと完
全に一致した。

実施例２ 実施例１において和製Ｎ−ＨＣ０−Ｄ　−１−Ｌｅｕ・
Ｌ（）　””　”３Ｆｔ　ヲ分Ｎｔ　Ｌ　タＩｆ”　液
ヲ濃１ａ乾固し、残留物を水６０ｍ１に溶解し濃塩酸で
ｐ　ｌ−１１０とし析出する結晶をｆ取乾燥し７．９７
−を得る。この結晶７．９ｇ−とＤ（±）　−Ａｃｌ　
　６．２８５’をエタノール１．５０　ｍｌに加熱溶解
して放冷、析出結晶をｆ取、エタノールより再結晶し白
色微細結晶としてＮ−１−（ＣＯ−Ｌ　−ｔ　−Ｌｅｕ
　・Ｄ　（−１−）−Ａ、ｃｌ８．９７を得る。

融点１９３〜］９５°Ｃ〔α）２０−４．０２°（Ｑ’
＝＝　５．　Ｉ（２０）９− 元素分析値ＣＩ３　ｒ−ｒ、、５ｏ４Ｎ３計算値（％）
　０５４．ｓｓ、　　Ｈ８，７？、　　Ｎ　］、４．６
２実験値（％）　Ｃ５４，］、２．　Ｈ８，７５，Ｎ　
１４．５１Ｎ　　Ｉ（Ｃｏ　　Ｌ　　ｔ　　Ｌｅｕ　−
Ｄ（＋）　　Ａｃｌ　８．９　ｆを実施例１と同様に脱
ポルミル化しＬ　　ｉ　　Ｌｅｕ　２．８１を得る。〔
α）２０−９．３７°（０＝３．　Ｈ２Ｏ）本市のＩＲ
，は公知方法で得たＬ　　ｔ　　ＬｅｌＪ標品のＩＲと
完全に一致した。

実施例８ Ｎ−ＨＯＯ−ＤＬ−ｔ−Ｌｅｕ　　１８．４ｆとＤ（＋
）−Ａｃｌ　］、０．８９−をエタノール２６０　ｒｎ
ｌに加熱溶解したのち放冷する。析出した結晶をｆ取乾
燥８４１を得る。これを１ｆ３５ｍｌのエタノールより
再結晶し、微細な白色結晶としてＮ−１−Ｉｏｏ−Ｌ−
ｉ−Ｌｅ［しＤ（＋）　−Ａｃｔ　　６．１５７−を得
る。収率５０８％、融点］９３〜１９５°Ｃ，〔α〕２
０−４．０３°（Ｃ＝５゜Ｈ，、０）、　　これを実施
例］と同様に処理し、Ｌ−１−Ｌｅｌｌ　１．．９５　
Ｌ！−を得る。（α帽９．　ｓ　６°（Ｃ＝ａ。

Ｈ，，０）　　本市のＩＲは公知方法で得たＬ−１−Ｌ
ｅｕ標品のＩｎ、と完全に一致した。

−１〇− 実施例４ 実施例３においてＮ−１−１００−１）Ｌ−ｔ−Ｌｅ＋
＋１８４７・とＩ）（＋）−Ａ、ｃｌ　　１．０．８ｐ
をエタノール中反応させて析出する結晶８４・１を分離
したｆ液を一旦濃縮乾固し、これに１．００　ｍｌ！の
冷エタノールを加え混合して抽出する。抽出液を再び濃
縮乾固し８０　ｎＩｌの冷エタノールを加え混合して抽
出。

抽出液を濃縮乾固し粗製Ｎ−Ｈ０Ｏ−Ｄ　−ｔ　−Ｌｅ
ｕ・Ｄ（＋）−Ａｃｌ　７．２　ｆを得る。収率５９５
％。これを少量のエタノールに溶解しアセトンを加えて
再結晶し白色微細結晶を得る。融点１７］〜１７２°Ｃ
，〔α）２０＋　　８４．７　　（０＝５．　　　ｌ−
Ｉ２０　　）元素分析値　Ｃ’１３　ｌ−Ｉ２５０４　
Ｎｓ計算値（％）　Ｃ５４，３８，Ｉ（８，７７、Ｎ　
１４．６２実験値（％）　Ｃ５４＋、２０．　Ｈ８，６
５，Ｎ　］、４．３３実施例５ Ｎ−ＨＣＯ−ＤＬ−１−Ｌｅｕ　　１８．４　ｆｆとＬ
（−）−Ａｃｌ　：ｔｏ、ｓｙをエタノール２６０ｍ１
に加熱溶解したのち放冷する。析出するＮ−ＨｏＯ−Ｄ
−ｉ−Ｌｅｕ−Ｌ（）　　Ａｃｔ　８．８　ｆを分ガ１
したｐ液を一旦濃縮乾固し、これに１００ｍｌの冷エタ
ノールを加え混合して抽出する。抽出液を再び濃縮乾固
しｐ、ｏｍｅの冷エタノールを加え混合して抽出。

抽出液を濃縮乾固し、粗Ｎ−１−ＩＣＯ−Ｌ　−ｔ　−
Ｌｅｕ・Ｌ　（−）　−Ａ、ｃｌ　７．Ｏｆを得る。収
率５７８％。

これを少量のエタノールに溶解しアセトンを加えて再結
晶。白色微細結晶を得る。融点１７１〜１７２°Ｃｏ　
（α）”−３４＋、６°（Ｑ＝　５　、　ｌ−１２０）
元素分析値Ｃ，３１−１□５　ｏ４Ｎ３計算値（％）　
０５４．８３．　Ｉ−Ｉ　８．７？、　　Ｎ　１４．６
２実験値（％）　０５４．２１−、　Ｈ８，８２，Ｎ　
］、４．２８手続補正書（方式） ％式％ ■　事件の表示 昭和５７年特許願第１７６４０４−号 ２　発明の名称 新規な光学活性Ｎ−ホルミル−１ｅｒｔ−ロイシン・α
アミノ−ε−カブロラククム塩類およびその製造法３　
補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 東京都中央区日本橋三丁目１３番５号 第−化学薬品株式会社 ４代理人 東京都中央区日本橋三丁目１８番５号　（〒１０３）発
送日　昭和５８年２月２２日 ６　補正の対象 「明細書の発明の詳細な説明の欄」 ７　補正の内容 （１）明細書第５頁を別紙のとおり補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 で示される光学活性Ｎ−ホルミル−ｔｅｒｔ−ロイシン
   と光学活性α−アミノ−ε−カプロラクタムとの塩類 ２）　　Ｎ−ホルミル−ＤＬ−１ｃｒｔ−ロイシント光
   学活性α−アミノ−ε−カブロラククム吉を溶媒中で反
   応させ生成するＮ−ホルミル−Ｄ−１Ｃｒｔ−ロイシン
   およびＮ−ホルミル−Ｌｉｅ百−ロイシンと光学活性α
   −アミ７−ε−カプロラクタムとの塩を溶解度差により
   分別結晶するこ譜を特徴とする光学活性Ｎ−ポルミル−
   ｔｅｒｔ〜ロインンと光学活性α−アミノ−ε−カプロ
   ラクタムとの塩類の製造法